抗腫瘤多肽藥物治療惡性腫瘤是一類嚴重威脅人類健康和生命的疾病，僅次于心血管疾病，每年死于癌癥的患者約占總死亡人數(shù)的1/4，且中國占相當龐大的病例數(shù)。藥物治療是當今治療腫瘤的主要手段之一，但目前的抗腫瘤藥物不良反應較大。對此，尋找新型高效低毒的抗腫瘤藥物一直是國內(nèi)外醫(yī)藥研發(fā)的熱點。隨著免疫和分子生物學的發(fā)展，以及生物技術與多肽合成技術的成熟，人們發(fā)現(xiàn)多肽類藥物不僅毒性低、活性高、易于吸收，還可以通過提高機體免疫功能抑制腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移，增強抗腫瘤作用，而且其廣泛存在于動物、植物、微生物體內(nèi)，因此，越來越多的多肽藥物被開發(fā)并應用于臨床。一、作用于機體免疫系統(tǒng)抑制腫瘤的發(fā)展抗原結合肽通過作用于機體的免疫系統(tǒng)發(fā)揮作用，激活體液免疫、細胞免疫，提高免疫細胞的活性和數(shù)量，激活自然殺傷細胞，從而增強自身抗腫瘤的能力。運用軟件模擬人類白細胞抗原-DRBl的抗原結合肽，化學合成了腎母細胞瘤-1(Wilmstumorprotein-1，WT-1)多肽，可被Ⅱ型限制性T細胞識別，激活人類主要組織相容性復合體Ⅱ型限制性T細胞，殺傷白血病細胞，并可啟動T細胞介導的淋巴細胞毒性效應，顯示良好提高自身免疫、殺傷腫瘤細胞的能力。二、作為化療藥物的靶向劑降低化療藥物不良反應傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物由于缺乏對癌細胞的選擇性，往往在化療同時產(chǎn)生不良反應。如果化療藥物能夠聚積到腫瘤組織，其不良反應將大大降低。由于腫瘤血管及其周圍組織與正常組織血管的異質(zhì)性，腫瘤血管會表達一些特殊的標記物，如細胞黏連素、整合素等。針對這些標記物通過體內(nèi)噬菌體展示技術篩選出的多肽RGD、多肽整合素等早已被證實有靶向于腫瘤血管的作用。三、直接殺傷腫瘤細胞多肽通過多種機制作用于腫瘤細胞：①激活細胞經(jīng)典的凋亡途徑；②接作用于腫瘤細胞膜,引起細胞膜電位的變化，增加其滲透性，誘導細胞死亡；③具有跨膜穿透序列，進入腫瘤細胞發(fā)揮其細胞毒性，殺傷腫瘤細胞。某些癌基因和抑癌基因表達異常引起細胞增殖與凋亡異常，導致腫瘤發(fā)生。誘導細胞凋亡是許多抗腫瘤藥物機制之一。劉嶺等[1]研究蜂毒素抑瘤作用的量效關系時，發(fā)現(xiàn)在高濃度時，蜂毒素多形成四聚體狀態(tài)，比單體更有效地與細胞膜結合，形成離子通道，改變膜的通透性，造成細胞膜破裂，從而顯示出顯著的體外殺傷腫瘤作用。四、抑制腫瘤新生血管生成無論原發(fā)性腫瘤或繼發(fā)性腫瘤在生長擴散的過程中都依賴血管生成，腫瘤生長超過l~2mm3時，就必須有新血管生成來提供足夠的血液供應，新生血管的形成是一個非常復雜的生物學過程，與惡性腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移及術后的復發(fā)密切相關。血管生成是腫瘤浸潤生長和轉(zhuǎn)移的必要條件，抑制腫瘤血管形成，切斷其生長和轉(zhuǎn)移的命脈，將成為治療腫瘤的重要途徑。新血管的生成是多種生長因子和細胞外基質(zhì)共同參與的，如血管內(nèi)皮生長因子、血管內(nèi)皮生長因子受體、血小板衍化生長因子、纖維連接蛋白和整合素α5β1。