組蛋白去乙酰化酶抑制劑類藥物的設(shè)計(jì)組蛋白去乙?；敢种苿℉DACi）近年來用于腫瘤的靶向治療，其通過特異性抑制組蛋白去乙酰化酶（HDAC）的功能，增加胞內(nèi)組蛋白乙酰化程度和腫瘤抑制基因的表達(dá)，從而抑制細(xì)胞生長，促進(jìn)細(xì)胞分化和細(xì)胞凋亡。HDACi還可調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。迄今為止發(fā)現(xiàn)的人類HDAC有18種，可被分為四類，其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ是經(jīng)典HDACi作用的靶點(diǎn)。根據(jù)HDACi的結(jié)構(gòu)可分為：苯酰胺類、異羥肟酸類、脂肪酸類（如丙戊酸）、環(huán)肽類。在血液病治療方面，新型HDACi取得了眾多突破。現(xiàn)就第58屆美國血液學(xué)會（ASH）年會上有關(guān)HDACi在血液病治療中的進(jìn)展進(jìn)行報道。一、HDACi治療淋巴瘤1.

單藥治療HDACi用于皮膚T細(xì)胞淋巴瘤（CTCL）和外周T細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的單藥治療。美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）目前已批準(zhǔn)三種藥物用于單藥治療復(fù)發(fā)難治（RR）T細(xì)胞淋巴瘤，分別為羅米地辛、伏立諾他和貝利司他。在本屆ASH年會上，Eyre等報道了一項(xiàng)Ⅰ期臨床試驗(yàn)，該試驗(yàn)首次評估了新型HDACiCXD101用于治療RR淋巴瘤的療效及安全性，同時試圖探討HR23B基因狀態(tài)與療效的關(guān)系。共36例接受了CXD101治療。通過采用傳統(tǒng)的3+3劑量爬坡方案，治療劑量從口服1mg2次/d，連續(xù)5d，21d為1個周期，逐漸遞增。在17例劑量≥16mg2次/d的患者中，3例患者獲得了部分緩解（PR），1例復(fù)發(fā)的濾泡淋巴瘤（FL）患者獲得完全緩解（CR），總反應(yīng)率（ORR）為23.5%，7例患者疾病穩(wěn)定（SD）；中位無進(jìn)展生存（PFS）期為113d。9例可以觀察到腫瘤體積減小，其中8例HR23B陽性。主要的3~4級血液學(xué)毒性為中性粒細(xì)胞減少及血小板減少。該研究初步證明了CXD101在RR淋巴瘤治療中的安全性和有效性，推薦Ⅱ期臨床試驗(yàn)治療劑量為20mg2次/d，并發(fā)現(xiàn)HR23B的表達(dá)可能與患者對該藥的敏感性相關(guān)。2014年底，由我國自主研發(fā)的HDACⅠ、Ⅱb抑制劑西達(dá)本胺經(jīng)中國國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)在國內(nèi)上市，用于治療RRPTCL。本屆ASH年會上，Onizuka博士等報道了在日本開展的西達(dá)本胺治療RR非霍奇金淋巴瘤（NHL）的多中心、前瞻性Ⅰ期臨床試驗(yàn)。該試驗(yàn)納入14例NHL患者，13例參與了第1個周期（28d）結(jié)束后的劑量依賴性毒性反應(yīng)（DLT）評估，其中30mg2次/周6例，40mg2次/周7例。在40mg2次/周組中，1例CR，5例PR，1例SD；在30mg2次/周組中，4例患者為SD。該研究顯示出較為理想的療效。藥物不良反應(yīng)（ADR）主要是血液學(xué)毒性，其中40mg2次/周組1例出現(xiàn)4級中性粒細(xì)胞減少，1例出現(xiàn)3級丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高，并在進(jìn)行臨床干預(yù)后消失。30mg2次/周組第1個周期內(nèi)并未出現(xiàn)DLT。截至摘要發(fā)表時，試驗(yàn)仍在繼續(xù)進(jìn)行中。2.

