妊娠期高血壓疾病重癥的抗凝治療策略演講人04/抗凝藥物的選擇特性與妊娠期安全性評(píng)估03/妊娠期高血壓疾病重癥抗凝治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與適應(yīng)證02/妊娠期高血壓疾病重癥的病理生理基礎(chǔ)與抗凝治療的必要性01/妊娠期高血壓疾病重癥的抗凝治療策略06/特殊情況下的抗凝治療與管理05/抗凝治療的個(gè)體化策略與臨床實(shí)施路徑08/總結(jié)與展望07/抗凝治療的療效評(píng)估與預(yù)后管理目錄01妊娠期高血壓疾病重癥的抗凝治療策略妊娠期高血壓疾病重癥的抗凝治療策略妊娠期高血壓疾?。℉ypertensiveDisordersofPregnancy,HDP）是全球孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒死亡的主要原因之一，其中重癥HDP（包括重度子癇前期、子癇、HELLP綜合征、重度高血壓合并靶器官損害等）因全身小血管痙攣、內(nèi)皮細(xì)胞損傷、血液高凝狀態(tài)等病理生理改變，易導(dǎo)致微血栓形成、多器官功能障礙及胎盤灌注不良，嚴(yán)重威脅母嬰安全?？鼓委熥鳛樽钄喔吣隣顟B(tài)與微血栓形成惡性循環(huán)的關(guān)鍵手段，在重癥HDP的管理中具有重要地位。本文將從病理生理基礎(chǔ)、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、藥物選擇策略、治療方案實(shí)施、特殊情況管理及療效評(píng)估六個(gè)維度，系統(tǒng)闡述重癥HDP的抗凝治療策略，并結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療與多學(xué)科協(xié)作的重要性。02妊娠期高血壓疾病重癥的病理生理基礎(chǔ)與抗凝治療的必要性內(nèi)皮損傷與凝血系統(tǒng)激活重癥HDP的核心病理生理改變是全身小血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。妊娠期胎盤滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤(rùn)不足、螺旋動(dòng)脈重鑄障礙導(dǎo)致胎盤缺血缺氧，釋放大量炎性因子（如TNF-α、IL-6）和氧化應(yīng)激產(chǎn)物，進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮。內(nèi)皮細(xì)胞損傷后，其抗凝功能減弱（血栓調(diào)節(jié)素、肝素樣物質(zhì)表達(dá)下降），而促凝功能增強(qiáng)（組織因子、vonWillebrand因子釋放增加），同時(shí)血小板被過(guò)度激活，黏附聚集于受損血管內(nèi)皮，形成血小板-纖維蛋白血栓。這一過(guò)程啟動(dòng)了外源性凝血途徑，導(dǎo)致凝血酶生成增加，纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，血液呈高凝狀態(tài)。纖溶系統(tǒng)抑制與微血栓形成內(nèi)皮損傷不僅激活凝血系統(tǒng)，還抑制纖溶活性。內(nèi)皮細(xì)胞分泌的纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）顯著升高，而組織型纖溶酶原激活物（t-PA）活性降低，導(dǎo)致纖維蛋白溶解能力下降。高凝狀態(tài)與纖溶抑制的雙重作用，使得微血管內(nèi)廣泛形成纖維蛋白血栓，堵塞微循環(huán)。在腎臟，微血栓導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率下降、蛋白尿加重；在肝臟，可引起肝酶升高、肝包膜下血腫（HELLP綜合征的關(guān)鍵表現(xiàn)）；在胎盤，螺旋動(dòng)脈血栓形成進(jìn)一步減少胎盤灌注，引發(fā)胎兒生長(zhǎng)受限（FGR）、胎盤早剝甚至胎死宮內(nèi)；在腦部，微血栓可能增加子癇、腦出血的風(fēng)險(xiǎn)?？