代謝重編程在腫瘤免疫治療抵抗中的機制演講人CONTENTS代謝重編程在腫瘤免疫治療抵抗中的機制代謝重編程：腫瘤細胞的“生存智慧”與免疫逃逸基礎(chǔ)代謝重編程介導(dǎo)免疫治療抵抗的機制解析靶向代謝重編程克服免疫治療抵抗的策略與展望總結(jié)與展望目錄01代謝重編程在腫瘤免疫治療抵抗中的機制代謝重編程在腫瘤免疫治療抵抗中的機制作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究者，我始終在思考：為何部分患者對免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）初始治療有效，卻在短期內(nèi)出現(xiàn)耐藥與疾病進展？近年來，隨著腫瘤代謝研究的深入，一個關(guān)鍵答案逐漸清晰——代謝重編程。這一現(xiàn)象不僅是腫瘤細胞適應(yīng)惡劣微環(huán)境的生存策略，更是其逃避免疫監(jiān)視、介導(dǎo)免疫治療抵抗的核心機制。本文將從代謝重編程的基本概念出發(fā)，系統(tǒng)剖析其在腫瘤免疫微環(huán)境中對免疫細胞功能的干擾，揭示其與免疫治療抵抗的內(nèi)在聯(lián)系，并探討潛在的干預(yù)策略，以期為克服免疫治療耐藥提供新的思路。02代謝重編程：腫瘤細胞的“生存智慧”與免疫逃逸基礎(chǔ)1代謝重編程的核心內(nèi)涵與特征代謝重編程是指腫瘤細胞在致癌基因激活與抑癌基因失活的驅(qū)動下，對自身代謝途徑進行系統(tǒng)性重塑的過程。與正常細胞依賴氧化磷酸化（OXPHOS）高效產(chǎn)能不同，腫瘤細胞即使在氧氣充足的情況下，也傾向于通過糖酵解途徑快速生成ATP和生物合成前體，這一現(xiàn)象被稱為“瓦博格效應(yīng)”（WarburgEffect）。然而，代謝重編程遠不止于糖酵解增強，而是涵蓋糖、脂、氨基酸、核酸等多代謝通路的協(xié)同重構(gòu)，其核心特征可概括為“三高一低”：高糖酵解、高脂質(zhì)合成、高谷氨酰胺分解、低線粒體氧化效率。2腫瘤代謝重編程的驅(qū)動因素腫瘤代謝重編程的復(fù)雜性源于其多層次的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。在遺傳層面，MYC、HIF-1α、p53、KRAS等癌基因/抑癌基因直接調(diào)控代謝酶的表達與活性——例如，MYC可上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1）和己糖激酶（HK），促進葡萄糖攝??；HIF-1α在缺氧條件下誘導(dǎo)LDHA（乳酸脫氫酶A）表達，推動乳酸生成。在表觀遺傳層面，DNA甲基化、組蛋白修飾可沉默代謝相關(guān)抑癌基因（如SCO2），或激活代謝促進基因。此外，腫瘤微環(huán)境（TME）中的低氧、營養(yǎng)匱乏、炎癥因子等外界壓力，也會通過mTOR、AMPK等信號通路反饋調(diào)節(jié)代謝網(wǎng)絡(luò)，使腫瘤細胞“動態(tài)適應(yīng)”微環(huán)境變化。3代謝重編程對腫瘤免疫微環(huán)境的“系統(tǒng)性塑造”值得注意的是，腫瘤代謝重編程并非孤立事件，而是通過“代謝競爭”與“代謝物信號”雙重機制，系統(tǒng)性重塑免疫微環(huán)境。一方面，腫瘤細胞通過高表達葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白、氨基酸轉(zhuǎn)運蛋白等，搶先微環(huán)境中的葡萄糖、色氨酸、精氨酸等關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，導(dǎo)致免疫細胞“營養(yǎng)饑餓”；另一方面，其分泌的乳酸、酮體、犬尿氨酸等代謝產(chǎn)物，可直接抑制免疫細胞功能，或誘導(dǎo)免疫抑制細胞（如調(diào)節(jié)性T細胞Treg、髓源抑制細胞MDSCs）浸潤。