吉非替尼立項(xiàng)報(bào)告新型抗癌類藥物吉非替尼（GefitinibIressa）由阿斯利康制藥公司研制，用于治療非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）200272005226于是第一種能有效治療晚期肺癌的藥物，當(dāng)時(shí)美國食品和藥品管理局A30個(gè)國家和地區(qū)上市。一、基本信息1、注冊(cè)分類：3.1（原料藥）6（片劑）2、通用名：吉非替尼片3、商品名：易瑞沙／IRESSA4、英文名：GefitinibTablets5、化學(xué)名：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉丙氧基)喹唑啉-4-胺6、劑型：薄膜衣片7、規(guī)格：0.25g肺癌（NSCLC）。既往化學(xué)治療主要是指鉑劑和多西紫杉醇治療。床研究，尚待設(shè)計(jì)良好的對(duì)照的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。對(duì)于非小細(xì)胞肺癌的一線治療，兩個(gè)大型的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：基于此種治療。服。如果有吞咽困難，可將片劑分散于半杯飲用水中（非碳酸飲料）。不得使起的中至重度肝功能損害。劑量調(diào)整：當(dāng)患者出現(xiàn)不能耐受的腹瀉或皮膚不良反應(yīng)時(shí)，可通過短期暫停治療(最多14天)解決，隨后恢復(fù)每天250mg(見不良反應(yīng))。目前尚無本品用于兒童或青少年患者安全性與療效的資料，故不推薦使用。10、不良反應(yīng)：最常見(發(fā)生率20%以上)的藥物不良反應(yīng)(ADRs)為腹瀉和皮膚反應(yīng)（包括皮疹、痤瘡、皮膚干燥和瘙癢），約8%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)(CTC標(biāo)準(zhǔn)3或4ADR停止治療的患者有約3%（>1%且<10%；少見：>0.1%且<1%；罕見：>0.01%且<0.1%；極罕見：<0.01%）基于在全球進(jìn)行的臨床研究，擴(kuò)大用藥/同情用藥以及上市后使用中的數(shù)據(jù)，在日III期臨床研究中，比較本品加最佳支持治療（BSC）與安慰劑加BSC用于在既往接受過一個(gè)或兩個(gè)化療方案，且對(duì)最近的治療無效或不耐受的局部晚期NSCLC患者，間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率在總體人群中相似，兩治療組均為約1％。絕大（3350名患者），報(bào)道的接受本品治療的患者間質(zhì)性肺病型事件的發(fā)生率為5.8％。11、化合物結(jié)構(gòu)：12、分子量：446.90藥理作用吉非替尼是一種選擇性表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑，該酶通常表達(dá)于上皮來源的實(shí)體瘤。毒理學(xué)研究非臨床(體外)研究資料表明吉非替尼具有抑制心臟動(dòng)作電位復(fù)極化過程(如QT間期)的可能性。但由臨床研究和上市后監(jiān)測(cè)獲得的安全性資料未提示吉非替尼對(duì)心臟有任何不良作用。致癌，致畸和生殖毒性在基因突變分析(細(xì)菌和體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞)和裂解試驗(yàn)(體外哺乳動(dòng)物細(xì)胞和體內(nèi)大鼠微核試驗(yàn))中，吉非替尼未顯示基因毒性作用。20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用0.7倍)，可對(duì)雌鼠排卵產(chǎn)生影響，導(dǎo)致黃體量下降。產(chǎn)生嚴(yán)重母體毒性的劑量下可在家兔中觀察到畸型。當(dāng)給予哺乳大鼠口服5mg/kg吉非替尼(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.2倍)，吉非替尼及某些代謝產(chǎn)物廣泛分泌入乳汁。20mg/kg/天(按體表面積計(jì)為臨床用藥劑量的0.7倍)的劑量，可減少幼鼠的存活率。2年的致癌性研究，在最高劑量時(shí)(10mg/kg/日)，在雄性和雌性大鼠中肝細(xì)胞腺瘤以及只在雌性大鼠中腸系膜淋巴結(jié)血管肉瘤的發(fā)生率有輕250mg/kg/(22125mg/kg/日減低至此劑量)性則無。尚不了解這些發(fā)現(xiàn)的臨床相關(guān)性。藥代動(dòng)力學(xué):48小時(shí)。癌癥4112-3倍范圍之間。吸收3759%。進(jìn)食對(duì)吉非替尼吸收的影響不明顯。分布90%。吉非替尼與血清白蛋白及α1—酸性糖蛋白結(jié)合。代謝P450CYP3A4。CYP2D6（見藥物相互作用）。