代謝重編程在腫瘤微環(huán)境免疫抑制性細胞中的作用演講人01代謝重編程在腫瘤微環(huán)境免疫抑制性細胞中的作用02引言：腫瘤微環(huán)境與代謝重編程的交互網(wǎng)絡(luò)03腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細胞的分類與核心功能04代謝重編程的核心機制及其在免疫抑制性細胞中的作用05代謝重編程調(diào)控免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)的機制06靶向代謝重編程的抗腫瘤免疫治療策略07總結(jié)與展望目錄01代謝重編程在腫瘤微環(huán)境免疫抑制性細胞中的作用02引言：腫瘤微環(huán)境與代謝重編程的交互網(wǎng)絡(luò)引言：腫瘤微環(huán)境與代謝重編程的交互網(wǎng)絡(luò)腫瘤微環(huán)境（TumorMicroenvironment,TME）是腫瘤細胞與免疫細胞、基質(zhì)細胞、細胞外基質(zhì)及信號分子構(gòu)成的復雜生態(tài)系統(tǒng)。在這一生態(tài)系統(tǒng)中，免疫抑制性細胞（如調(diào)節(jié)性T細胞、髓源性抑制細胞、M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞等）通過多種機制抑制效應(yīng)T細胞功能，促進腫瘤免疫逃逸。近年來，代謝重編程（MetabolicReprogramming）作為腫瘤細胞的標志性特征，逐漸被證實不僅是腫瘤細胞適應(yīng)惡劣微環(huán)境的生存策略，更是調(diào)控免疫抑制性細胞功能的核心驅(qū)動力。代謝重編程通過改變免疫抑制性細胞的能量代謝、生物合成及信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡(luò)，使其在營養(yǎng)匱乏、缺氧的TME中維持存活與活化，進而構(gòu)建免疫抑制性微環(huán)境。引言：腫瘤微環(huán)境與代謝重編程的交互網(wǎng)絡(luò)深入理解代謝重編程如何塑造免疫抑制性細胞的功能，不僅有助于揭示腫瘤免疫逃逸的分子機制，更為開發(fā)新型免疫治療策略提供了理論基礎(chǔ)。本文將從以下三個層面展開論述：首先概述腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細胞的分類及功能；其次系統(tǒng)闡述代謝重編程的核心機制及其在不同免疫抑制性細胞中的具體表現(xiàn)；最后探討基于代謝重編程的免疫調(diào)控策略及臨床應(yīng)用前景。03腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細胞的分類與核心功能腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性細胞的分類與核心功能2.1調(diào)節(jié)性T細胞（RegulatoryTCells,Tregs）Tregs是CD4+T細胞的一個亞群，通過表達Foxp3轉(zhuǎn)錄因子維持免疫耐受，在TME中發(fā)揮核心免疫抑制作用。腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性細胞是維持免疫耐受、抑制抗腫瘤免疫的關(guān)鍵組分。根據(jù)來源、表型及功能，主要可分為以下幾類，其協(xié)同作用構(gòu)成了復雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容1.1Tregs的分化與表型Tregs可分為胸腺來源的天然Tregs（nTregs）和外周誘導的調(diào)節(jié)性T細胞（iTregs），后者由初始CD4+T細胞在TGF-β、IL-2等誘導下分化而來。