I高效液相色譜法測(cè)定抗血小板聚集藥物的研究進(jìn)展摘要當(dāng)今社會(huì)，人們對(duì)血栓性疾病越來(lái)越重視，隨著發(fā)病及復(fù)發(fā)率日益增加，對(duì)人們身體健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅，由此成為醫(yī)學(xué)方面研究的重中之重。血栓是由血小板聚集形成的，所以為了防止生成血栓，抑制血小板聚集成為關(guān)鍵。本文主要對(duì)不同種類的抗血小板聚集藥物進(jìn)行闡述與總結(jié)以及通過(guò)采用高效液相色譜法對(duì)其藥物進(jìn)行含量測(cè)定。阿司匹林和氯吡格雷作為抗血小板治療的一線藥物，當(dāng)兩者聯(lián)合使用時(shí)會(huì)增加出血率及阿司匹林和氯吡格雷抵抗使其難以滿足臨床需要。目前已研發(fā)的新型抗血小板聚集藥物（如替格瑞洛、吲哚布芬）可以改善其不良反應(yīng)。關(guān)鍵詞：高效液相色譜法；抗血小板聚集藥物；含量測(cè)定

Advancesinthedeterminationofantiplateletaggregationdrugsbyhigh

performance

liquidchromatographyAbstractNowadays,peoplepaymoreandmoreattentiontothromboticdiseases,andwiththeincreasingincidenceandrecurrencerate,itposesaseriousthreattopeople'shealth,whichbecomesthemostimportantresearchinmedicine.Thrombosisisformedbyplateletaggregation,soinordertopreventthrombosis,inhibitionofplateletaggregationbecomesthekey.Inthispaper,differentkindsofanti-plateletaggregationdrugsaredescribedandsummarized,andthecontentoftheirdrugsisdeterminedbyHPLC.Aspirinandclopidogrelarethefirst-linedrugsforantiplatelettherapy.Whencombined,theyincreasebleedingratesandpreventaspirinandclopidogrelresistancefromsatisfyingthemClinicalneeds.Anewantiplateletaggregationdrug,suchastigrilolandindolubfen,hasbeendevelopedtoimprovetheadversereactions.Keywords:

HPLC;antiplateletaggregationdrugs;contentdetermination

前言抗血小板聚集藥，又稱為血小板抑制藥，該類型藥物可抑制血小板黏附、聚集及釋放等功能，從而有效預(yù)防血栓生成，使激活后的血小板生命周期有所推遲，而且在治療或者常用劑量下會(huì)降低出血率，使患者服藥后病情會(huì)有所改善。血栓通過(guò)血小板黏附、活化擴(kuò)增和聚集而生成，因此，血小板是血栓生成的關(guān)鍵因素且影響重大?？寡“寰奂幬锇此幬镒饔脵C(jī)制的不同可分為環(huán)氧合酶抑制劑（如阿司匹林）、ADP受體P2Y12拮抗劑（如氯吡格雷等）、整合素受體抑制劑（如阿昔單抗等）、磷酸二酯酶抑制劑（如雙嘧達(dá)莫、依前列醇等）[2-3]以及新型抗血小板聚集藥物（ADP受體抑制劑（如普格瑞洛、替格瑞洛等））和吲哚布芬等。高效液相色譜法為高壓輸液泵將規(guī)定的流動(dòng)相泵入裝有填充劑的色譜柱，對(duì)供試品進(jìn)行分離分析的色譜方法。