聯(lián)合治療本屆ASH年會上，Hu等報道了一項(xiàng)帕比司他聯(lián)合ICE方案（異環(huán)磷酰胺、卡鉑及依托泊苷）治療RR經(jīng)典型HL（cHL）的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗(yàn)。29例患者參與了Ⅰ期試驗(yàn)，9例患者參與了劑量爬坡試驗(yàn)，帕比司他起始劑量20mg3次/周，按傳統(tǒng)的3+3劑量爬坡方案，最終劑量確定為30mg3次/周；其余20例患者分成A、B兩組：A組帕比司他在ICE使用前1周的周一、三、五以及ICE方案的第1、2個療程的第1、2周使用；B組帕比司他在ICE使用前1周以及ICE方案的第1、2個療程的第1周使用。截至2016年6月30日，中位隨訪時間為41個月，29例患者ORR率為86%，CR率為72%。4年無治療失敗生存（FFS）率和OS率分別為52%和82%。3、4級血液學(xué)毒性包括貧血、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少。A組的4級血小板減少的發(fā)生率為84%，而B組為63%，故采取B組方案作為Ⅱ期臨床試驗(yàn)的方案。Ⅱ期臨床試驗(yàn)納入23例患者。11例患者接受ICE＋帕比司他方案治療（B方案），12例患者ICE方案治療。與ICE方案相比，ICE＋帕比司他方案的CR率稍高；在中位隨訪時間為18個月時，F(xiàn)FS率無明顯的差異；但4級血液學(xué)毒性中性粒細(xì)胞減少（73%比8%）、貧血、血小板減少發(fā)生率均明顯增高。ICE＋帕比司他的高CR率證明了該方案的有效性，但高發(fā)的血液學(xué)不良事件使研究者不得不終止ICE＋帕比司他方案的研究。以帕比司他為代表的HDACi與其他經(jīng)典治療方案聯(lián)合應(yīng)用有待于進(jìn)一步探索。二、HDACi治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）MM是由于漿細(xì)胞在骨髓中克隆性增殖而引起的惡性漿細(xì)胞疾病。盡管初治患者的治療有效率尚可，但對常規(guī)抗MM藥物的敏感性下降經(jīng)常使疾病易于復(fù)發(fā)。因此，亟需針對MM的新療法。ACY-241是一種與ricolinostat（ACY-1215）結(jié)構(gòu)相似的選擇性HDAC6抑制劑，后者已在先前的一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)中與泊馬度胺（POM）及地塞米松（DEX）合用，并被證明對RRMM有效。Niesvizky等據(jù)此開展了有關(guān)ACY-241的首個Ⅰa/Ⅰb臨床研究，該研究納入40例RRMM患者，3組患者分別頓服180、360、480mg的ACY-241，連用3周，每28d為1個周期；第2個周期起聯(lián)合POM+DEX。從2015年6月開始，可評估安全性的病例共34例，3、4級血液學(xué)毒性主要為中性粒細(xì)胞減少（10例，30%）。中位隨訪期為3.5個月，可評估療效的共22例，1例達(dá)到非常好的部分緩解（VGPR）、10例達(dá)到PR、2例達(dá)到微小緩解（MR）、8例SD、1例疾病進(jìn)展（PD），中位PFS和中位緩解期均未達(dá)到。在綜合藥效學(xué)、藥代動力學(xué)以及安全性的基礎(chǔ)上，將360mg1次/d作為今后試驗(yàn)的推薦劑量。ACY-241與Pom+Dex的組合顯示出了良好的耐受性和有限的不良反應(yīng)，進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)仍在進(jìn)行中。美法侖作為治療MM的經(jīng)典藥物，其與HDACi聯(lián)合應(yīng)用的療效有待研究。在本屆ASH年會上，Gkotzamanidoud等報道，伏立諾他可通過選擇性下調(diào)DNA修復(fù)蛋白的水平增強(qiáng)美法侖的抗MM活性。研究者獲取了患者（26例）和健康者（25例）的單克隆骨髓漿細(xì)胞（BMPC）（僅患者）和外周血單核細(xì)胞（PBMC）。給予美法侖單藥、美法侖聯(lián)合伏立諾他或者美法侖聯(lián)合非同源末端連接（NHEJ）抑制劑SCR7。與健康人相比，MM患者細(xì)胞的染色質(zhì)結(jié)構(gòu)更疏松，DNA修復(fù)活性更高，凋亡率更高。而在MM患者中，相比治療無反應(yīng)患者，對治療有反應(yīng)者的BMPC和PBMC染色質(zhì)結(jié)構(gòu)更緊密，DNA修復(fù)活性較低。