血管生成的重要機制是：1)FN通過其特異的受體α5β1介導信號傳導途徑來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞生長、分化及遷移等功能；2)血管新生因子VEGF、PDGF的正常表達及它們與其受體的結合，防止新生血管的形成是為了減少腫瘤大小和轉(zhuǎn)移。HM-3是由18個氨基酸組成的多肽，在體內(nèi)和體外的藥效學研究指出，其可以抑制血管內(nèi)皮細胞的遷移和血管生成，體內(nèi)抗腫瘤療效明顯。五、抗腫瘤的免疫調(diào)節(jié)作用細胞在癌變的過程中出現(xiàn)具有免疫原性的一些大分子物質(zhì)，即腫瘤特異性抗原，由于這些抗原長期刺激機體免疫系統(tǒng)，從而出現(xiàn)免疫耐受，使腫瘤細胞逃脫了免疫監(jiān)視。防御素是內(nèi)源性防御肽，有助于調(diào)節(jié)機體的固有免疫和適應性免疫。人類防御素可以增強免疫系統(tǒng)對腫瘤抗原的識別，促進體內(nèi)促炎性反應細胞因子的分泌和活化，引發(fā)機體的免疫應答，增強機體對腫瘤細胞的免疫監(jiān)視作用。由于免疫系統(tǒng)知識的快速發(fā)展，目前用免疫途徑消除腫瘤細胞成為抗腫瘤探索的主要途徑。在研究人端粒酶反轉(zhuǎn)錄酶(humantelomerasereversetranscriptase，hTERT)的多重抗原肽在體內(nèi)引發(fā)強烈的抗腫瘤免疫應答中發(fā)現(xiàn)，其是對癌癥的新型免疫療法。多重抗原肽在細胞毒性T淋巴細胞(cytotoxieTlymphocyte，CTL)的表位hTERT和輔助性T細胞表位hTERT結合后，可以改善hTERT多重抗原肽的免疫原性，增強hTERT多重抗原肽的抗腫瘤免疫應答。六、抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移腫瘤轉(zhuǎn)移一直是腫瘤治療的障礙，是導致腫瘤患者死亡的主要原因，某些多肽可以通過抑制腫瘤細胞的轉(zhuǎn)移來抑制腫瘤的發(fā)展。多肽TMTPl是一種新的抑制腫瘤轉(zhuǎn)移的多肽，是利用細菌肽展示系統(tǒng)篩選的腫瘤歸巢肽，是含5個氨基酸的多肽，直接命名為TMTPl。TMTP1多肽能夠和多種轉(zhuǎn)移癌細胞結合，包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和胃癌細胞。七、氧化與輻射損傷過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶、超氧化物歧化酶是構成生物體內(nèi)抗氧化酶，它們減少或防止活性氧的產(chǎn)生，使細胞分裂發(fā)生抑制，導致腫瘤生長的抑制。八、腫瘤疫苗最近幾年在多肽疫苗領域的研究為抗腫瘤免疫提供了新的見解和策略，使腫瘤疫苗不僅在制備技術方面更成熟，而且在臨床上也取得了成功。腫瘤發(fā)展的早期階段或經(jīng)過臨床治療腫瘤縮小后是腫瘤疫苗接種的最佳時期，接種后在腫瘤細胞周圍產(chǎn)生一種炎癥氛圍，有激活的(CD4+、CD8+)T細胞、樹突狀細胞、共激活的自然殺傷細胞、自然殺傷T細胞等，通過各種機制(如腫瘤壞死因子相關的凋亡誘導配體和穿孔素)誘導腫瘤死亡。腫瘤多肽疫苗的這這種免疫療法是一種最理想的抗腫瘤治療方法。多肽由于其分子量小，活性高，成為制備腫瘤疫苗的理想物質(zhì)?？鼓[瘤小分子多肽存在半衰期短、穩(wěn)定性差、在體內(nèi)易降解等特點，對天然肽進行改造，如增加D型氨基酸、修飾或研發(fā)成偽肽類藥物，是未來肽類藥物研究的一個方向。不同功能的多種抗腫瘤活性肽的聯(lián)合應用也是今后研究熱點。另外研究肽的輸送方式以提高抗癌肽的利用