注入的供試品，由流動(dòng)相帶入色譜柱內(nèi)，各組分在柱內(nèi)被分離，并進(jìn)入檢測(cè)器檢測(cè)，由積分儀或數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄和處理色譜信號(hào)[4]。本文主要通過(guò)采用高效液相色譜法對(duì)不同種類的抗血小板聚集藥物進(jìn)行含量測(cè)定，比對(duì)各參數(shù)來(lái)驗(yàn)證藥物的可行性，分析藥物的穩(wěn)定性，為用藥合理性提供基礎(chǔ)前提，以便更好地用于臨床，從而能為患者提供用藥選擇與支持。該法通過(guò)藥品檢驗(yàn)，可以有效控制藥物（原料藥或者有效成分）的含量，保證其生產(chǎn)藥物的安全，以便能安心運(yùn)用于臨床實(shí)際中。

1高效液相色譜法高效液相色譜法（highperformanceliquidchromatography,HPLC）檢測(cè)原理為：以液體為流動(dòng)相，將極性不同的混合溶劑、緩沖液通過(guò)高壓輸液泵泵入色譜柱內(nèi)，柱內(nèi)的緩沖液、混合溶劑等可迅速分離，形成一個(gè)單獨(dú)狀態(tài)的成分，再通過(guò)與其對(duì)應(yīng)的設(shè)備進(jìn)行檢查測(cè)試，從而確定其樣品成分[5]。隨著社會(huì)的發(fā)展，HPLC得到了普遍認(rèn)可，并且應(yīng)用到各個(gè)領(lǐng)域中。通過(guò)與質(zhì)譜儀、梯度洗脫和柱切換技術(shù)等先進(jìn)技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用，可在藥品檢測(cè)中加以準(zhǔn)確的體現(xiàn)出來(lái)。HPLC經(jīng)常與質(zhì)譜法聯(lián)合應(yīng)用，現(xiàn)成為測(cè)定藥品有效成分及低濃度藥品的主要測(cè)定方法。隨著技術(shù)的不斷更新，HPLC與先進(jìn)技術(shù)相結(jié)合，可以使HPLC朝著信息時(shí)代及智能時(shí)代不斷拓展延伸[6]。2高效液相色譜法在藥品檢驗(yàn)中的應(yīng)用HPLC具有分析速度快、重復(fù)性好、分離效率高、靈敏度高、精確度高和自動(dòng)化程度高等特點(diǎn)，用此方法來(lái)檢驗(yàn)抽檢樣品，可有效減少市場(chǎng)上售賣(mài)假劣藥等不法行為，使患者用藥更加安全放心。該法可以進(jìn)行藥品鑒別，有關(guān)物質(zhì)檢查以及原料藥、中間體、成品中有效成分測(cè)定，且準(zhǔn)確、可靠、快速，在藥品檢驗(yàn)工作中應(yīng)用十分廣泛。2.1藥品鑒別檢測(cè)目前，HPLC在藥品檢驗(yàn)中應(yīng)用非常廣泛。從應(yīng)用方向來(lái)看，HPLC可為藥品鑒別檢測(cè)工作提供良好的參照依據(jù),其鑒別藥品的原理為通過(guò)使用高壓泵注入不同的樣品或使用色譜柱分離樣品的成分等環(huán)節(jié)，從而得到精準(zhǔn)的流動(dòng)相色譜，再根據(jù)其特征確定藥品類型[7]。因此，當(dāng)需要鑒別藥品類型時(shí)，可優(yōu)先選擇HPLC。2.2有關(guān)物質(zhì)檢測(cè)“有關(guān)物質(zhì)”的檢測(cè)是判斷藥品質(zhì)量是否符合標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵步驟。在檢測(cè)“有關(guān)物質(zhì)”過(guò)程中，雜質(zhì)的產(chǎn)生與數(shù)量或多或少會(huì)對(duì)藥品的時(shí)效性產(chǎn)生影響，因此要對(duì)藥品的“有關(guān)物質(zhì)”進(jìn)行含量測(cè)定，以判定其安全有效性。