這種“代謝霸權(quán)”使免疫細胞從“效應(yīng)者”轉(zhuǎn)變?yōu)椤笆苷摺?，為腫瘤免疫逃逸奠定了基礎(chǔ)。03代謝重編程介導(dǎo)免疫治療抵抗的機制解析代謝重編程介導(dǎo)免疫治療抵抗的機制解析免疫治療的核心是激活機體自身免疫系統(tǒng)，特別是T細胞，通過其特異性殺傷作用清除腫瘤細胞。然而，代謝重編程通過干擾T細胞的活化、增殖、效應(yīng)功能及誘導(dǎo)耗竭，同時促進免疫抑制細胞的功能，成為免疫治療抵抗的關(guān)鍵推手。以下將從不同維度展開具體機制。1糖代謝重編程：T細胞功能的“能量剝奪”與“乳酸毒性”1.1葡萄糖競爭：T細胞活化的“致命瓶頸”T細胞活化與增殖需要大量能量，其代謝模式從靜息期的OXPHOS快速向糖酵解轉(zhuǎn)換，這一過程高度依賴葡萄糖的充足供應(yīng)。然而，腫瘤細胞通過高表達GLUT1、GLUT3等葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白，競爭性攝取微環(huán)境中的葡萄糖，導(dǎo)致局部葡萄糖濃度顯著降低。臨床研究顯示，腫瘤組織內(nèi)葡萄糖濃度僅為外周血的1/10~1/5，這種“葡萄糖匱乏”直接抑制T細胞的糖酵解途徑：一方面，糖酵解中間產(chǎn)物（如6-磷酸葡萄糖、3-磷酸甘油醛）不足，無法為T細胞提供足夠的ATP和生物合成前體；另一方面，葡萄糖缺乏會激活T細胞中的AMPK-自噬通路，過度自噬反而導(dǎo)致T細胞功能耗竭。1糖代謝重編程：T細胞功能的“能量剝奪”與“乳酸毒性”1.2乳酸積累：免疫抑制的“雙面信號分子”腫瘤細胞通過瓦博格效應(yīng)產(chǎn)生大量乳酸，并通過單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白1（MCT1）分泌至細胞外，導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境酸化（pH值可低至6.5~6.8）。乳酸對T細胞的抑制作用是多維度的：-直接抑制效應(yīng)功能：乳酸可通過GPR81（G蛋白偶聯(lián)受體81）抑制T細胞受體（TCR）下游的Ca2?-NFAT信號通路，減少IFN-γ、TNF-α等細胞因子的分泌；同時，乳酸會抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性，導(dǎo)致關(guān)鍵效應(yīng)基因（如IFNG）啟動子區(qū)域的組蛋白乙?；疆惓?，基因轉(zhuǎn)錄受阻。-誘導(dǎo)T細胞耗竭：長期暴露于乳酸環(huán)境中的T細胞，表面抑制性受體（如PD-1、TIM-3、LAG-3）表達持續(xù)升高，同時轉(zhuǎn)錄因子T-bet、EOMES表達降低，表現(xiàn)為“耗竭表型”（exhaustedphenotype），喪失對腫瘤細胞的殺傷能力。1糖代謝重編程：T細胞功能的“能量剝奪”與“乳酸毒性”1.2乳酸積累：免疫抑制的“雙面信號分子”-促進免疫抑制細胞浸潤：乳酸可通過CCR2/CCL2軸招募MDSCs至腫瘤微環(huán)境，MDSCs進一步通過精氨酸酶1（ARG1）誘導(dǎo)T細胞凋亡；同時，乳酸可促進Treg細胞的分化與擴增，后者通過分泌IL-10、TGF-β抑制效應(yīng)T細胞功能。2脂質(zhì)代謝重編程：免疫細胞“膜屏障”與“信號干擾”2.2.1脂質(zhì)合成與攝?。耗[瘤細胞的“膜需求”與“代謝劫持”腫瘤細胞在快速增殖過程中，需要大量脂質(zhì)用于構(gòu)建細胞膜（磷脂、膽固醇）和合成信號分子（如前列腺素、二十烷酸）。為此，腫瘤細胞通過上調(diào)脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等脂肪酸合成關(guān)鍵酶，以及低密度脂蛋白受體（LDLR）等脂質(zhì)攝取受體，大量合成與攝取脂質(zhì)。