鼓委煹牟±砩韺W(xué)目標(biāo)基于上述機(jī)制，抗凝治療的核心目標(biāo)是：①抑制凝血酶生成和纖維蛋白形成，阻斷微血栓進(jìn)展；②保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能，恢復(fù)血管抗凝平衡；③改善微循環(huán)灌注，保護(hù)母體心、肝、腎等重要器官及胎盤功能。然而，妊娠期特殊的生理狀態(tài)（如凝血因子生理性增高、纖溶活性相對(duì)抑制）使抗凝治療面臨“既要有效抗栓，又要避免出血”的雙重挑戰(zhàn)，因此需嚴(yán)格把握適應(yīng)證、選擇合適藥物并動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)療效與安全性。03妊娠期高血壓疾病重癥抗凝治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)與適應(yīng)證重度子癇前期合并抗磷脂抗體綜合征抗磷脂抗體綜合征（AntiphospholipidSyndrome,APS）是重癥子癇前期的重要危險(xiǎn)因素，其機(jī)制為抗磷脂抗體（如抗心磷脂抗體、抗β2糖蛋白I抗體）直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，激活血小板和補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致血栓形成傾向。對(duì)于APS合并妊娠者，國(guó)際共識(shí)推薦：無(wú)論既往有無(wú)血栓史，妊娠期均應(yīng)使用小劑量阿司匹林（LDA，75-100mg/d）聯(lián)合治療劑量低分子肝素（LMWH，如那曲肝素100IU/kg皮下注射，每日2次）。研究顯示，該方案可使子癇前期發(fā)生率降低約60%，胎兒丟失率降低50%以上。對(duì)于有血栓史的APS孕婦，需從孕早期開(kāi)始強(qiáng)化抗凝，并持續(xù)至產(chǎn)后6-12周。重度子癇前期不合并APS的爭(zhēng)議與選擇對(duì)于不合并APS的重度子癇前期患者，抗凝治療的適應(yīng)證尚存爭(zhēng)議。部分學(xué)者認(rèn)為，重度子癇前期本身存在高凝狀態(tài)和微血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，尤其當(dāng)合并FGR、HELLP綜合征或D-二聚體顯著升高（>孕周正常值2倍）時(shí)，可考慮抗凝治療。然而，大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（如HYPITAT-II試驗(yàn)）并未顯示LMWH能改善無(wú)血栓史子癇前期的母嬰結(jié)局。因此，目前指南多推薦：對(duì)于不合并APS的重度子癇前期患者，若無(wú)其他抗凝指征（如既往血栓史、遺傳性易栓癥），不建議常規(guī)使用抗凝治療；但對(duì)于存在高危因素（如FGR、HELLP、D-二聚體持續(xù)升高）者，可個(gè)體化考慮LMWH治療，需充分告知患者潛在風(fēng)險(xiǎn)與獲益。HELLP綜合征的抗凝價(jià)值HELLP綜合征（溶血、肝酶升高、血小板減少）是重度子癇前期的嚴(yán)重并發(fā)癥，其病理生理中微血栓形成是關(guān)鍵環(huán)節(jié)。研究顯示，HELLP患者血小板計(jì)數(shù)與血栓風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)，當(dāng)血小板<100×10?/L時(shí)，微血栓風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。目前，對(duì)于血小板>50×10?/L且無(wú)活動(dòng)性出血的HELLP患者，推薦使用LMWH抗凝（如依諾肝素4000IU皮下注射，每日1次），可減少肝包膜下血腫進(jìn)展、改善血小板恢復(fù)速度。