常規(guī)方法如薄層色譜法（thinlayerchromatography,TLC）等因?yàn)殡s質(zhì)含量低難以準(zhǔn)確、靈敏地被檢測(cè)，所以檢測(cè)有關(guān)物質(zhì)用HPLC是最佳選擇。2.3有效成分測(cè)定有效成分的測(cè)定在藥品檢驗(yàn)工作環(huán)節(jié)中至關(guān)重要，其含量對(duì)藥物的安全有效性影響很大。因此藥物有效成分的測(cè)定、藥品質(zhì)量是否符合標(biāo)準(zhǔn)，逐步成為臨床藥物治療的基礎(chǔ)前提，并為其提供必要保障。HPLC是藥品有效成分測(cè)定中最常用的方法之一[8-12]。通過(guò)與其他檢測(cè)方法相對(duì)比，HPLC檢測(cè)藥品有效成分的優(yōu)勢(shì)為：1、檢測(cè)時(shí)間短。該方法能在較短時(shí)間內(nèi)檢測(cè)出其有效成分的類型、含量等。這一優(yōu)勢(shì)主要與HPLC的載液流速快、分析速度快等有關(guān)；2、分離效率高。運(yùn)用HPLC檢測(cè)藥品有效成分時(shí)，該檢測(cè)方法可同時(shí)經(jīng)流動(dòng)相、固定相分離樣品；3、靈敏度高。HPLC檢測(cè)其藥品有效成分顯露出明顯地優(yōu)勢(shì)，進(jìn)樣量、紫外光檢測(cè)器的靈敏度水平分別可達(dá)到μL、0.01ng。3抗血小板聚集藥物的研究現(xiàn)狀臨床上普遍使用的抗血小板治療一線藥物，如阿司匹林和氯吡格雷，都有劑量依賴性的出血風(fēng)險(xiǎn)，兩者聯(lián)用會(huì)增加出血率或“阿司匹林或氯吡格雷抵抗”[13]。因此良好穩(wěn)定的效果、出血率不斷下降、不良反應(yīng)減少、患者依從性高、價(jià)格合理和便于服用等特點(diǎn)成為新型抗血小板藥物研發(fā)的目標(biāo)。針對(duì)長(zhǎng)年累月服用該藥物的患者，新型抗血小板聚集藥物是否會(huì)出現(xiàn)上述特點(diǎn)有待商議，因而人們把焦點(diǎn)轉(zhuǎn)向藥物是否安全這一方面。臨床醫(yī)師要面對(duì)不同的患者對(duì)癥治療，從實(shí)際出發(fā)，要做到用藥合理化，對(duì)藥物感到不適應(yīng)的患者及時(shí)作出規(guī)整。由于一步一步的探究及新型藥物的不斷研發(fā),希望在不久的將來(lái)患者能得到研發(fā)優(yōu)良的藥物，使得血管疾病出現(xiàn)率降低。4高效液相色譜法在抗血小板聚集藥物中的研究4.1環(huán)氧合酶抑制劑阿司匹林抑制環(huán)氧化合酶，阻斷前列腺素的生物合成而產(chǎn)生解熱鎮(zhèn)痛作用，后來(lái)隨著研究還發(fā)現(xiàn)能抑制血小板的釋放和聚集，這與血栓素A2的生物合成減少有關(guān)，從而發(fā)揮其抗血小板聚集作用。在臨床上可用于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（coronaryatheroscleroticheartdisease,CAD）的防治，抗血小板治療是預(yù)防CAD的重要舉措之一。研究選取高效液相色譜法檢測(cè)阿司匹林腸溶片制劑中阿司匹林含量[14-16]。采用色譜柱HypersilODS2（4.6×250mm,5μm），流動(dòng)相0.5％乙酸水溶液-甲醇（63:37），流速0.8mL/min，柱溫25℃，進(jìn)樣體積10μL和測(cè)定波長(zhǎng)276nm。研究得出在20-150μg/ml范圍內(nèi)的阿司匹林濃度與其峰面積的線性關(guān)系優(yōu)良，擬合的回歸方程是y=23290x-9400.2（r2=0.9991），加樣回收率的平均值是101.2％，RSD是0.94％。該研究表明流動(dòng)相是0.5％乙酸水溶液-甲醇（63:37）時(shí)，保留時(shí)間適宜，分離效果良好。