P450酶也沒有明顯的抑制作用。5O-去甲基吉非替尼，盡管它只占劑14％。8O-去甲基吉非替尼。它對(duì)EGFR14倍，對(duì)小鼠腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)沒有抑制作用。因此被認(rèn)為對(duì)吉非替尼的臨床活性不太可能有作用。體外研究表明，CYP2D6O-去甲基吉非替尼的產(chǎn)生。CYP2D6在吉非替尼CYP2D6狀態(tài)分型的健康志愿者的臨床研究中被O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的比快代謝人群高2CYP2D6的個(gè)體所達(dá)到的高平均暴露可能具有臨床相關(guān)性。消除500mL/min4%通過腎臟以原型和代謝物的形式清除。特殊人群患者年齡、體重、性別、種族或肌酐清除率之間有任何關(guān)系。肝功能損害I期的開放性研究中，在肝硬化(Child-Pugh分級(jí))引起的輕，中或重250mg吉非替尼后，相比于健康對(duì)照組，所有床相關(guān)性。41（14134名）參加的臨床研究中對(duì)吉非時(shí)間，總血漿清除率及穩(wěn)態(tài)值（Cmaxss，AUC24ss）在肝功能正常組和中度肝與肝功能正常組也相似。藥物相互作用P-CYPA代謝所以吉非替尼可能會(huì)與誘導(dǎo)抑制或?yàn)橥桓蚊复x的藥物發(fā)生相互作用動(dòng)物研究表明吉非替尼很少有酶誘導(dǎo)作用體外研究顯示吉非替尼可有限地抑制CYPD以下列出了與吉非替尼產(chǎn)生或可能產(chǎn)生有臨床意義的藥物相互作用的藥物或藥物類別影響吉非替尼的藥物已證明的相互作用抑制CYPA的藥物在健康志愿者中將吉非替尼與伊曲康唑（CYPA）AUC升高%由于藥物不良反應(yīng)與劑量及暴露量相關(guān)該升高可能有臨床意義雖然未進(jìn)行CYPARitonovirpH表明與能明顯持續(xù)升高胃pHAUC能降低吉非替尼療效利福平在健康志愿者中將吉非替尼與利福平（已知的強(qiáng)CYPA）AUC作用的藥物其他CYPA誘導(dǎo)CYPACYPA（如苯妥因卡馬西平巴比妥類或圣約翰草）合CYPD的藥物在一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中吉非替尼與美托洛爾(一種CYPD酶底物)合用使美托CYPD藥物同服可能會(huì)升高后者的血藥濃度理論上可能有相互作用的藥物華法林雖然迄今尚未進(jìn)行正規(guī)的藥物相互作用研究在一些服用華法林的患者中報(bào)告了INR/INR改（見注意事項(xiàng)）II本品可能會(huì)加劇長(zhǎng)春瑞濱引起的中性白細(xì)胞減少作用。三、項(xiàng)目技術(shù)評(píng)估原料藥合成工藝及技術(shù)分析：合成路線如下：廉價(jià)易得的3羥基4-甲氧基苯甲醛為起始原料,先與1-溴-3-氯丙烷縮合,再經(jīng)過氰基化,硝化,還原得中間體2-氨基4-甲氧基5-3-氯丙氧基)苯腈6)6與3-氯4-氟苯胺希夫堿發(fā)生重排反應(yīng)合環(huán),再與嗎啉縮合,最終制得4-(3-氯-4-氟苯胺基7-甲氧基6-3-4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉。目標(biāo)化合物經(jīng)質(zhì)譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜確證化學(xué)結(jié)構(gòu)。:所用原料均市售，易于購得。合成單耗：吉非替尼原料藥約 元/kg，產(chǎn)業(yè)化需< 元/kg。工藝研究所需時(shí)間及申報(bào)資料：小試合成工藝的三批交接，需時(shí)間3個(gè)月；該項(xiàng)目屬于化藥3.1類，需撰寫8號(hào)合成工藝和9號(hào)結(jié)構(gòu)確證申報(bào)資料（二）制劑工藝及技術(shù)分析：擇其他種類的崩解劑，制劑處方設(shè)計(jì)有一定難度，但可以攻關(guān)。（三）基本原則制訂即可，有關(guān)物質(zhì)按照ICH的要求制訂即可。四、國內(nèi)外上市及國內(nèi)注冊(cè)情況名為易瑞沙。2003年5月，美國食品藥品管理局批準(zhǔn)吉非替尼成為經(jīng)鉑類抗癌藥療。2005年2月28日，中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)吉非替尼用于治療既往接受（SCCNSCLC的一線治療。年7月1EGFR基因突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌一線、二線和三線的治療。受理號(hào)碼藥 藥 申受理號(hào)碼藥 藥 申品 品 請(qǐng)名 類 類稱 型 型注冊(cè)分類承辦日期企業(yè)名稱辦理狀態(tài)狀態(tài)開始時(shí)間藥品吉非化 CYHS1300257 替藥 尼片