這一過程直接導(dǎo)致微環(huán)境中游離脂肪酸（FFA）和膽固醇酯耗竭，同時脂質(zhì)過氧化物積累，對免疫細胞產(chǎn)生多重影響：-T細胞功能障礙：脂質(zhì)合成前體（如乙酰輔酶A）的耗竭，影響T細胞膜流動性維持和組蛋白乙?；ㄒ阴］o酶A是組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶的底物），導(dǎo)致T細胞活化受阻；而脂質(zhì)過氧化物（如4-HNE）可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激損傷T細胞線粒體功能，促進其凋亡。2脂質(zhì)代謝重編程：免疫細胞“膜屏障”與“信號干擾”-巨噬細胞極化：腫瘤細胞分泌的脂質(zhì)（如氧化型低密度脂蛋白ox-LDL）可誘導(dǎo)巨噬細胞向M2型極化，后者通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性因子，營造免疫抑制微環(huán)境。2脂質(zhì)代謝重編程：免疫細胞“膜屏障”與“信號干擾”2.2膽固醇代謝異常：T細胞“代謝檢查點”的異常激活膽固醇是細胞膜的重要組成部分，也是類固醇激素和膽汁酸的合成前體。研究表明，腫瘤微環(huán)境中膽固醇代謝失衡（如膽固醇外排蛋白ABCA1/ABCG1表達上調(diào)，膽固醇攝取蛋白LDLR表達下調(diào)）會導(dǎo)致T細胞內(nèi)膽固醇積累。膽固醇在T細胞內(nèi)可形成“脂筏”（lipidraft），聚集TCR、CD28等信號分子，但過度積累反而會破壞脂筏結(jié)構(gòu)，抑制TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，膽固醇代謝中間產(chǎn)物（如27-羥基膽固醇）可通過激活肝X受體（LXR），誘導(dǎo)T細胞表達PD-1，促進其耗竭。3氨基酸代謝重編程：免疫細胞“功能因子”的“合成阻斷”2.3.1谷氨酰胺剝奪：T細胞“氮源”與“抗氧化”的雙重危機谷氨酰胺是T細胞增殖與活化所需的重要氮源和碳源，其通過谷氨酰胺酶（GLS）轉(zhuǎn)化為谷氨酸，進入三羧酸循環(huán)（TCA循環(huán)）提供能量，或用于谷胱甘肽（GSH）合成以維持氧化還原平衡。腫瘤細胞高表達GLS和谷氨酰胺轉(zhuǎn)運蛋白（ASCT2/SLC1A5），大量攝取谷氨酰胺，導(dǎo)致微環(huán)境中谷氨酰胺濃度顯著降低。谷氨氨酸剝奪會通過以下機制抑制T細胞功能：-抑制mTORC1信號：谷氨酰胺是mTORC1激活的必需氨基酸，其缺乏導(dǎo)致mTORC1活性下降，抑制T細胞增殖和效應(yīng)分子合成；-增加氧化應(yīng)激：谷氨酰胺是GSH合成的底物，其缺乏導(dǎo)致GSH耗竭，T細胞內(nèi)活性氧（ROS）積累，引發(fā)DNA損傷和細胞凋亡。3氨基酸代謝重編程：免疫細胞“功能因子”的“合成阻斷”3.2色氨酸代謝異常：T細胞“功能開關(guān)”的“分子剎車”色氨酸是T細胞增殖和功能維持的必需氨基酸，其代謝通路在腫瘤微環(huán)境中被顯著擾亂。腫瘤細胞和免疫抑制細胞（如MDSCs、Tregs）高表達吲胺2,3-雙加氧酶（IDO1）和色氨酸2,3-雙加氧酶（TDO），將色氨酸代謝為犬尿氨酸（Kyn）。犬尿氨酸及其下游產(chǎn)物（如3-羥基犬尿氨酸）對T細胞具有多重抑制作用：-抑制T細胞增殖：犬尿氨酸通過芳香烴受體（AhR）激活，誘導(dǎo)T細胞周期停滯于G1期；-促進Treg分化：AhR信號可促進naiveT細胞向Treg細胞分化，后者通過細胞接觸依賴性機制抑制效應(yīng)T細胞；-誘導(dǎo)T細胞凋亡：高濃度犬尿氨酸可激活caspase途徑，促進T細胞凋亡。