該法的簡(jiǎn)便操作、好的重復(fù)性和準(zhǔn)確結(jié)果使其能夠控制阿司匹林的質(zhì)量。實(shí)驗(yàn)選擇高效液相色譜法檢測(cè)阿司匹林片劑中的阿司匹林含量[17,18]。實(shí)驗(yàn)選取島津安捷倫液相色譜儀，色譜柱InertsilODS-SP，流動(dòng)相采用水-乙腈，流速1.0mL/min，進(jìn)樣體積10μL，柱溫30℃，測(cè)試波長(zhǎng)237nm。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在0.01-0.05mg/mL區(qū)間內(nèi)阿司匹林濃度與其峰面積顯示出優(yōu)良的線性關(guān)系，擬合的回歸方程是y=5905.7x+11.35（r2=0.9990），加樣回收率平均值、RSD分別是101.81%、0.69%。由研究可得在測(cè)樣、準(zhǔn)確性及回收率實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證下，所用方法有較好的專屬性、穩(wěn)定性、準(zhǔn)確性以及重復(fù)性。4.2ADP受體P2Y12拮抗劑氯吡格雷屬于二磷酸腺苷（ADP）受體P2Y12拮抗劑，經(jīng)其阻斷ADP受體而抑制血小板活性，將不可逆和選擇性地抑制ADP介導(dǎo)糖蛋白GPⅡb/Ⅲa復(fù)合物的活化以及ADP與血小板受體的結(jié)合，因而血小板聚集受到抑制。炎癥對(duì)冠狀動(dòng)脈血管發(fā)生粥樣硬化以及血栓產(chǎn)生有一定影響，而血小板涉及到冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊的產(chǎn)生和進(jìn)程。炎癥激活的血小板聚集是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化血栓產(chǎn)生的重要部分，臨床研究也證明其炎癥與血栓產(chǎn)生密切相關(guān)[19]。研究人員選擇高效液相色譜法分析硫酸氫氯吡格雷片中硫酸氫氯吡格雷的含量[20]。實(shí)驗(yàn)條件為UltronES-OVM手性柱（4×150mm,5μm），流動(dòng)相乙腈-0.03mol/L乙酸銨溶液（22:78），流速0.8mL/min，測(cè)定波長(zhǎng)230nm。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在40.8-142.9μg/mL區(qū)間，該成分濃度與其峰面積有較好的線性關(guān)系，擬合的回歸方程是y=4.6152×10-8x-0.00066（r2=0.9998）。平均加樣回收率與RSD分別為97.5%、1.6%。因此，實(shí)驗(yàn)所用手性柱可使主成分與雜質(zhì)有良好的分離度，并獲得準(zhǔn)確的結(jié)果，專屬性強(qiáng)且達(dá)到檢測(cè)需要，能用與檢測(cè)該制劑含量。實(shí)驗(yàn)選取高效液相色譜法分析硫酸氫氯吡格雷制劑的含量[21]。實(shí)驗(yàn)選用HypersilODS2-C18柱（4.6×250mm,5μm），流動(dòng)相乙酸銨醋酸緩沖溶液-甲醇（pH4.0)（25:75），流速1.0mL/min，柱溫30℃，進(jìn)樣體積20μL，波長(zhǎng)254nm。實(shí)驗(yàn)得出，在5.0-40.0μg/ml區(qū)間內(nèi)，有效成分濃度與其峰面積存在很好的線性關(guān)系，擬合的回歸方程是y=0.0131x-0.0036（r2=0.9999）。加樣回收率平均值與RSD為96.45%、1.64%，百分標(biāo)示量是108.20%。通過(guò)實(shí)驗(yàn)可得，該法有簡(jiǎn)單、快速、準(zhǔn)確和好的重復(fù)性的特點(diǎn)，能同時(shí)檢測(cè)硫酸氫氯吡格雷制劑含量。