在TME中，腫瘤細胞及基質(zhì)細胞分泌的TGF-β、IL-10、前列腺素E2（PGE2）等因子可促進iTregs分化，并增強Foxp3表達，穩(wěn)定其抑制性表型。1.2Tregs的免疫抑制機制Tregs通過多種機制抑制效應(yīng)T細胞功能：-細胞接觸依賴抑制：通過CTLA-4與抗原呈遞細胞（APC）表面的CD80/CD86結(jié)合，競爭性阻斷共刺激信號；通過膜結(jié)合TGF-β直接抑制T細胞活化。-細胞因子分泌：分泌IL-10、TGF-β等抑制性細胞因子，抑制APC的成熟及效應(yīng)T細胞的增殖與功能。-代謝競爭：消耗微環(huán)境中的IL-2，通過高表達CD25（IL-2受體α鏈）剝奪效應(yīng)T細胞的IL-2供應(yīng)，誘導T細胞凋亡。1.3Tregs在腫瘤免疫逃逸中的作用在多種人類腫瘤（如黑色素瘤、肝癌、乳腺癌）中，Tregs浸潤水平與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。Tregs不僅抑制CD8+細胞毒性T細胞（CTLs）的腫瘤殺傷功能，還可通過抑制樹突狀細胞（DCs）的成熟，削弱抗腫瘤免疫的啟動環(huán)節(jié)。2.2髓源性抑制細胞（Myeloid-DerivedSuppressorCells,MDSCs）MDSCs是髓系細胞在病理狀態(tài)下（如腫瘤、感染）異常擴增的異質(zhì)性群體，根據(jù)形態(tài)可分為粒細胞型（PMN-MDSCs）和單核細胞型（M-MDSCs）。在TME中，MDSCs是免疫抑制的主要執(zhí)行者，其數(shù)量與腫瘤進展呈正相關(guān)。2.1MDSCs的來源與活化MDSCs由骨髓造血前體細胞分化而來，在腫瘤細胞分泌的GM-CSF、IL-6、VEGF等因子作用下，于骨髓、外周血及腫瘤組織中異常擴增。在TME中，缺氧、酸性pH及代謝產(chǎn)物（如乳酸）進一步促進MDSCs的活化與免疫抑制功能。2.2MDSCs的免疫抑制機制MDSCs通過多種途徑抑制免疫應(yīng)答：-精氨酸代謝：高表達精氨酸酶1（ARG1），分解L-精氨酸，抑制T細胞TCRζ鏈表達，阻礙T細胞增殖與功能。-reactiveoxygenspecies（ROS）與過氧化物亞硝酸鹽（RNS）：產(chǎn)生ROS和RNS，導致T細胞DNA損傷、蛋白硝基化，誘導T細胞凋亡。-IDO表達：吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）催化色氨酸分解為犬尿氨酸，抑制T細胞增殖并促進Tregs分化。-免疫檢查點分子：表達PD-L1、B7-H1等分子，通過與T細胞PD-1結(jié)合，抑制T細胞活化。2.3MDSCs在腫瘤免疫逃逸中的作用MDSCs不僅直接抑制T細胞功能，還可通過調(diào)節(jié)巨噬細胞極化（促進M2型分化）及Tregs擴增，間接增強免疫抑制。在晚期腫瘤患者中，MDSCs比例可外周血中顯著升高，是導致腫瘤免疫治療耐藥的重要因素之一。2.3M2型腫瘤相關(guān)巨噬細胞（M2-TypeTumor-AssociatedMacrophages,M2TAMs）巨噬細胞是TME中豐度最高的免疫細胞之一，根據(jù)極化狀態(tài)可分為經(jīng)典活化型（M1型，抗腫瘤）和替代活化型（M2型，免疫抑制）。在TME中，腫瘤細胞及基質(zhì)細胞分泌的IL-4、IL-10、TGF-β等因子促進巨噬細胞向M2型極化，形成M2TAMs。3.1M2TAMs的表型特征M2TAMs高表達CD163、CD206、甘露糖受體（CD206）等標志物，分泌IL-10、TGF-β、VEGF等因子，具有促進血管生成、組織修復及免疫抑制的功能。3.2M2TAMs的免疫抑制機制21-直接抑制T細胞：分泌IL-10、TGF-β抑制T細胞活化；通過PD-L1/PD-1通路抑制CTLs功能。