藥物化學試題和答案解析一、單項選擇題（每題2分，共20分）1.以下關于藥物手性中心的描述，錯誤的是（）A.氯霉素的兩個手性中心構型為（1R,2R）B.沙利度胺的(S)-構型具有致畸性，(R)-構型具有鎮(zhèn)靜作用C.腎上腺素的手性中心構型為(R)-，其對映體活性僅為1/12D.布洛芬的(S)-構型為活性形式，臨床使用外消旋體因體內(nèi)可發(fā)生構型轉化2.下列藥物代謝反應中，屬于Ⅱ相生物轉化的是（）A.地西泮的N-去甲基化B.對乙酰氨基酚的葡萄糖醛酸結合C.苯妥英的芳香環(huán)羥基化D.可待因的O-去甲基化生成嗎啡3.關于受體類型的匹配，正確的是（）A.M膽堿受體——配體門控離子通道型受體B.β腎上腺素受體——G蛋白偶聯(lián)受體C.胰島素受體——細胞內(nèi)受體D.維甲酸受體——酪氨酸激酶受體4.以下前藥設計的目的中，錯誤的是（）A.提高藥物的脂溶性，改善吸收B.降低藥物的毒副作用C.延長藥物的作用時間D.增強藥物的水溶性，直接發(fā)揮作用5.關于ACEI類抗高血壓藥的構效關系，關鍵結構特征是（）A.含有鄰苯二酚結構B.分子中需保留脯氨酸環(huán)或其衍生物C.必須含有磺?；c鋅離子結合D.芳香環(huán)上需引入強吸電子基團6.抗腫瘤藥氟尿嘧啶（5-FU）的作用機制是（）A.抑制拓撲異構酶ⅠB.阻斷二氫葉酸還原酶C.干擾胸腺嘧啶核苷酸的合成D.嵌入DNA雙螺旋結構7.下列β-內(nèi)酰胺類抗生素中，對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定性最高的是（）A.青霉素GB.氨芐西林C.頭孢哌酮D.克拉維酸8.關于他汀類調(diào)血脂藥的結構特征，錯誤的是（）A.核心結構為六元或十元環(huán)的內(nèi)酯或開環(huán)羥基酸B.分子中含有與HMG-CoA相似的二羥基庚酸側鏈C.芳香環(huán)或雜環(huán)部分可增強與酶的結合D.所有他汀類藥物均需代謝為開環(huán)羥基酸形式才具有活性9.抗抑郁藥氟西汀的作用機制是（）A.抑制單胺氧化酶（MAO）B.抑制5-羥色胺再攝?。⊿SRI）C.激動5-HT1A受體D.阻斷多巴胺D2受體10.下列藥物中，通過抑制二氫葉酸合成酶發(fā)揮抗菌作用的是（）A.甲氧芐啶（TMP）B.磺胺甲噁唑（SMZ）C.諾氟沙星D.氯霉素二、簡答題（每題8分，共40分）1.簡述青霉素類抗生素的結構不穩(wěn)定性及解決策略。2.說明血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）的作用機制，并列舉2個代表藥物。3.分析抗精神病藥氯丙嗪的主要代謝途徑及活性代謝產(chǎn)物。4.簡述他汀類藥物的作用靶點及構效關系中的關鍵結構特征。5.解釋前藥設計的概念，并舉例說明其在改善藥物藥代動力學中的應用。三、論述題（每題20分，共40分）1.比較H2受體拮抗劑的三代結構特征及代表藥物，并分析其構效關系的演變規(guī)律。2.以抗腫瘤藥5-氟尿嘧啶為例，論述其作用機制、體內(nèi)代謝途徑及結構改造的主要策略。答案及解析一、單項選擇題1.答案：B解析：沙利度胺的(S)-構型具有致畸性，而(R)-構型具有鎮(zhèn)靜作用，但兩者在體內(nèi)可通過手性中心的構型翻轉相互轉化，因此即使使用單一構型仍可能導致毒性，而非單純“(R)-構型僅鎮(zhèn)靜”。2.