4.3磷酸二酯酶抑制劑雙嘧達(dá)莫屬于磷酸二酯酶-5抑制劑，其可逆性地降低磷酸二酯酶活性而增加血小板中環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenosinemonophosphate,cAMP）濃度。利用該途徑，血小板活化因子（plateletactivatingfactor,PAF）、ADP和膠原等刺激導(dǎo)致的血小板聚集得到抑制。前人選擇高效液相色譜法分析雙嘧達(dá)莫分散片制劑中雙嘧達(dá)莫含量[22]。研究選用ShimpackC18色譜柱，流動(dòng)相甲醇-磷酸氫二鈉溶液（75:25），流速1.0mL/min，進(jìn)樣體積20μL，柱溫25℃，測(cè)試波長(zhǎng)288nm。研究顯示在16.07-80.35μg/mL區(qū)間內(nèi)，雙嘧達(dá)莫濃度與其峰面積的線性關(guān)系優(yōu)良，軟件擬合得到的回歸方程是y=65.573x+2.575（r2＝0.9999）。加樣回收率平均值與RSD為99.63％、1.00％。通過(guò)此研究，得出該法有高靈敏度、好重復(fù)性的特點(diǎn)，所得結(jié)果準(zhǔn)確，能對(duì)雙嘧達(dá)莫分散片進(jìn)行質(zhì)量控制。4.4新型抗血小板聚集藥物4.4.1替格瑞洛替格瑞洛是小分子藥物，屬于新型P2Y12受體抑制劑，口服給藥后能直接、可逆性地抑制血小板。急性冠狀動(dòng)脈綜合征病人可長(zhǎng)期使用該藥[23]。與氯吡格雷比較，該藥優(yōu)點(diǎn)包括：1、第一個(gè)口服可逆性P2Y12拮抗劑，撤藥后作用消失快，可減小出血機(jī)會(huì)；2、非前體藥，藥本身及其代謝產(chǎn)物體現(xiàn)出活性，不需要肝藥酶代謝活化，所以效果不被細(xì)胞色素P450多態(tài)性干擾；3、顯效更快，抑制血小板聚集效果更強(qiáng)。研究人員選擇高效液相色譜法分析替格瑞洛含量[24]。研究選用AgilentZORBAXSB-C18色譜柱（4.6×250mm,5μm），流動(dòng)相水-乙腈（50:50），流速1.0mL/min，柱溫35℃，測(cè)定波長(zhǎng)254nm。研究發(fā)現(xiàn)，在0.03005-0.45075g/L區(qū)間內(nèi)，有效成分濃度與其峰面積的線性關(guān)系較好，獲得的方程是y=17.202x-29.492（r2=0.9989），回收率區(qū)間和RSD分別是98.32％-100.86％、0.95％。研究表明，該法有簡(jiǎn)便、準(zhǔn)確、重復(fù)性優(yōu)的特點(diǎn)，可有效對(duì)替格瑞洛原料藥含量進(jìn)行控制。4.4.2吲哚布芬該化合物為異吲哚啉基苯基丁酸衍生物，可選擇性、可逆性抑制環(huán)氧化合酶活性，具有抗血小板聚集作用[25]。該藥對(duì)COX-1進(jìn)行可逆性抑制而不干擾前列環(huán)素合成，進(jìn)而抑制血栓素形成及COX依賴性的血小板聚集[26-28]，以及能作為不耐受抗血小板治療一線藥物（如阿司匹林）而應(yīng)用于患者[29]。因?yàn)槠鋵?duì)ADP、5-羥色胺、血小板因子4、β-凝血球蛋白等血小板因子的釋放有抑制效果而產(chǎn)生抗血小板聚集的藥理效果。吲哚布芬主要用于動(dòng)脈硬化性缺血性心血管病變、缺血性腦血管病變和周?chē)鷦?dòng)脈病變、血脂代謝障礙、靜脈血栓形成和糖尿病，也可用于體外循環(huán)手術(shù)時(shí)預(yù)防血栓形成[30]。潘細(xì)貴等采用HPLC法測(cè)定藥物中吲哚布芬的含量[31]。在HPLC檢測(cè)系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，設(shè)定各項(xiàng)參數(shù)（靈敏度、準(zhǔn)確性、線性、重復(fù)性）后，進(jìn)行吲哚布芬含量試驗(yàn)并觀察，對(duì)HPLC法測(cè)定吲哚布芬含量應(yīng)用的可行性進(jìn)行驗(yàn)證。