ADC在胃癌中的精準(zhǔn)治療策略演講人04/ADC在胃癌中的聯(lián)合治療策略03/精準(zhǔn)治療中的生物標(biāo)志物檢測策略02/胃癌中ADC的精準(zhǔn)靶點(diǎn)選擇與臨床驗(yàn)證01/ADC的作用機(jī)制與胃癌的生物學(xué)基礎(chǔ)06/未來展望：ADC引領(lǐng)胃癌精準(zhǔn)治療新范式05/ADC治療的耐藥機(jī)制與應(yīng)對策略目錄07/參考文獻(xiàn)ADC在胃癌中的精準(zhǔn)治療策略引言：胃癌治療的困境與ADC的破局之路胃癌作為全球發(fā)病率第五、死亡率第三的惡性腫瘤，每年新發(fā)病例超100萬例，其中東亞地區(qū)占比超70%[1]。在我國，胃癌發(fā)病與死亡人數(shù)均位居惡性腫瘤前列，且約40%的患者確診時(shí)已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率不足20%[2]。傳統(tǒng)治療以手術(shù)、化療、放療為主，但晚期患者療效有限——化療中位無進(jìn)展生存期（PFS）僅5-6個(gè)月，總生存期（OS）約10-12個(gè)月，且伴隨顯著骨髓抑制、消化道毒性等不良反應(yīng)[3]。靶向治療雖為部分患者帶來曙光（如HER2陽性患者曲妥珠單抗聯(lián)合化療可延長OS），但僅約10%-15%的胃癌患者存在HER2amplification，多數(shù)患者仍缺乏有效治療手段[4]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）的出現(xiàn)改寫了部分胃癌治療格局，但PD-1/PD-L1單藥客觀緩解率（ORR）僅約10%-20%，且缺乏可靠的預(yù)測生物標(biāo)志物，適用人群有限[5]。在此背景下，抗體藥物偶聯(lián)物（Antibody-DrugConjugates,ADC）憑借“精準(zhǔn)靶向+高效殺傷”的雙重機(jī)制，成為胃癌精準(zhǔn)治療領(lǐng)域的新突破。ADC通過抗體特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面抗原，經(jīng)內(nèi)化釋放細(xì)胞毒性載荷，實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)打擊，同時(shí)降低對正常組織的損傷[6]。作為“生物導(dǎo)彈”，ADC在胃癌治療中展現(xiàn)出令人鼓舞的療效，尤其對于HER2、CLDN18.2等靶點(diǎn)陽性患者，已從后線治療向一線、甚至新輔助治療延伸，推動胃癌治療進(jìn)入“精準(zhǔn)化、個(gè)體化”新階段。本文將從作用機(jī)制、靶點(diǎn)選擇、生物標(biāo)志物、聯(lián)合策略、耐藥機(jī)制及未來方向等維度，系統(tǒng)闡述ADC在胃癌精準(zhǔn)治療中的核心策略與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。01ADC的作用機(jī)制與胃癌的生物學(xué)基礎(chǔ)1ADC的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制ADC是由單克隆抗體（mAb）、連接子（Linker）和細(xì)胞毒性載荷（Payload）三部分組成的復(fù)雜分子[7]。其作用機(jī)制可概括為“靶向結(jié)合-內(nèi)化轉(zhuǎn)運(yùn)-payload釋放-殺傷腫瘤”四步：-靶向結(jié)合：抗體特異性識別并結(jié)合腫瘤細(xì)胞表面特異性抗原（如HER2、CLDN18.2），確保藥物在腫瘤部位的富集；-內(nèi)化轉(zhuǎn)運(yùn)：抗原-ADC復(fù)合物通過內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞，形成內(nèi)吞體；-Payload釋放：在內(nèi)吞體（酸性環(huán)境）或溶酶體（蛋白酶環(huán)境）作用下，連接子被裂解，釋放游離的細(xì)胞毒性載荷；-殺傷腫瘤：payload通過抑制微管聚合、干擾DNA復(fù)制或誘導(dǎo)凋亡等機(jī)制，殺傷腫瘤細(xì)胞[8]。