-基質(zhì)重塑：分泌基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）、組織金屬蛋白酶抑制劑（TIMPs），降解細胞外基質(zhì)，促進腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，并形成物理屏障阻礙T細胞浸潤。-促進血管生成：分泌VEGF、bFGF等因子，促進腫瘤血管生成，為腫瘤生長提供營養(yǎng)，同時抑制T細胞浸潤。33.3M2TAMs在腫瘤進展中的作用M2TAMs數(shù)量與多種腫瘤（如胰腺癌、膠質(zhì)瘤、乳腺癌）的poorprognosis密切相關(guān)。其不僅通過免疫抑制促進腫瘤逃逸，還可通過促進血管生成和基質(zhì)重塑，加速腫瘤進展和轉(zhuǎn)移。3.3M2TAMs在腫瘤進展中的作用4其他免疫抑制性細胞除上述細胞外，TME中還存在調(diào)節(jié)性B細胞（Bregs）、髓系來源抑制性樹突狀細胞（MDSC-DCs）等免疫抑制性細胞，通過分泌IL-10、TGF-β，表達免疫檢查點分子等方式，協(xié)同參與免疫抑制網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建。04代謝重編程的核心機制及其在免疫抑制性細胞中的作用代謝重編程的核心機制及其在免疫抑制性細胞中的作用代謝重編程是細胞為適應(yīng)微環(huán)境變化而調(diào)整代謝途徑的過程，包括糖代謝、氨基酸代謝、脂質(zhì)代謝及線粒體功能的重塑。在TME中，缺氧、營養(yǎng)匱乏（如葡萄糖、谷氨酰胺缺乏）及酸性pH等特征，驅(qū)動免疫抑制性細胞發(fā)生獨特的代謝重編程，以維持其存活與功能。1糖代謝重編程：糖酵解增強與PPP途徑激活糖代謝是細胞能量代謝的核心，免疫抑制性細胞普遍表現(xiàn)為糖酵解增強（Warburg效應(yīng)），同時伴磷酸戊糖途徑（PPP）的激活。1糖代謝重編程：糖酵解增強與PPP途徑激活1.1糖酵解增強的機制與功能在TME中，免疫抑制性細胞（如Tregs、MDSCs、M2TAMs）通過上調(diào)葡萄糖轉(zhuǎn)運體（GLUT1）和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PFKFB3、PKM2、LDHA），增強葡萄糖攝取和糖酵解效率。這一過程受缺氧誘導因子（HIF-1α）和mTOR信號通路的調(diào)控：HIF-1α在缺氧條件下穩(wěn)定表達，直接激活GLUT1和HK2等基因；mTOR通路則通過促進轉(zhuǎn)錄因子c-Myc的表達，增強糖酵解相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄。糖酵解增強為免疫抑制性細胞提供快速能量（ATP）和生物合成前體（如3-磷酸甘油醛用于合成脂質(zhì)、核糖用于核酸合成），支持其增殖與活化。例如，Tregs依賴糖酵解產(chǎn)生ATP維持Foxp3表達；MDSCs通過糖酵解支持ARG1和ROS的產(chǎn)生，增強免疫抑制功能。1糖代謝重編程：糖酵解增強與PPP途徑激活1.2PPP途徑的調(diào)控作用PPP途徑是糖代謝的分支，將葡萄糖-6-磷酸轉(zhuǎn)化為核糖-5-磷酸（核酸合成前體）和NADPH（還原力）。在免疫抑制性細胞中，PPP途徑受葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G6PD）和6-磷酸葡萄糖酸脫氫酶（6PGD）的調(diào)控，其活性顯著升高。NADPH不僅支持抗氧化系統(tǒng)（如谷胱甘肽還原酶）清除ROS，維持細胞氧化還原平衡，還為脂肪酸和膽固醇合成提供還原力。例如，M2TAMs通過PPP途徑產(chǎn)生的NADPH支持脂肪酸合成，促進其極化與功能；Tregs依賴NADPH維持Foxp3的穩(wěn)定性，抑制效應(yīng)T細胞功能。