6

有限公司

在審 2013-07-06評(píng)662013-05-24石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)石家莊）有限公司在審 2013-05-22評(píng)吉非化 仿吉非化 仿CYHS1300464 替藥 制尼片吉非化新CXHS1300045替藥藥尼吉非化新CXHS1300087替藥藥尼吉化仿CYHS1300094 非藥制替6 2013-04-12

司3.1 2013-04-18石藥集團(tuán)中3.1 2013-04-18石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)有限公司在審 2013-04-16評(píng)

在審 2013-04-28評(píng)在審 2013-04-10評(píng)受理號(hào)碼受理號(hào)碼藥 藥 申品 品 請(qǐng)名 類 類稱 型 型注冊(cè)分類承辦日期企業(yè)名稱辦理狀態(tài)狀態(tài)開始時(shí)間藥品CXHS1300019吉CXHS1300019吉非替尼江蘇恒瑞醫(yī)化 新3.1 2013-03-22 藥股份有限藥 藥公司在審評(píng)2013-03-20吉非化 CYHS1200411 替藥 尼片

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齊魯制藥限公司

在審 2012-05-18評(píng)CXHS1200084CXHS1200084吉非替尼齊魯安替化 新3.1 2012-05-14 （臨邑）制藥 藥藥有限公司在審評(píng)2012-05-08五、知識(shí)產(chǎn)權(quán)狀況名稱: 喹唑啉衍生物申請(qǐng)（專利）號(hào):CN96193526.X 申請(qǐng)日: 1996.04.23授權(quán)公告號(hào):CN1100046 授權(quán)公告日:2003.01.29主分類號(hào): C07D239/94分類號(hào): C07D239/94;A61K31/505優(yōu)先權(quán): 1995.4.27分案原申請(qǐng)?zhí)? GB9508538.7申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 尼卡有限公司地址: 英國英格蘭倫敦發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吉布森國際申請(qǐng): PCT/GB96/009611996.4.23國際公布: WO96/33980英1996.10.31進(jìn)入國家日期: 1997.10.27 頒證日: 2003.01.29專利代理機(jī)構(gòu): 中國專利代理(香港)有限公司六、市場(chǎng)前景2002年，全球非小細(xì)胞肺癌治療藥物市場(chǎng)總值約為18億美元，估計(jì)到2012和紫杉烷類藥物所占有，而吉非替尼2002年的銷售額僅為0.67億美元。當(dāng)然，此只是吉非替尼在日本一國上市且僅銷售半年的數(shù)值。鑒于吉非替尼的最高年銷售額將達(dá)5億美元。國內(nèi)銷售的易瑞沙上市藥價(jià)約5500元/2011年上半年全球銷售額達(dá)逐年增長(zhǎng)。七、我國酪氨酸激酶抑制劑抗腫瘤藥的市場(chǎng)現(xiàn)狀2012年1月FDA批準(zhǔn)輝瑞公司小分子酪氨酸激酶抑制劑阿西替尼上市,開始起著非常重要的作用,以酪氨酸激酶為靶點(diǎn)進(jìn)行藥物研發(fā)已成為國際上抗腫瘤藥分裂阻滯在G1期、誘導(dǎo)和維持細(xì)胞凋亡、抗新生血管形成等多途徑實(shí)現(xiàn)抗腫瘤;其抗癌譜廣,胞分子作用機(jī)理而開發(fā)的第一個(gè)抗癌新藥,開創(chuàng)了腫瘤分子靶向治療的時(shí)代。8個(gè)酪氨酸激酶抑制劑上市,包括伊馬替尼、厄洛替尼、舒尼替尼等,此類藥物的市場(chǎng)情況如下表,其中只有?？颂婺嵋粋€(gè)為國產(chǎn)產(chǎn)品,其它均為進(jìn)口產(chǎn)品。表1:酪氨酸激酶抑制劑靶向抗腫瘤藥在中國上市情況通用名商品名中國上市年份在中國上市的首家公司伊馬替尼格列衛(wèi)2002諾華吉非替尼易瑞莎2004阿斯利康厄洛替尼特羅凱2006羅氏索拉非尼多吉美2006拜耳舒尼替尼索坦2007輝瑞尼洛替尼達(dá)希納2009諾華達(dá)沙替尼施達(dá)賽2011百時(shí)美施貴寶?？