答案：B解析：Ⅱ相生物轉化為結合反應，包括葡萄糖醛酸結合、硫酸結合、谷胱甘肽結合等；A、C、D均為Ⅰ相氧化反應（N-去甲基化、芳香羥基化、O-去甲基化）。3.答案：B解析：M膽堿受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）；胰島素受體為酪氨酸激酶受體；維甲酸受體為細胞內(nèi)受體（核受體）；β腎上腺素受體通過G蛋白偶聯(lián)激活腺苷酸環(huán)化酶，屬于GPCR。4.答案：D解析：前藥是指本身無活性或活性較低，需在體內(nèi)經(jīng)代謝轉化為活性藥物的化合物，其設計目的包括改善吸收、降低毒性、延長作用時間等，但“直接發(fā)揮作用”與前藥定義矛盾。5.答案：B解析：ACEI的關鍵結構包括與鋅離子結合的基團（如巰基、羧基、磷酸基）、連接基團及脯氨酸衍生物（如卡托普利的脯氨酸環(huán)，依那普利的乙酯基脯氨酸結構）。鄰苯二酚是兒茶酚胺類藥物的特征，磺?；潜匦瑁ㄈ缫滥瞧绽然?.答案：C解析：5-FU在體內(nèi)轉化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP），與胸苷酸合成酶（TS）及亞甲基四氫葉酸結合，形成穩(wěn)定三元復合物，阻斷dTMP合成，從而抑制DNA復制。7.答案：C解析：頭孢菌素類（如頭孢哌酮）的β-內(nèi)酰胺環(huán)與五元噻嗪環(huán)稠合，張力較小，且7位側鏈的空間位阻可保護β-內(nèi)酰胺酶的進攻，穩(wěn)定性高于青霉素類（青霉素G、氨芐西林）；克拉維酸是β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，本身抗菌活性弱。8.答案：D解析：洛伐他汀、辛伐他汀為前藥，需代謝為開環(huán)羥基酸形式；而普伐他汀、瑞舒伐他汀本身即為開環(huán)羥基酸，無需代謝激活。9.答案：B解析：氟西汀是選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI），通過抑制突觸前膜對5-HT的再攝取，增加突觸間隙5-HT濃度發(fā)揮抗抑郁作用；MAO抑制劑如嗎氯貝胺，D2受體阻斷劑如氯丙嗪。10.答案：B解析：磺胺類藥物（如SMZ）通過與對氨基苯甲酸（PABA）競爭二氫葉酸合成酶，抑制二氫葉酸合成；TMP抑制二氫葉酸還原酶；諾氟沙星抑制DNA拓撲異構酶Ⅳ；氯霉素抑制細菌核糖體50S亞基。二、簡答題1.青霉素類抗生素的結構不穩(wěn)定性及解決策略青霉素的核心結構是β-內(nèi)酰胺環(huán)與五元噻唑環(huán)稠合的母核（6-APA），其不穩(wěn)定性主要源于：（1）β-內(nèi)酰胺環(huán)的高度張力（四元環(huán)），易受酸、堿、β-內(nèi)酰胺酶攻擊發(fā)生水解，生成無活性的青霉酸或青霉噻唑酸；（2）側鏈酰胺鍵在酸性條件下（如胃中）易水解，導致口服無效；（3）青霉噻唑基是主要過敏原，可引發(fā)過敏反應。解決策略：（1）引入耐酶側鏈（如苯唑西林的異噁唑環(huán)），通過空間位阻保護β-內(nèi)酰胺環(huán)；（2）設計口服制劑（如氨芐西林、阿莫西林），側鏈引入極性基團（氨基、羥基）提高對酸穩(wěn)定性；（3）與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如克拉維酸、舒巴坦）聯(lián)用，增強對酶的穩(wěn)定性；（4）開發(fā)半合成青霉素（如哌拉西林），擴大抗菌譜。