對(duì)于血小板<50×10?/L或有活動(dòng)性出血者，需暫緩抗凝，優(yōu)先處理血小板減少和出血風(fēng)險(xiǎn)。重度高血壓合并靶器官損害的抗凝考量當(dāng)重度高血壓（收縮壓≥160mmHg和/或舒張壓≥110mmHg）合并靶器官損害（如心衰、腎衰竭、高血壓腦?。r(shí)，除降壓治療外，若存在高凝狀態(tài)證據(jù)（如D-二聚體升高、纖維蛋白原>4g/L），可考慮短期抗凝治療，以預(yù)防微血栓加重器官損傷。例如，合并急性腎損傷時(shí)，LMWH可能通過(guò)改善腎皮質(zhì)微循環(huán)，促進(jìn)腎功能恢復(fù)，但需密切監(jiān)測(cè)腎功能和出血風(fēng)險(xiǎn)。04抗凝藥物的選擇特性與妊娠期安全性評(píng)估抗凝藥物的選擇特性與妊娠期安全性評(píng)估（一）普通肝素（UnfractionatedHeparin,UFH）UFH通過(guò)與抗凝血酶III（AT-III）結(jié)合，增強(qiáng)其對(duì)凝血因子IIa、Xa等絲氨酸蛋白酶的抑制作用，發(fā)揮抗凝效果。其特點(diǎn)為：①起效快，半衰期短（1-2小時(shí)），可通過(guò)魚(yú)精蛋白拮抗，出血風(fēng)險(xiǎn)時(shí)可迅速逆轉(zhuǎn)；②生物利用度低（約30%），需持續(xù)靜脈輸注或皮下注射（每12小時(shí)一次）；③監(jiān)測(cè)指標(biāo)為活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT），需維持于正常值的1.5-2倍；④易引起血小板減少（肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥，HIT），發(fā)生率約1%-5%，一旦發(fā)生需立即停用并改用非肝素類抗凝藥。妊娠期UFH的安全性較好，不易通過(guò)胎盤，對(duì)胎兒影響小，但長(zhǎng)期使用可能引起骨質(zhì)疏松（尤其在妊娠晚期）和出血風(fēng)險(xiǎn)。目前UFH主要用于：①對(duì)LMWH過(guò)敏者；②嚴(yán)重腎功能不全（肌酐清除率<30ml/min）者（LMWH需減量或調(diào)整）；③需快速抗凝或逆轉(zhuǎn)的緊急情況（如子癇合并腦血栓）?？鼓幬锏倪x擇特性與妊娠期安全性評(píng)估（二）低分子肝素（LowMolecularWeightHeparin,LMWH）LMWH是UFH通過(guò)酶解或化學(xué)降解得到的片段，分子量4000-6500D，其特點(diǎn)為：①抗Xa活性與抗IIa活性比值較高（2-4:1），抗凝作用更可預(yù)測(cè)；②生物利用度>90%，皮下注射后吸收完全，半衰期較長(zhǎng)（3-5小時(shí)），每日1-2次給藥即可；③無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)（除非腎功能不全、肥胖或出血風(fēng)險(xiǎn)高時(shí)），抗Xa活性目標(biāo)為0.5-1.2IU/ml（治療劑量）或0.2-0.5IU/ml（預(yù)防劑量）；HIT發(fā)生率低于UFH（<1%）；④不易通過(guò)胎盤，對(duì)胎兒無(wú)致畸性，妊娠期使用安全性良好?？鼓幬锏倪x擇特性與妊娠期安全性評(píng)估常用LMWH包括那曲肝素（Enoxaparin）、達(dá)肝素（Dalteparin）等，目前重癥HDP抗凝治療首選LMWH，其優(yōu)勢(shì)在于給藥方便、出血風(fēng)險(xiǎn)低、無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)，尤其適用于長(zhǎng)期抗凝的孕婦。（三）新型口服抗凝藥（NovelOralAnticoagulants,NOACs）NOACs包括直接凝血酶抑制劑（達(dá)比加群酯）和Xa因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班等），其特點(diǎn)為口服方便、無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)、起效快。