颂婺釀P美納2011浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司靶向治療,是在細(xì)胞分子水平上,針對(duì)已經(jīng)明確的致癌位點(diǎn)(該位點(diǎn)可以是腫,也可以是一個(gè)基因片段),來設(shè)計(jì)相應(yīng)的治療藥物,藥物進(jìn)入體內(nèi)會(huì)特異地選擇致癌位點(diǎn)來相結(jié)合發(fā)生作用,使腫瘤細(xì)胞特異性死亡,而不會(huì)波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞。由于靶向制劑可以提高藥效、降低毒性,從而增強(qiáng)了藥品的安全性、有效性和病人用藥的順應(yīng)性,所以日益受到國內(nèi)外醫(yī)藥界的廣泛重視。年各大公司年報(bào)數(shù)據(jù)了解到,諾華的伊馬替尼銷售額最大,超過46億美元,羅氏的厄洛替尼和輝瑞的舒尼替尼銷售額都超過10億美元。表2:2011年各大藥企的酪氨酸激酶抑制劑產(chǎn)品全球銷售額通用名企業(yè)2011年銷售額伊馬替尼諾華46.59億美元厄洛替尼羅氏12.51億瑞士法郎舒尼替尼輝瑞11.87億美元索拉非尼拜耳7.25億歐元達(dá)沙替尼達(dá)沙替尼8.03億美元尼洛替尼諾華7.16億美元吉非替尼阿斯利康5.54億美元拉帕替尼葛蘭素史克2.31億英鎊八、臨床及療效分析易瑞沙（IRESSA，吉非替尼）的研發(fā)和注冊(cè)過程就是亞組分析應(yīng)用的一個(gè)例效的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌”患者。為評(píng)估試驗(yàn)內(nèi)部一致性，F(xiàn)DA對(duì)某不吸煙或很少吸煙者幾個(gè)亞組人群對(duì)易瑞沙顯示出相對(duì)更優(yōu)的客觀腫瘤緩解率人種EGFR突變率為30%~50%，高于歐美人種約10%，由此在IPASS研究中進(jìn)行了生物標(biāo)志物亞組分析，結(jié)果顯示EGFR突變陽性受試者服用易瑞沙的PFS相對(duì)突變陰性者更長(zhǎng)（HR為0.48，95%CI為0.36,0.64，P＜0.0001）。上述結(jié)果使易瑞沙的研發(fā)公司阿斯利康將其市場(chǎng)定位于亞洲國家。這些研究結(jié)果導(dǎo)致FDA于2005年6月限制了易瑞沙在美國人群中的使用以及歐酸激酶基因具有敏感突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的一線治療”。逐年增長(zhǎng)。九、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及專利規(guī)避策略新化學(xué)實(shí)體藥物一般的專利申請(qǐng)策略2010FDA21個(gè),原研藥企往往會(huì)圍繞該化學(xué)實(shí)體從多個(gè)角度著手,申請(qǐng)一系列的專利,編織一個(gè)多角度、多層次、寬范圍的專利網(wǎng)?；诨瘜W(xué)藥物專利的特點(diǎn),針對(duì)新化學(xué)實(shí)體的專利保護(hù)策略主要包括兩個(gè)方面如旋光體、晶體、溶劑化物、活性鹽化合物等。第二方面是外圍專利,包括與其他活性物質(zhì)的藥物組合物專利,制備方法如中間變給藥途徑或提高生物利用度的藥物制劑專利等。阿斯利康在中國申請(qǐng)的吉非替尼相關(guān)專利統(tǒng)計(jì)類型 申請(qǐng)?zhí)?申請(qǐng)日 優(yōu)先權(quán)日 發(fā)明主要內(nèi)容 審查結(jié)果核化合物專 96193526.x 1996-04-23 1995-01-27 喹唑啉衍生物，權(quán)利要求授授權(quán)權(quán)專利為吉非替尼化合物,兩條制備路線權(quán)專利為吉非替尼化合物,兩條制備路線DMSO03809162.x2003-02-242002-02-26新晶型03821550.x2003-09-092002-09-13關(guān)鍵中間體、高效制備方法方法利晶型、中間體制備方 授權(quán)法外圍1018074537.x2001-04-032000-04-06吉非替尼與比卡魯胺組合物駁回專203813702.x2003-04-142002-04-16Zd6126與吉非替尼混合物授權(quán)利303819110.x2003-08-052002-08-09Zd6474與吉非替尼混合物授權(quán)組合物4 200380101310.0

2003-10-07 2002-10-12 Zd4054與吉非替尼混合物 授權(quán)組合物5 200480019517.0330藥物制劑3804616200480015析方法330藥物制劑3804616200480015析方法047.x

2004-07-18 2003-07-10 AZD2717與吉非替尼混合 授權(quán)200