2氨基酸代謝重編程：關(guān)鍵氨基酸的剝奪與利用氨基酸是細胞合成蛋白質(zhì)、核酸及信號分子的前體，免疫抑制性細胞通過重編程氨基酸代謝，剝奪效應(yīng)T細胞的必需氨基酸，同時利用代謝產(chǎn)物維持自身功能。2氨基酸代謝重編程：關(guān)鍵氨基酸的剝奪與利用2.1谷氨酰胺代謝谷氨酰胺是TME中最豐富的氨基酸之一，是細胞能量代謝和生物合成的重要底物。免疫抑制性細胞（如MDSCs、M2TAMs）高表達谷氨酰胺酶（GLS），將谷氨酰胺轉(zhuǎn)化為谷氨酸，后者進入三羧酸循環(huán)（TCA）生成α-酮戊二酸（α-KG），支持氧化磷酸化（OXPHOS）和生物合成。谷氨酰胺代謝不僅為免疫抑制性細胞提供能量，還可通過生成谷胱甘肽（GSH）清除ROS，抵抗TME中的氧化應(yīng)激。此外，谷氨酰胺代謝產(chǎn)物α-KG可通過表觀遺傳修飾（如組蛋白去甲基化）調(diào)控基因表達，例如MDSCs中谷氨酰胺代謝增強可促進IDO表達，進一步增強免疫抑制。2氨基酸代謝重編程：關(guān)鍵氨基酸的剝奪與利用2.2色氨酸代謝色氨酸是必需氨基酸，其代謝途徑受IDO和IDO-like蛋白（TDO）的調(diào)控。在TME中，免疫抑制性細胞（如MDSCs、Tregs）高表達IDO，將色氨酸分解為犬尿氨酸等代謝產(chǎn)物。犬尿氨酸通過激活芳烴受體（AhR）和調(diào)節(jié)性T細胞，抑制效應(yīng)T細胞增殖并促進Tregs分化。此外，色氨酸剝奪可直接導致T細胞內(nèi)TCRζ鏈表達降低，抑制T細胞活化。臨床研究表明，IDO抑制劑可增強抗腫瘤免疫，聯(lián)合免疫檢查點抑制劑可改善治療效果。2氨基酸代謝重編程：關(guān)鍵氨基酸的剝奪與利用2.3精氨酸代謝精氨酸是T細胞增殖和功能必需的氨基酸，免疫抑制性細胞（如MDSCs）高表達精氨酸酶1（ARG1），將L-精氨酸分解為鳥氨酸和尿素。精氨酸剝奪導致T細胞內(nèi)精氨酸濃度降低，抑制mTOR信號通路，阻礙T細胞增殖與IFN-γ分泌，同時誘導T細胞凋亡。此外，ARG1代謝產(chǎn)物鳥氨酸可進入尿素循環(huán)或合成多胺，支持MDSCs的增殖與存活。在肝癌、胰腺癌等腫瘤中，ARG1高表達與MDSCs的免疫抑制功能正相關(guān)，是潛在的治療靶點。3脂質(zhì)代謝重編程：脂肪酸合成與氧化增強脂質(zhì)是細胞膜組成成分和能量儲存形式，免疫抑制性細胞通過增強脂肪酸合成（FAS）和脂肪酸氧化（FAO），支持膜結(jié)構(gòu)形成、信號分子生成及能量供應(yīng)。3脂質(zhì)代謝重編程：脂肪酸合成與氧化增強3.1脂肪酸合成（FAS）FAS以乙酰輔酶A（CoA）為原料，通過乙酰輔酶A羧化酶（ACC）、脂肪酸合成酶（FASN）等酶催化合成脂肪酸。在TME中，免疫抑制性細胞（如Tregs、M2TAMs）通過激活mTOR/HIF-1α信號通路，上調(diào)ACC和FASN表達，促進脂肪酸合成。脂肪酸合成不僅為細胞膜磷脂提供前體，還可生成脂質(zhì)介質(zhì)（如前列腺素E2，PGE2），參與免疫調(diào)節(jié)。例如，M2TAMs通過FASN合成PGE2，促進Tregs分化并抑制CTLs功能；Tregs依賴脂肪酸合成維持Foxp3表達和穩(wěn)定性。3脂質(zhì)代謝重編程：脂肪酸合成與氧化增強3.2脂肪酸氧化（FAO）FAO是脂肪酸分解供能的過程，以肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1）為限速酶，將脂肪酸轉(zhuǎn)運至線粒體進行β氧化。在M2TAMs和部分Tregs中，F(xiàn)AO是其主要的能量來源，受PPARγ和PGC-1α等轉(zhuǎn)錄因子的調(diào)控。FAO通過生成乙酰CoA進入TCA循環(huán)，支持OXPHOS和ATP產(chǎn)生，同時提供NADPH維持氧化還原平衡。