1ADC的結(jié)構(gòu)與作用機(jī)制理想的ADC需平衡“靶向特異性”與“殺傷效率”：抗體的親和力需適中（過高可能導(dǎo)致抗原內(nèi)化過快，抗體-抗原復(fù)合物未充分釋放藥物；過低則腫瘤結(jié)合不足）；連接子需穩(wěn)定（避免在血液循環(huán)中提前釋放藥物，降低全身毒性）；payload需高效（如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、微管抑制劑等，IC50需達(dá)納摩爾級）[9]。2胃癌的生物學(xué)特征與ADC的匹配性胃癌具有高度的異質(zhì)性與分子多樣性，根據(jù)分子分型可分為EBV陽性、MSI-H、染色體不穩(wěn)定（CIN）、基因組穩(wěn)定（GS）和腸型等亞型[10]，不同亞型的靶點(diǎn)表達(dá)與治療敏感性差異顯著。ADC的精準(zhǔn)靶向特性恰好能克服傳統(tǒng)治療的“廣譜殺傷”缺陷，其適用性基于胃癌的兩大生物學(xué)特征：-特異性抗原表達(dá)：部分胃癌細(xì)胞表面存在高表達(dá)、低脫落的特異性抗原（如HER2、CLDN18.2），這些抗原在正常組織中表達(dá)極低或僅限于特定組織（如CLDN18.2在正常胃黏膜中呈極化表達(dá)，胃癌中則去極化高表達(dá)），為ADC提供了“靶點(diǎn)窗口”[11]；-抗原介導(dǎo)的內(nèi)化能力：胃癌細(xì)胞表面抗原（如HER2）具備高效的內(nèi)化功能，能將ADC復(fù)合物轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，確保payload的有效釋放[12]。2胃癌的生物學(xué)特征與ADC的匹配性以HER2陽性胃癌為例，約15%的胃癌患者存在HER2基因擴(kuò)增或蛋白過表達(dá)，且HER2的內(nèi)化效率達(dá)80%以上，使其成為ADC治療的理想靶點(diǎn)[13]。而CLDN18.2作為胃癌特異性標(biāo)志物，在約60%的胃癌中表達(dá)（尤其腸型胃癌），且其在正常組織中的嚴(yán)格分布（僅限于胃黏膜上皮細(xì)胞緊密連接），進(jìn)一步降低了ADC的脫靶毒性[14]。02胃癌中ADC的精準(zhǔn)靶點(diǎn)選擇與臨床驗(yàn)證胃癌中ADC的精準(zhǔn)靶點(diǎn)選擇與臨床驗(yàn)證靶點(diǎn)的選擇是ADC精準(zhǔn)治療的核心，需滿足“腫瘤特異性高、表達(dá)穩(wěn)定、內(nèi)化效率佳”三大原則。目前胃癌中研究最深入、臨床數(shù)據(jù)最充分的靶點(diǎn)包括HER2、CLDN18.2，以及c-MET、TROP2、FGFR2等新興靶點(diǎn)。1HER2靶點(diǎn)：從“曲妥珠單抗時(shí)代”到“ADC時(shí)代”HER2（HumanEpidermalGrowthFactorReceptor2）是一種受體酪氨酸激酶，其過表達(dá)或擴(kuò)增可激活PI3K/AKT、RAS/MAPK等信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖與轉(zhuǎn)移[15]。約10%-15%的晚期胃癌患者存在HER2amplification，且在胃食管結(jié)合部腺癌（GEJ）中比例更高（約20%-30%）[16]。1HER2靶點(diǎn)：從“曲妥珠單抗時(shí)代”到“ADC時(shí)代”1.1HER2ADC的作用機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)針對HER2的ADC藥物主要包括T-DM1（Trastuzumabemtansine，ado-trastuzumabemtansine）和維迪西妥單抗（Disitamabvedotin，RC48）。