然而，NOACs在妊娠期使用的安全性數(shù)據(jù)極為有限，動(dòng)物研究顯示其可能通過(guò)胎盤（達(dá)比加群酯可通過(guò)胎盤屏障），且有增加出血風(fēng)險(xiǎn)的可能。目前，美國(guó)FDA將NOACs妊娠期用藥歸為C或D類，不推薦用于妊娠期抗凝治療。僅在特殊情況下（如產(chǎn)后血栓形成且母乳喂養(yǎng)禁忌時(shí)），需充分評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益后，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)下短期使用。阿司匹林：輔助抗凝而非獨(dú)立治療阿司匹林通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX），減少血栓素A2（TXA2）合成，抑制血小板聚集，具有抗炎和抗微血栓作用。小劑量阿司匹林（75-100mg/d）在妊娠期使用安全性高，不易通過(guò)胎盤，不增加胎兒畸形風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于重癥HDP患者，阿司匹林通常作為輔助藥物，與LMWH聯(lián)合用于APS合并子癇前期或預(yù)防高危子癇前期，但單用阿司匹林不能替代治療劑量抗凝，尤其對(duì)于已存在明顯高凝狀態(tài)或微血栓形成的重癥患者。05抗凝治療的個(gè)體化策略與臨床實(shí)施路徑治療前評(píng)估：明確適應(yīng)證與排除禁忌證啟動(dòng)抗凝治療前，需全面評(píng)估患者狀況：1.適應(yīng)證評(píng)估：明確是否為APS合并子癇前期、有血栓史的子癇前期、HELLP綜合征（血小板>50×10?/L）、FGR合并高凝狀態(tài)等；檢測(cè)D-二聚體、纖維蛋白原、血小板計(jì)數(shù)、凝血功能（PT、APTT、INR），評(píng)估高凝程度；必要時(shí)行遺傳性易栓癥篩查（如凝血因子VLeiden突變、凝血酶原基因突變）。2.禁忌證評(píng)估：活動(dòng)性出血（如顱內(nèi)出血、消化道出血）、嚴(yán)重未控制的高血壓（收縮壓>180mmHg或舒張壓>110mmHg）、近期（<3個(gè)月）腦卒中、脊髓損傷、血小板<50×10?/L、嚴(yán)重肝腎功能不全（ChildC級(jí)或肌酐清除率<30ml/min）等。3.妊娠風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：明確孕周（孕28周前啟動(dòng)抗凝需更謹(jǐn)慎，評(píng)估胎兒安全性）、胎兒狀況（FGR程度、羊水量）、既往妊娠結(jié)局（如反復(fù)流產(chǎn)、死胎史）。藥物選擇與劑量制定1.LMWH的劑量選擇：-預(yù)防劑量：用于無(wú)血栓史的高危子癇前期（如FGR、D-二聚體升高），那曲肝素4000IU或達(dá)肝素5000IU皮下注射，每日1次；-治療劑量：用于APS合并血栓、HELLP綜合征（血小板>50×10?/L），那曲肝素100IU/kg（最大劑量10000IU）或達(dá)肝素200IU/kg（最大劑量18000IU）皮下注射，每12小時(shí)1次，需根據(jù)體重調(diào)整（理想體重計(jì)算：男性=身高-100-0.9×（身高-150），女性=身高-100-0.9×（身高-150）×0.9，肥胖患者按理想體重給藥）。藥物選擇與劑量制定2.UFH的劑量調(diào)整：用于腎功能不全（肌酐清除率30-50ml/min）或LMWH過(guò)敏者，首劑5000IU靜脈注射，后以15-25IU/kgh持續(xù)靜脈泵入，根據(jù)APTT調(diào)整劑量（目標(biāo)APTT為正常值的1.5-2倍）。3.阿司匹林的輔助使用：所有抗凝患者均建議聯(lián)用小劑量阿司匹林（75-100mg/d），睡前口服，可減少子癇前期風(fēng)險(xiǎn)并改善胎盤灌注。