2.ACEI的作用機制及代表藥物作用機制：血管緊張素轉化酶（ACE）可將血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）轉化為血管緊張素Ⅱ（AngⅡ，強縮血管物質(zhì)），同時降解緩激肽（擴血管物質(zhì)）。ACEI通過抑制ACE活性，減少AngⅡ生成并抑制緩激肽降解，從而擴張血管、降低血壓。代表藥物：卡托普利（含巰基，第一個上市的ACEI）、依那普利（前藥，含乙酯基，代謝為依那普利拉發(fā)揮作用）、賴諾普利（含賴氨酸側鏈，無需代謝，直接起效）。3.氯丙嗪的代謝途徑及活性代謝產(chǎn)物氯丙嗪（吩噻嗪類抗精神病藥）的主要代謝途徑包括：（1）硫原子氧化：生成亞砜（如氯丙嗪亞砜）或砜，亞砜具有一定活性；（2）側鏈N-去甲基化：生成去甲氯丙嗪，活性與原藥相當；（3）側鏈N-氧化：生成N-氧化氯丙嗪，活性降低；（4）苯環(huán)羥基化：主要發(fā)生在7位，生成7-羥基氯丙嗪，是主要活性代謝物（與原藥抗精神病作用相關）；（5）葡萄糖醛酸結合：最終經(jīng)尿液排出?；钚源x產(chǎn)物：7-羥基氯丙嗪（具有抗精神病活性）、去甲氯丙嗪（部分活性）。4.他汀類藥物的作用靶點及構效關系作用靶點：羥甲戊二酰輔酶A還原酶（HMG-CoA還原酶），該酶是膽固醇生物合成的限速酶，他汀類通過競爭性抑制此酶，減少內(nèi)源性膽固醇合成。構效關系關鍵特征：（1）二羥基庚酸（或其內(nèi)酯前藥形式）是核心藥效團，與HMG-CoA的結構類似，可與酶的活性位點結合；（2）連接基團（如六元環(huán)或十元環(huán)）連接藥效團與親脂性部分，影響與酶的親和力；（3）親脂性芳香/雜環(huán)部分（如洛伐他汀的十氫萘環(huán)、辛伐他汀的甲基丁酸酯側鏈）可增強與酶疏水區(qū)的結合，提高活性；（4）取代基的立體構型至關重要（如二羥基的(R,R)構型是活性必需）。5.前藥設計的概念及藥代動力學應用前藥設計：將活性藥物（原藥）與某種化學基團（載體）共價結合，形成無活性或低活性的衍生物，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用釋放原藥，從而改善原藥的藥代動力學性質(zhì)。應用舉例：（1）提高口服生物利用度：如依那普利（ACEI前藥）是依那普利拉的乙酯化產(chǎn)物，脂溶性高于原藥（依那普利拉極性大、口服吸收差），口服后經(jīng)酯酶水解為依那普利拉起效；（2）減少胃腸道刺激：如阿司匹林與膽堿成鹽生成阿司匹林膽堿，降低對胃黏膜的酸性刺激；（3）延長作用時間：如睪酮的丙酸酯前藥（丙酸睪酮），脂溶性高，肌肉注射后緩慢釋放睪酮，延長作用時間；（4）提高靶向性：如抗腫瘤藥阿霉素的糖苷前藥，通過腫瘤細胞高表達的糖苷酶特異性釋放阿霉素，減少對正常細胞的毒性。三、論述題1.H2受體拮抗劑的三代結構特征、代表藥物及構效關系演變H2受體拮抗劑通過阻斷胃壁細胞H2受體，抑制胃酸分泌，用于治療消化性潰瘍。其發(fā)展經(jīng)歷了三代結構優(yōu)化：第一代：咪唑類（以西咪替丁為代表）結構特征：含咪唑環(huán)（與組胺的咪唑環(huán)結構相似），通過氫鍵與H2受體結合；側鏈為含硫醚的柔性鏈（如-NH-C(=NH)-NH2胍基），與受體的陰離子位點作用。缺點：對其他受體（如雄激素受體）有親和力，導致抗雄激素副作用（如男性乳房發(fā)育）；與P450酶結合，影響其他藥物代謝（如華法林）。