-T-DM1：由曲妥珠單抗與微管抑制劑DM1（美登素衍生物）通過硫醚連接子偶聯(lián)而成，F(xiàn)DA批準(zhǔn)用于HER2陽性乳腺癌，但在胃癌中的療效有限。II期GATSBY研究顯示，T-DM二線治療HER2陽性胃癌的ORR為25.8%，中位OS為11.0個(gè)月，雖優(yōu)于單純化療（ORR17.4%，OS8.4個(gè)月），但未達(dá)到預(yù)設(shè)終點(diǎn)，可能與胃癌中HER2表達(dá)異質(zhì)性或DM1的內(nèi)化效率不足有關(guān)[17]；1HER2靶點(diǎn)：從“曲妥珠單抗時(shí)代”到“ADC時(shí)代”1.1HER2ADC的作用機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)-維迪西妥單抗：我國自主研發(fā)的HER2ADC，采用可裂解的馬來酰亞胺-己?；B接子，連接微管抑制劑MMAE（單甲基auristatinE）。其抗體RC48對HER2的親和力（KD=1.6×10??M）較曲妥珠單抗（KD=4.9×10??M）更高，且在酸性環(huán)境下更易釋放MMAE，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞殺傷[18]。維迪西妥單抗在胃癌中療效顯著：-二線治療：II期C005研究納入68例HER2陽性晚期胃癌患者，ORR達(dá)24.2%，中位PFS4.1個(gè)月，中位OS7.9個(gè)月，且安全性可控（主要不良反應(yīng)為脫發(fā)、周圍神經(jīng)病變）[19]；1HER2靶點(diǎn)：從“曲妥珠單抗時(shí)代”到“ADC時(shí)代”1.1HER2ADC的作用機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)-一線治療：III期C006研究比較維迪西妥單抗聯(lián)合化療（卡培他濱+順鉑）vs化療一線治療HER2陽性胃癌，結(jié)果顯示聯(lián)合組ORR（51.3%vs32.8%）、中位PFS（7.0個(gè)月vs5.7個(gè)月）、中位OS（12.1個(gè)月vs9.6個(gè)月）均顯著優(yōu)于化療組，且安全性可管理[20]；-后線治療：對于HER2陽性、曲妥珠單抗經(jīng)治患者，維迪西妥單抗仍顯示出較好療效（ORR19.4%，中位OS8.9個(gè)月）[21]。1HER2靶點(diǎn)：從“曲妥珠單抗時(shí)代”到“ADC時(shí)代”1.2臨床實(shí)踐體會在臨床工作中，我曾遇到一例HER2陽性晚期胃腺癌患者（男性，58歲），一線曲妥珠單抗聯(lián)合化療進(jìn)展后，給予維迪西妥單抗單藥治療，2個(gè)月后影像學(xué)評估顯示靶病灶縮小65%，CA19-9下降80%，患者生活質(zhì)量顯著改善（KPS評分從60分升至90分）。這一病例讓我深刻體會到：對于HER2陽性胃癌，ADC藥物能在化療失敗后“續(xù)命”，其精準(zhǔn)靶向特性不僅提高了療效，更降低了全身毒性，讓患者有機(jī)會獲得更長的生存期與更高的生活質(zhì)量。2CLDN18.2靶點(diǎn)：胃癌特異性標(biāo)志物的“黃金靶點(diǎn)”Claudin-18.2（CLDN18.2）是緊密連接蛋白Claudin家族成員，在正常組織中僅限于胃黏膜上皮細(xì)胞的極化表達(dá)，在胃癌中因去極化而暴露于細(xì)胞表面，成為胃癌特異性抗原[22]。約60%的胃癌患者存在CLDN18.2表達(dá)（≥10%腫瘤細(xì)胞陽性），且表達(dá)水平與腫瘤分化程度、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[23]。