本研究采用C18色譜柱（4.6×150mm,5μm），流動(dòng)相0.5%三乙胺水溶液（磷酸調(diào)pH到3.5）-甲醇（52:48），流速l.3mL/min和測(cè)定波長(zhǎng)228nm。研究發(fā)現(xiàn)，在0.101-0.403mg/ml區(qū)間內(nèi)吲哚布芬濃度與其峰面積的線性關(guān)系很好，擬合獲得的回歸方程是y=23360107.7559x+64470.0644（r2=0.9996），RSD是1.59%，低于2.0%。結(jié)論：該方法靈敏度高，專屬性強(qiáng)，可以快速準(zhǔn)確地檢測(cè)出吲哚布芬含量。5展望高效液相色譜法是應(yīng)用十分廣泛的分離分析方法，隨著藥品檢驗(yàn)工作的開(kāi)展，不論是在設(shè)備運(yùn)行上還是自動(dòng)信息智能方面表現(xiàn)的尤為突出，顯示出其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，隨著社會(huì)的發(fā)展、科技的進(jìn)步和人類的創(chuàng)新研究，檢測(cè)設(shè)備的不斷更新與發(fā)展，出現(xiàn)了一些新型設(shè)備技術(shù)（如質(zhì)譜聯(lián)用技術(shù)、核磁共振技術(shù)等），與高效液相色譜法聯(lián)合運(yùn)用，使得檢測(cè)結(jié)果更加精細(xì)準(zhǔn)確，也可以使一些平時(shí)解決困難的問(wèn)題迎刃而解，為人類科學(xué)研究做出重大貢獻(xiàn)。高效液相色譜法將會(huì)在藥品檢驗(yàn)工作中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，引領(lǐng)時(shí)代前列。高效液相色譜法在藥品檢驗(yàn)工作中應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)且得到大家普遍認(rèn)同，為人類積攢更加豐富的經(jīng)驗(yàn)，憑借其精確度高、靈敏度高、分離效果好等優(yōu)勢(shì)滲透到醫(yī)藥、化工和農(nóng)業(yè)等大范圍的覆蓋各個(gè)領(lǐng)域，所以，高效液相色譜法在藥品檢驗(yàn)工作中必不可缺、必不可少，發(fā)揮關(guān)鍵作用，也可給予良好的應(yīng)用成果和效果。經(jīng)研究顯示，人們對(duì)血栓性疾病的關(guān)注度愈發(fā)強(qiáng)烈，隨著其發(fā)病及復(fù)發(fā)率日益增加，逐漸意識(shí)到會(huì)威脅人們生命健康。通過(guò)臨床研究表明，血液流動(dòng)速度變緩慢、心血管內(nèi)外膜的受傷或者擠壓、血液凝固點(diǎn)不斷升高都有可能導(dǎo)致血栓形成，從而誘發(fā)血栓性疾病。臨床上到底要如何預(yù)防血栓疾病的發(fā)生？毋庸置疑，活化后的血小板對(duì)其凝血起著關(guān)鍵作用，只有抑制血小板聚集，才能有效的防止血栓形成，從而預(yù)防血栓性疾病的發(fā)生，人們可避免不必要的傷害?？寡“寰奂幬锲毡樵谂R床供患者服用，其目的在于：可以有效緩解或者延遲血栓性疾病的發(fā)生或者有效應(yīng)對(duì)其不良反應(yīng)、不良后果；可以提升患者的生活水平；有時(shí)可為突發(fā)情況贏得搶救時(shí)間。隨著時(shí)代的進(jìn)步，愿抗血小板聚集藥物研究的方向向療效確切、出血風(fēng)險(xiǎn)低、不良反應(yīng)少、患者依從性高和性價(jià)比高等方向發(fā)展，以便造福更多血管疾病患者。

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