例如，M2TAMs依賴FAO維持其極化狀態(tài)和免疫抑制功能；在營養(yǎng)匱乏條件下，Tregs通過FAO增強存活能力，抵抗凋亡。4線粒體功能重塑：OXPHOS與線粒體動力學線粒體是細胞能量代謝和信號轉(zhuǎn)導的中心，免疫抑制性細胞通過重塑線粒體功能（如OXPHOS增強、線粒體動力學改變），適應(yīng)TME的代謝壓力。4線粒體功能重塑：OXPHOS與線粒體動力學4.1OXPHOS的調(diào)控傳統(tǒng)觀點認為，免疫抑制性細胞依賴糖酵解供能，但近年研究發(fā)現(xiàn)，部分免疫抑制性細胞（如Tregs、M2TAMs）在特定條件下依賴OXPHOS。例如，在腫瘤浸潤部位，Tregs可通過OXPHOS產(chǎn)生ATP，維持Foxp3表達和抑制功能；M2TAMs在極化過程中，F(xiàn)AO產(chǎn)物通過OXPHOS支持能量供應(yīng)。OXPHOS受線粒體電子傳遞鏈（ETC）復合物（I-IV）和線粒體轉(zhuǎn)錄因子A（TFAM）的調(diào)控。在TME中，免疫抑制性細胞可通過上調(diào)TFAM和ETC復合物活性，增強OXPHOS效率，應(yīng)對營養(yǎng)匱乏。4線粒體功能重塑：OXPHOS與線粒體動力學4.2線粒體動力學改變線粒體動力學包括融合（由MFN1/2、OPA1介導）和分裂（由DRP1介導），其平衡維持線粒體功能。在免疫抑制性細胞中，線粒體分裂增強（DRP1表達上調(diào)）可促進線粒體片段化，提高代謝靈活性，適應(yīng)微環(huán)境變化。例如，MDSCs中DRP1依賴的線粒體分裂增強，支持ROS產(chǎn)生和免疫抑制功能；Tregs中線粒體融合增強可維持線粒體質(zhì)量，增強OXPHOS和存活能力。線粒體動力學異常與免疫抑制性細胞的活化密切相關(guān)，是潛在的治療靶點。05代謝重編程調(diào)控免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)的機制代謝重編程調(diào)控免疫抑制性網(wǎng)絡(luò)的機制代謝重編程不僅改變免疫抑制性細胞的自身代謝，還通過代謝物的信號傳導和細胞間相互作用，構(gòu)建復雜的免疫抑制網(wǎng)絡(luò)。1代謝物作為信號分子調(diào)控細胞功能代謝產(chǎn)物不僅是能量和生物合成前體，還可作為信號分子調(diào)控基因表達和細胞功能：-乳酸：腫瘤細胞和免疫抑制性細胞（如M2TAMs）通過糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，通過單羧酸轉(zhuǎn)運體（MCTs）分泌至細胞外，導致TME酸性化。乳酸可直接抑制T細胞增殖和IFN-γ分泌，同時促進M2TAMs極化和Tregs分化。此外，乳酸可通過組蛋白乳酸化修飾，抑制免疫相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，維持免疫抑制狀態(tài)。-犬尿氨酸：IDO催化色氨酸代謝產(chǎn)生的犬尿氨酸，可激活A(yù)hR信號通路，促進Tregs分化并抑制效應(yīng)T細胞功能。臨床研究表明，犬尿氨酸水平與腫瘤患者預(yù)后不良相關(guān)，是IDO抑制劑的作用靶點。-琥珀酸：免疫抑制性細胞（如MDSCs）在TCA循環(huán)中積累琥珀酸，抑制脯氨酰羥化酶（PHDs），穩(wěn)定HIF-1α表達，進一步增強糖酵解和免疫抑制功能。2代謝物通過表觀遺傳修飾調(diào)控基因表達代謝產(chǎn)物是表觀遺傳修飾的底物，通過影響DNA甲基化、組蛋白修飾及非編碼RNA表達，調(diào)控免疫抑制性細胞的基因表達：-α-KG與琥珀酸：α-KG是組蛋白去甲基化酶（KDMs）和DNA去甲基化酶（TETs）的輔因子，而琥珀酸是其競爭性抑制劑。在MDSCs中，琥珀酸積累抑制KDMs活性，導致組蛋白甲基化修飾異常，促進免疫抑制基因（如ARG1、IDO）表達。