治療監(jiān)測(cè)與劑量調(diào)整1.LMWH的監(jiān)測(cè)：-常規(guī)無(wú)需監(jiān)測(cè)：對(duì)于腎功能正常、體重正常的孕婦，預(yù)防或治療劑量LMWH無(wú)需常規(guī)監(jiān)測(cè)抗Xa活性；-需監(jiān)測(cè)抗Xa活性的情況：肥胖（體重>100kg）、腎功能不全（肌酐清除率30-50ml/min）、極低體重（<45kg）、出血風(fēng)險(xiǎn)高（如血小板<100×10?/L）或疑似劑量不足（如D-二聚體持續(xù)升高、器官損害進(jìn)展）。監(jiān)測(cè)時(shí)間為末次給藥后4小時(shí)（谷濃度）或下次給藥前（峰濃度），治療劑量目標(biāo)抗Xa活性0.5-1.2IU/ml，預(yù)防劑量0.2-0.5IU/ml。治療監(jiān)測(cè)與劑量調(diào)整2.凝血功能與血小板監(jiān)測(cè)：每周檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)、D-二聚體、纖維蛋白原，若D-二聚體較基線下降>50%提示抗凝有效；若血小板進(jìn)行性下降（<50×10?/L）或D-二聚體反常升高，需警惕HIT或病情進(jìn)展，立即停用肝素類抗凝藥。3.器官功能監(jiān)測(cè)：定期檢測(cè)肝腎功能、尿蛋白定量、超聲評(píng)估胎兒生長(zhǎng)（雙頂徑、腹圍、股骨長(zhǎng)）和臍血流（搏動(dòng)指數(shù)、阻力指數(shù)），胎盤功能（胎盤厚度、鈣化、羊水量）及母體心臟（心電圖、超聲心動(dòng)圖評(píng)估射血分?jǐn)?shù)）。療程與停藥時(shí)機(jī)1.孕療程：抗凝治療需持續(xù)至分娩前24-48小時(shí)（LMWH）或分娩前4-6小時(shí)（UFH），以減少椎管內(nèi)麻醉或剖宮產(chǎn)手術(shù)中的出血風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于APS或有血栓史者，產(chǎn)后需恢復(fù)抗凝治療（產(chǎn)后4-6小時(shí)恢復(fù)LMWH，產(chǎn)后12-24小時(shí)恢復(fù)UFH），并持續(xù)至產(chǎn)后6-12周。2.終止妊娠指征：抗凝治療同時(shí)需評(píng)估終止妊娠時(shí)機(jī)，重度子癇前期孕周≥34周、孕周<34周但病情進(jìn)展（如血壓控制不佳、血小板持續(xù)下降、肝酶升高、胎心異常）時(shí)，應(yīng)積極終止妊娠；HELLP綜合征無(wú)論孕周，一旦診斷應(yīng)盡快終止妊娠。終止妊娠后，抗凝療程需根據(jù)有無(wú)血栓史、APS狀態(tài)及產(chǎn)后出血風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整。06特殊情況下的抗凝治療與管理合并腎功能不全的劑量調(diào)整妊娠期生理性腎小球高濾過(guò)可使肌酐清除率（CrCl）增加50%，但重癥HDP患者常合并腎灌注不足，導(dǎo)致腎功能不全。LMWH主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全（CrCl<50ml/min）時(shí)藥物蓄積風(fēng)險(xiǎn)增加，需調(diào)整劑量：-CrCl30-50ml/min：LMWH預(yù)防劑量減半（如那曲肝素2000IU每日1次），治療劑量延長(zhǎng)給藥間隔（如那曲肝素100IU/kg每24小時(shí)1次）；-CrCl<30ml/min：避免使用LMWH，改用UFH（需監(jiān)測(cè)APTT），或考慮腎臟替代治療（如血液透析）時(shí)抗凝方案調(diào)整。腎功能不全患者需每周監(jiān)測(cè)CrCl，動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量。