3氨基酸代謝重編程：免疫細胞“功能因子”的“合成阻斷”3.3精氨酸代謝失衡：T細胞“活化信號”的“通路阻斷”精氨酸是T細胞TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和NO合成的重要底物，其代謝主要由精氨酸酶1（ARG1）和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶（iNOS）調(diào)控。在腫瘤微環(huán)境中，MDSCs高表達ARG1，將精氨酸分解為鳥氨酸和尿素，導(dǎo)致精氨酸濃度顯著降低（可降至正常水平的10%以下）。精氨酸剝奪通過以下機制抑制T細胞：-抑制TCR信號：精氨酸是TCRζ鏈糖基化修飾所必需的，其缺乏導(dǎo)致ζ鏈表達下降，TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)受阻；-減少NO合成：iNOS以精氨酸為底物合成NO，NO既是T細胞活化所需的信號分子，也可通過抑制線粒體呼吸殺傷腫瘤細胞；精氨酸剝奪導(dǎo)致NO合成不足，削弱T細胞效應(yīng)功能。4線粒體功能障礙：免疫細胞“能量工廠”的“罷工”線粒體是T細胞OXPHOS的核心場所，也是ROS生成和凋亡調(diào)控的關(guān)鍵細胞器。腫瘤代謝重編程可通過多種途徑誘導(dǎo)T細胞線粒體功能障礙：-線粒體生物合成減少：腫瘤微環(huán)境中的代謝壓力（如低葡萄糖、高乳酸）可抑制PGC-1α（過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子1α）的表達，PGC-1α是線粒體生物合成的主調(diào)控因子，其減少導(dǎo)致T細胞線粒體數(shù)量和功能下降；-線粒體膜電位（ΔΨm）降低：腫瘤細胞分泌的TGF-β可直接抑制T細胞線粒體復(fù)合物I和III的活性，導(dǎo)致ΔΨm降低、ATP生成減少，同時ROS積累；-線粒體動力學(xué)異常：線粒體融合（由MFN1/2、OPA1介導(dǎo)）與分裂（由DRP1介導(dǎo)）的動態(tài)平衡維持其功能。腫瘤代謝壓力可促進DRP1介導(dǎo)的線粒體過度分裂，導(dǎo)致線粒體碎片化，功能喪失。4線粒體功能障礙：免疫細胞“能量工廠”的“罷工”線粒體功能障礙的T細胞無法通過OXPHOS滿足能量需求，同時ROS積累進一步誘導(dǎo)其耗竭，這是免疫治療抵抗的重要細胞基礎(chǔ)。5代謝物介導(dǎo)的免疫檢查點上調(diào)：免疫逃逸的“分子開關(guān)”代謝重編程不僅通過剝奪營養(yǎng)物質(zhì)或產(chǎn)生抑制性代謝物干擾T細胞功能，還可直接上調(diào)免疫檢查點分子（如PD-1、CTLA-4、LAG-3）的表達，形成“代謝-免疫檢查點”正反饋環(huán)路，加劇免疫治療抵抗。-PD-1的上調(diào)：乳酸可通過HIF-1α依賴途徑上調(diào)PD-L1表達，同時激活T細胞內(nèi)的PD-1信號，抑制TCR下游的PI3K-Akt通路；此外，膽固醇代謝中間產(chǎn)物（如25-羥基膽固醇）可激活LXR，誘導(dǎo)PD-1表達，促進T細胞耗竭。-CTLA-4的上調(diào)：色氨酸代謝產(chǎn)物犬尿氨酸可通過AhR信號上調(diào)CTLA-4表達，后者通過競爭結(jié)合CD80/CD86，阻斷CD28共刺激信號，抑制T細胞活化。04靶向代謝重編程克服免疫治療抵抗的策略與展望靶向代謝重編程克服免疫治療抵抗的策略與展望基于代謝重編程在免疫治療抵抗中的核心作用，靶向腫瘤代謝通路已成為克服耐藥的重要研究方向。目前，相關(guān)策略主要包括“代謝剝奪”與“代謝重教育”兩大類，旨在恢復(fù)免疫細胞的代謝適應(yīng)性，重塑免疫微環(huán)境。