提示染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的緊密與否、DNA修復(fù)活性的高低與MM的發(fā)病和對治療的反應(yīng)有關(guān)。美法侖聯(lián)合伏立諾他使得組蛋白H4高度乙?；?，增加了BMPC的DNA損傷和凋亡；另一方面，伏立諾他并未顯著改變美法侖引起的正常PBMC的DNA損傷和凋亡。此外，伏立諾他可選擇性降低BMPC中關(guān)鍵性的DNA修復(fù)蛋白表達(dá)，而對正常細(xì)胞鮮有影響。此項(xiàng)試驗(yàn)為伏立諾他與美法侖在臨床試驗(yàn)中的聯(lián)合應(yīng)用提供了依據(jù)，有望改變現(xiàn)有MM的治療策略。盡管體外實(shí)驗(yàn)中，帕比司他在低濃度下即可明顯抑制MM細(xì)胞系增殖，但是作為單藥治療MM，往往療效欠佳，所以可能存在MM細(xì)胞對帕比司他的耐藥機(jī)制。Beider等研究發(fā)現(xiàn)，MM細(xì)胞對帕比司他的敏感性下降與其CXCR4及CXCL12的表達(dá)上調(diào)以及組蛋白（H3K9及H4K8）乙酰化程度降低有關(guān)。CXCR4過表達(dá)可能通過Akt-mTOR激活以及細(xì)胞與骨髓基質(zhì)細(xì)胞的相互作用介導(dǎo)帕比司他的耐藥。進(jìn)一步試驗(yàn)表明帕比司他聯(lián)合mTOR抑制劑依維莫司可以協(xié)同誘導(dǎo)MM細(xì)胞系及原代MM細(xì)胞的死亡。基因表達(dá)分析顯示，帕比司他本身尚可上調(diào)細(xì)胞周期抑制蛋白p21的表達(dá)，從而使MM細(xì)胞阻滯在G0/G1期，降低其本身的抑瘤作用。而mTOR抑制劑依維莫司可在抑制p21的同時下調(diào)DNA修復(fù)基因的表達(dá)，兩者的聯(lián)合應(yīng)用還可降低抗凋亡因子生存素（survivin）和bcl-XL的表達(dá)，促進(jìn)MM細(xì)胞的凋亡。此實(shí)驗(yàn)為帕比司他與依維莫司的聯(lián)合應(yīng)用治療MM提供了理論支持，有待進(jìn)一步的試驗(yàn)證明。三、HDACi治療急性髓系白血?。ˋML）伴有MLL基因部分串聯(lián)重復(fù)的AML約占所有AML患者的5%～8%，且患者預(yù)后不佳。Mims等先前已發(fā)現(xiàn)甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）/HDACi可以促使野生型（WT）MLL的再表達(dá)。那么，HDACi能否對此類AML的治療有效仍有待研究。Mims等開展了一項(xiàng)探索AML新療法的Ⅰ期臨床試驗(yàn)（NCI8485）。試驗(yàn)納入了17例RRAML（4例有MLL部分串聯(lián)重復(fù)）。患者服用地西他濱20mg/m2，第1天至第10天；伏立諾他400mg/d，第5天至第10天。第12、14、16天給予劑量遞增的阿糖胞苷（Ara-C）。6例（35%）患者達(dá)到了CR或CR伴不完全血細(xì)胞恢復(fù)（CRi）。所有的4例MLL重排患者均獲得了不同程度的細(xì)胞遺傳學(xué)緩解，包括1例CR，1例CRi，隨后4例患者均接受了異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。有趣的是，4例中未獲得CR、CRi的2例均伴有FLT-ITD突變，這一現(xiàn)象值得深入研究。盡管試驗(yàn)的樣本較少，但研究者認(rèn)為，該研究為伴MLL部分串聯(lián)重復(fù)的AML的大樣本研究提供了一個新的視角。Li等報道了HDACi在另一類罕見的伴有TBLR1-RARα融合基因的急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）中的研究進(jìn)展。該團(tuán)隊(duì)首次成功地建立了此類APL的小鼠模型（TR小鼠），并利用TR小鼠研究了維甲酸（ATRA）、三氧化二砷（As2O3）、Ara-C及西達(dá)本胺、NL-101對APL的治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，盡管體外分化實(shí)驗(yàn)顯示白血病細(xì)胞對ATRA敏感，但與對照組相比，單藥ATRA或者加As2O3處理的TR小鼠存活時間未延長。令人驚訝的是，HDACi（12.5、25.0mg/kg西達(dá)本胺及30mg/kg的NL-101）可以顯著延長TR小鼠的存活時間，為治療此類APL提供了新策略。四、HDACi用于HSCT帕比司他作為非特異性HDACi，已被用于與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療淋巴瘤和MM的研究。