肥胖孕婦的抗凝管理肥胖（BMI>30kg/m2）孕婦的LMWH分布容積增加，可能導(dǎo)致實(shí)際抗凝劑量不足，增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。推薦：01-體重計(jì)算：按理想體重（IBW）校正劑量，實(shí)際體重>1.2×IBW時(shí)，以IBW計(jì)算LMWH劑量；02-監(jiān)測(cè)抗Xa活性：肥胖患者無(wú)論預(yù)防或治療劑量，均需監(jiān)測(cè)抗Xa活性，確保達(dá)標(biāo)；03-產(chǎn)后劑量調(diào)整：產(chǎn)后體重快速下降，需重新評(píng)估劑量，避免抗凝過(guò)度。04產(chǎn)后抗凝與母乳喂養(yǎng)產(chǎn)后是血栓形成的高風(fēng)險(xiǎn)期（血液高凝狀態(tài)持續(xù)至產(chǎn)后6-8周），尤其對(duì)于剖宮產(chǎn)術(shù)后患者。LMWH（如那曲肝素、達(dá)肝素）不易通過(guò)乳汁，母乳喂養(yǎng)期間使用安全；UFH同樣不影響母乳喂養(yǎng)。NOACs（如利伐沙班）雖少量進(jìn)入乳汁，但目前證據(jù)顯示對(duì)嬰兒風(fēng)險(xiǎn)低，但缺乏長(zhǎng)期安全性數(shù)據(jù)，不作為首選。產(chǎn)后抗凝需結(jié)合手術(shù)方式（剖宮產(chǎn)或陰道分娩）、出血風(fēng)險(xiǎn)及血栓史：-無(wú)血栓史：預(yù)防劑量LMWH使用至產(chǎn)后6周；-有血栓史或APS：治療劑量LMWH使用至產(chǎn)后6-12周，產(chǎn)后4-6小時(shí)恢復(fù)抗凝（若出血風(fēng)險(xiǎn)低）。急診手術(shù)或陰道分娩的抗凝管理1.椎管內(nèi)麻醉：LMWH末次給藥至椎管內(nèi)麻醉間隔需≥12小時(shí)（預(yù)防劑量）或≥24小時(shí)（治療劑量）；UFH末次靜脈給藥至麻醉間隔≥4小時(shí)，皮下注射≥12小時(shí)，以避免硬膜外血腫。2.剖宮產(chǎn)術(shù)中：常規(guī)監(jiān)測(cè)出血量，術(shù)前停用LMWH/UFH，術(shù)中可使用氨甲環(huán)酸（1g靜脈滴注）減少出血，術(shù)后24-48小時(shí)恢復(fù)抗凝。3.陰道分娩：避免產(chǎn)程中使用抗凝藥物，產(chǎn)后2小時(shí)確認(rèn)無(wú)活動(dòng)性出血后恢復(fù)抗凝。07抗凝治療的療效評(píng)估與預(yù)后管理療效評(píng)估指標(biāo)010203041.臨床指標(biāo)：血壓控制情況（收縮壓<140mmHg且舒張壓<90mmHg）、尿蛋白定量（較基線下降>30%）、血小板計(jì)數(shù)（恢復(fù)正常或穩(wěn)定）、肝腎功能（ALT、AST、肌酐恢復(fù)正常）、癥狀改善（如頭痛、視覺(jué)模糊緩解）。3.影像學(xué)指標(biāo)：超聲多普勒評(píng)估子宮動(dòng)脈血流阻力指數(shù)（RI<0.75提示改善）、臍血流RI（<95th百分位提示胎盤灌注改善）；必要時(shí)行MRI評(píng)估肝、腎微循環(huán)及有無(wú)新發(fā)血栓。2.實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)：D-二聚體較基線下降>50%提示抗凝有效；纖維蛋白原維持在2-4g/L（過(guò)低提示出血風(fēng)險(xiǎn)，過(guò)高提示抗凝不足）；抗Xa活性達(dá)標(biāo)（治療劑量0.5-1.2IU/ml）。4.胎兒指標(biāo)：超聲監(jiān)測(cè)胎兒生長(zhǎng)速度（腹圍增長(zhǎng)速度≥每周0.7cm提示FGR改善）、羊水量（AFI>5cm）、生物物理評(píng)分（BPP≥8分）。療效不佳的原因分析與處理若抗凝治療4-7天后病情無(wú)改善（如D-二聚體持續(xù)升高、血小板進(jìn)行性下降、FGR進(jìn)展），需分析原因：1.劑量不足：肥胖、未按理想體重給藥、