第二代：呋喃類（以雷尼替丁為代表）結構特征：將咪唑環(huán)替換為呋喃環(huán)（減少對雄激素受體的結合）；側鏈胍基改為硝基乙烯二胺（-NH-C(=NH)-NH-NO2），增強與H2受體的氫鍵作用；引入二甲氨基甲基（-CH2N(CH3)2）提高水溶性。優(yōu)勢：活性是西咪替丁的5-10倍，副作用減少（無抗雄激素作用），對P450酶抑制減弱。第三代：噻唑類（以法莫替丁為代表）結構特征：將呋喃環(huán)替換為噻唑環(huán)（含硫原子，與受體結合更穩(wěn)定）；側鏈胍基改為磺酰胺基（-SO2NH2）或胍基噻唑（如法莫替丁的N-氨基磺酰基脒基），增強與受體的離子鍵和氫鍵作用；分子剛性增加（如羅沙替丁的哌啶環(huán)）。優(yōu)勢：活性進一步提高（法莫替丁是西咪替丁的30-100倍），選擇性更高（幾乎無其他受體交叉作用），作用時間延長（半衰期更長）。構效關系演變規(guī)律：（1）雜環(huán)部分：從咪唑（第一代）→呋喃（第二代）→噻唑（第三代），雜原子（N→O→S）的電負性降低，與受體結合的特異性提高，副作用減少；（2）側鏈基團：胍基→硝基乙烯二胺→磺酰胺基，通過增加極性基團（如硝基、磺?；┰鰪娕c受體的靜電作用，同時減少對其他受體的非特異性結合；（3）分子柔性：第一代側鏈柔性大（硫醚鏈），第二代引入半剛性結構（呋喃環(huán)），第三代增加剛性（噻唑環(huán)、哌啶環(huán)），提高與受體的匹配性；（4）水溶性優(yōu)化：通過引入極性基團（如二甲氨基、磺酰胺基）改善藥代動力學，減少首過效應。2.5-氟尿嘧啶的作用機制、代謝途徑及結構改造策略作用機制：5-氟尿嘧啶（5-FU）是嘧啶類抗代謝藥，通過干擾DNA和RNA的合成發(fā)揮抗腫瘤作用：（1）體內(nèi)轉化為氟尿嘧啶脫氧核苷酸（FdUMP）：5-FU經(jīng)尿嘧啶磷酸核糖轉移酶催化生成氟尿嘧啶核苷酸（FUMP），再還原為FdUMP；（2）抑制胸苷酸合成酶（TS）：FdUMP與TS及亞甲基四氫葉酸（CH2FH4）形成穩(wěn)定的三元復合物，阻斷dUMP向dTMP的轉化，導致DNA合成所需的胸腺嘧啶核苷酸缺乏；（3）摻入RNA：5-FU可轉化為氟尿嘧啶三磷酸（FUTP），摻入RNA分子，干擾RNA的加工和蛋白質(zhì)合成。體內(nèi)代謝途徑：（1）激活代謝：5-FU在腫瘤細胞內(nèi)通過尿嘧啶磷酸核糖轉移酶生成FUMP，進一步磷酸化為FUTP（參與RNA合成）或還原為FdUDP，再脫磷酸生成FdUMP（抑制TS）；（2）失活代謝：主要經(jīng)二氫嘧啶脫氫酶（DPD）催化還原為二氫氟尿嘧啶（DHFU），再水解為α-氟-β-丙氨酸（FBAL），最終經(jīng)尿液排出（約80%以FBAL形式排泄）；（3）其他代謝：少量5-FU可經(jīng)尿苷激酶磷酸化為FUMP，或與葡萄糖醛酸結合排泄。結構改造策略：（1）前藥設計：提高口服生物利用度或靶向性。例如：-替加氟（FT-207）：5-FU的四氫呋喃衍生物，脂溶性高，口服吸收好，在體內(nèi)經(jīng)肝臟P450酶代謝為5-FU；-卡培他濱：5-FU的三氟胸苷前藥，經(jīng)腫瘤組織高表達的胸苷磷酸化酶轉化為5-FU，具有腫瘤靶向性；（2）抑制失活代謝：與DPD抑制劑聯(lián)用（如恩尿嘧啶），減少5-FU的降解，提高腫瘤組織藥物濃度；（3）多靶點協(xié)同：設計同時抑制TS和其他酶的衍生物