而Kalff等研究發(fā)現(xiàn)，帕比司他可作為一線治療藥物用于鞏固自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）的療效。該試驗(yàn)共納入了24例接受ASCT的MM患者（移植前化療效果不佳），在移植后8~12周給予帕比司他45mg3次/周，直至出現(xiàn)不良反應(yīng)或者PD或復(fù)發(fā)。在進(jìn)行了平均24個月的治療后，仍有6例患者持續(xù)接受治療。有11例患者PD，2例死亡。2年P(guān)FS率65%（中位PFS25個月，中位OS未達(dá)）。22例患者完成了至少6個周期的治療，12例患者在6個周期內(nèi)出現(xiàn)了緩解程度的提高，其中2例患者在接受帕比司他維持治療6個周期后腫瘤負(fù)荷進(jìn)一步降低，達(dá)到最大反應(yīng)的中位時間為4.6個月。PBMC檢測發(fā)現(xiàn)，帕比司他治療有效者PBMC的乙?；潭容^移植完成時顯著上升，而治療無應(yīng)答者無此變化。試驗(yàn)表明帕比司他單藥治療鞏固了對化療效果欠佳患者的ASCT效果，同時提示乙?；降母淖兒突颊邔ε帘人舅姆磻?yīng)之間具有強(qiáng)相關(guān)性，可用于評估臨床獲益程度。除了用于移植后的治療，HDACi在移植過程中似乎也有可觀的應(yīng)用前景。本屆ASH年會上，Huang等發(fā)現(xiàn)，HDAC5抑制劑M344、LMK235可增強(qiáng)NSG小鼠體內(nèi)的CD34+細(xì)胞表面CXCR4的表達(dá)，后者與基質(zhì)細(xì)胞衍生因子1α（SDF-1α）的相互作用在造血干細(xì)胞的運(yùn)輸與歸巢中有關(guān)鍵的作用。同時，根據(jù)先前的報道，p65亞基的乙?；稍鰪?qiáng)其轉(zhuǎn)錄活性。研究者檢測了p65的乙?；剑l(fā)現(xiàn)經(jīng)LMK235處理后的CD34+細(xì)胞中p65乙?；皆黾?，提示p65可能是HDAC5的下游分子。研究者認(rèn)為，該研究揭示了一個新的HSC歸巢的表觀遺傳調(diào)節(jié)方式，為提高HSC移植的成功率提供了一個潛在的策略。五、HDACi用于其他血液系統(tǒng)腫瘤BTK抑制劑依魯替尼（Ibrutinib）已被美國FDA批準(zhǔn)用于RR慢性淋巴細(xì)胞白血?。–LL）的治療；然而，許多患者在PR后無法獲得更好的緩解。Damme等在2012年發(fā)現(xiàn)CLL細(xì)胞中HDAC6表達(dá)增加。Maharaj等發(fā)現(xiàn)予CLL小鼠模型HDAC6抑制劑（HDAC6i）ACY-738后，小鼠OS延長，腫瘤負(fù)荷下降，腫瘤細(xì)胞表面PD-L1表達(dá)下調(diào)。RNA測序發(fā)現(xiàn)HDAC6的失活可導(dǎo)致BCR通路中關(guān)鍵蛋白的改變。體外試驗(yàn)中ACY-738與依魯替尼聯(lián)用可協(xié)同殺傷腫瘤細(xì)胞；進(jìn)一步在euTCL1小鼠實(shí)驗(yàn)中，兩種藥物的聯(lián)用在沒有明顯不良反應(yīng)的情況下，表現(xiàn)出顯著的減瘤作用，共同抑制分子的下調(diào)和循環(huán)中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）減少。ACY-738與依魯替尼可共同抑制BCR信號通路，有可能為今后CLL的治療帶來更好的療效。c-myc和PI3K信號通路的相互作用在淋巴瘤的發(fā)生中起著重要的作用，HDACi可以通過抑制轉(zhuǎn)錄來降低c-myc通路蛋白的表達(dá)。Mondello等發(fā)現(xiàn)，CUDC-907作為PI3K通路和HDAC的雙重抑制劑，通過下調(diào)PI3K下游磷酸化水平，提高乙?；揭约敖档蚆YC蛋白的表達(dá)，抑制彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）細(xì)胞增殖，并促進(jìn)其凋亡。而Bobrowicz等發(fā)現(xiàn)，HDAC6抑制劑（tubacin、tubastatin、ricolinostat）可以通過提高CD20mRNA的轉(zhuǎn)錄水平，上調(diào)腫瘤細(xì)胞表面CD20的表達(dá)水平，增強(qiáng)抗CD20單抗的療效。提示HDACi可用于B細(xì)胞腫瘤的治療。六、總結(jié)和展望近年來，分子靶向治療、免疫治療等新療法的相繼問世，豐富了血液病的治療手段。而HDACi作為分子