1糖代謝靶向策略：打破“葡萄糖霸權(quán)”1.1抑制糖酵解關(guān)鍵酶針對腫瘤細胞的瓦博格效應(yīng)，靶向糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、LDHA）可抑制乳酸生成，緩解免疫抑制。例如，2-DG（2-脫氧-D-葡萄糖）作為HK抑制劑，已在臨床前研究中顯示與PD-1抑制劑聯(lián)用可增強抗腫瘤療效；而FX11（LDHA抑制劑）可減少乳酸分泌，改善T細胞浸潤。1糖代謝靶向策略：打破“葡萄糖霸權(quán)”1.2阻斷乳酸轉(zhuǎn)運與酸化抑制MCT1（如AZD3965）可阻斷乳酸外排，逆轉(zhuǎn)腫瘤微環(huán)境酸化，恢復(fù)T細胞功能。臨床前研究表明，AZD3965聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著改善腫瘤內(nèi)T細胞浸潤，抑制腫瘤生長。2脂質(zhì)代謝靶向策略：恢復(fù)免疫細胞“膜健康”2.1抑制脂肪酸合成FASN抑制劑（如TVB-2640）可減少腫瘤細胞脂質(zhì)合成，降低脂質(zhì)過氧化物積累，改善T細胞功能。I期臨床試驗顯示，TVB-2640聯(lián)合PD-1抑制劑在晚期實體瘤患者中顯示出初步療效。2脂質(zhì)代謝靶向策略：恢復(fù)免疫細胞“膜健康”2.2調(diào)控膽固醇代謝通過抑制膽固醇外排（如ABCA1抑制劑）或促進膽固醇攝?。ㄈ鏛DLR激動劑），可恢復(fù)T細胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)，增強TCR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。此外，LXR抑制劑可阻斷膽固醇代謝產(chǎn)物介導(dǎo)的PD-1上調(diào)，逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭。3氨基酸代謝靶向策略：解除“營養(yǎng)封鎖”3.1抑制IDO1/TDO活性IDO1抑制劑（如Epacadostat）和TDO抑制劑（如NLG919）可阻斷色氨酸向犬尿氨酸的轉(zhuǎn)化，恢復(fù)T細胞功能。盡管III期臨床試驗（如ECHO-301）顯示Epacadostat聯(lián)合PD-1抑制劑未達到主要終點，但可能受限于患者選擇或聯(lián)合策略優(yōu)化，未來仍需探索。3氨基酸代謝靶向策略：解除“營養(yǎng)封鎖”3.2補充外源性精氨酸ARG1抑制劑（如CB-1158）可阻斷精氨酸分解，聯(lián)合精氨酸補充可改善T細胞功能。臨床前研究表明，CB-1158聯(lián)合PD-1抑制劑可減少MDSCs浸潤，增強抗腫瘤免疫。4線粒體功能修復(fù)策略：重啟“能量工廠”4.1激活PGC-1α通路PGC-1α激動劑（如ZLN005）可促進線粒體生物合成，改善T細胞OXPHOS功能。臨床前研究顯示，ZLN005聯(lián)合PD-1抑制劑可逆轉(zhuǎn)腫瘤特異性T細胞的耗竭表型。4線粒體功能修復(fù)策略：重啟“能量工廠”4.2調(diào)控線粒體動力學(xué)DRP1抑制劑（如Mdivi-1）可抑制線粒體過度分裂，維持線粒體功能。研究表明，Mdivi-1可改善T細胞內(nèi)ROS水平，增強其對腫瘤細胞的殺傷能力。5聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與未來方向盡管靶向代謝重編程的策略在臨床前研究中展現(xiàn)出良好前景，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：-代謝異質(zhì)性：不同腫瘤類型、不同患者甚至同一腫瘤內(nèi)部的代謝狀態(tài)存在顯著差異，需基于代謝組學(xué)檢測實現(xiàn)“個體化治療”；-系統(tǒng)毒性：代謝通路廣泛分布于正常組織，靶向藥物可能引起全身性