-S-腺苷甲硫氨酸（SAM）：SAM是甲基供體，參與DNA和組蛋白甲基化。在Tregs中，SAM水平升高促進Foxp3啟動子區(qū)域的組蛋白H3K4me3修飾，增強Foxp3表達，維持其抑制功能。-NAD+：NAD+是組蛋白去乙?；福⊿irtuins）的輔因子，調(diào)控細胞代謝和基因表達。在M2TAMs中，NAD+依賴的Sirt1去乙酰化激活PPARγ信號，促進FAO和M2極化。3代謝與免疫檢查點分子的交互調(diào)控代謝重編程與免疫檢查點分子表達密切相關(guān)，形成正反饋環(huán)路：-PD-L1與糖酵解：HIF-1α和糖酵解關(guān)鍵酶（如PKM2）可促進PD-L1表達，增強T細胞抑制；反之，PD-1/PD-L1信號可通過激活A(yù)MPK通路，抑制糖酵解，促進Tregs分化。-CTLA-4與氨基酸代謝：Tregs高表達CTLA-4，通過競爭性結(jié)合CD80/CD86，抑制APC的氨基酸代謝（如色氨酸、精氨酸），進一步剝奪效應(yīng)T細胞的營養(yǎng)供應(yīng)，維持免疫抑制。4代謝與免疫抑制性細胞分化代謝途徑?jīng)Q定免疫抑制性細胞的分化方向：-M1/M2巨噬細胞極化：M1型巨噬細胞依賴糖酵解和PPP，產(chǎn)生ROS和NO，發(fā)揮抗腫瘤作用；M2型巨噬細胞依賴FAO和OXPHOS，產(chǎn)生IL-10和TGF-β，發(fā)揮免疫抑制功能。PPARγ和C/EBPβ等轉(zhuǎn)錄因子通過調(diào)控代謝基因表達，決定巨噬細胞極化方向。-Th17/Treg平衡：初始CD4+T細胞在糖酵解增強時向Th17分化，而FAO和OXPHOS增強時向Treg分化。TGF-β和IL-6可通過調(diào)控mTOR/HIF-1α信號，影響代謝途徑，進而決定Th17/Treg平衡。06靶向代謝重編程的抗腫瘤免疫治療策略靶向代謝重編程的抗腫瘤免疫治療策略基于代謝重編程在免疫抑制性細胞中的作用，靶向代謝途徑可打破免疫抑制微環(huán)境，增強抗腫瘤免疫應(yīng)答。目前，代謝抑制劑與免疫治療的聯(lián)合策略已成為研究熱點。1靶向糖代謝的抑制劑-糖酵解抑制劑：2-脫氧-D-葡萄糖（2-DG）可競爭性抑制HK2，阻斷糖酵解；Lonidamine靶向線粒體HK2，選擇性抑制腫瘤細胞和免疫抑制性細胞的糖酵解。臨床前研究表明，2-DG聯(lián)合抗PD-1抗體可增強T細胞浸潤，抑制腫瘤生長。-LDHA抑制劑：GSK2837808A可抑制LDHA，減少乳酸產(chǎn)生，改善TME酸性化，增強T細胞功能。-PPP抑制劑：6-氨基煙酰胺（6-AN）可抑制G6PD，阻斷PPP途徑，減少NADPH生成，增強免疫抑制性細胞的氧化應(yīng)激敏感性。2靶向氨基酸代謝的抑制劑-谷氨酰胺酶抑制劑：CB-839可抑制GLS，阻斷谷氨酰胺代謝，減少MDSCs和M2TAMs的增殖與免疫抑制功能。臨床研究表明，CB-839聯(lián)合PD-1抗體在晚期實體瘤中顯示出一定的抗腫瘤活性。12-精氨酸酶抑制劑：CB-1158可抑制ARG1，恢復T細胞內(nèi)精氨酸水平，增強T細胞功能。臨床前研究表明，CB-1158可減少MDSCs的免疫抑制，聯(lián)合抗PD-1抗體可改善腫瘤控制。3-IDO抑制劑：Epacadostat可抑制IDO活性，減少犬尿氨酸產(chǎn)生，促進效應(yīng)T細胞增殖。盡管III期臨床試驗未達到主要終點，但聯(lián)合免疫治療在特定人群（如IDO高表達）中可能有效。3靶向脂質(zhì)代謝的抑制劑-FASN抑制劑：TVB-2640可抑制FASN，減少脂肪酸合成，抑制M2TAMs極化和Tregs功能。臨床前研究表明，TVB-2640聯(lián)合PD-1抗體可增強抗腫瘤免疫。-ACC抑制劑ND-646可抑制ACC，減少脂肪酸合成，促進M1巨噬細胞極化，抑制腫瘤生長。-CPT1抑制劑etomoxir可抑制FAO，減少M2