2CLDN18.2靶點(diǎn)：胃癌特異性標(biāo)志物的“黃金靶點(diǎn)”2.1CLDN18.2ADC的作用機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)目前CLDN18.2ADC的代表藥物為zolbetuximab（IMAB362，一種抗CLDN18.2單抗）和維迪西妥單抗（RC48-ADC，CLDN18.2ADC適應(yīng)癥正在臨床研究中）。-zolbetuximab：為IgG1亞型單抗，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC）和補(bǔ)體依賴的細(xì)胞毒性（CDC）殺傷腫瘤細(xì)胞。III期SPOTLIGHT研究納入663例CLDN18.2陽性（≥75%腫瘤細(xì)胞陽性，強(qiáng)染色）晚期胃癌患者，比較zolbetuximab聯(lián)合mFOLFOX6方案vs單純mFOLFOX6一線治療，結(jié)果顯示聯(lián)合組中位PFS（8.21個(gè)月vs6.80個(gè)月）、中位OS（14.39個(gè)月vs12.16個(gè)月）顯著延長，且ORR（53.8%vs42.0%）顯著提高[24]；2CLDN18.2靶點(diǎn)：胃癌特異性標(biāo)志物的“黃金靶點(diǎn)”2.1CLDN18.2ADC的作用機(jī)制與臨床數(shù)據(jù)-維迪西妥單抗（CLDN18.2ADC）：臨床前研究顯示，RC48對CLDN18.2的親和力達(dá)納摩爾級，在CLDN18.2陽性胃癌細(xì)胞中可高效內(nèi)化并釋放MMAE，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。I期研究初步顯示，CLDN18.2ADC在晚期胃癌中ORR達(dá)30.8%，中位PFS5.6個(gè)月，安全性良好（主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐）[25]。2CLDN18.2靶點(diǎn)：胃癌特異性標(biāo)志物的“黃金靶點(diǎn)”2.2靶點(diǎn)檢測的挑戰(zhàn)與解決方案CLDN18.2檢測是精準(zhǔn)治療的前提，但目前仍存在兩大挑戰(zhàn)：-抗體特異性問題：傳統(tǒng)抗CLDN18.2抗體（如兔抗人CLDN18.2單抗）可能與其他Claudin蛋白交叉反應(yīng)，導(dǎo)致假陽性；-染色標(biāo)準(zhǔn)化問題：CLDN18.2為膜蛋白，染色需區(qū)分極化（正常胃黏膜）與非極化（胃癌）表達(dá)，且陽性閾值（≥10%vs≥75%）與療效相關(guān)[26]。我們在臨床實(shí)踐中采用“雙抗體驗(yàn)證+病理專家共識”策略：使用兔抗人CLDN18.2單抗（克隆號SP166）和鼠抗人CLDN18.2單抗（克隆號3E2C1）進(jìn)行雙染，確保染色特異性；同時(shí)聯(lián)合病理科醫(yī)生，根據(jù)國際指南（如2023年CLDN18.2檢測中國專家共識）判讀結(jié)果，避免漏診或誤診。3其他新興靶點(diǎn)：拓展ADC治療的適用人群除HER2、CLDN18.2外，c-MET、TROP2、FGFR2等靶點(diǎn)在胃癌中也有一定表達(dá)，對應(yīng)的ADC藥物正在臨床研究中，為無HER2/CLDN18.2表達(dá)的患者提供新選擇。3其他新興靶點(diǎn)：拓展ADC治療的適用人群3.1c-MET靶點(diǎn)c-MET是肝細(xì)胞生長因子（HGF）受體，其過表達(dá)或激活在胃癌中發(fā)生率約10%-20%，與不良預(yù)后相關(guān)[27]。靶向c-MET的ADC藥物如telisotuzumabvedotin（IMGN529），其抗體部分為c-MET特異性單抗，載荷為MMAE。I期研究顯示，telisotuzumabvedotin在c-MET陽性胃癌中的ORR達(dá)20%，中位PFS3.7個(gè)月[28]。3其他新興靶點(diǎn)：拓展ADC治療的適用人群3.2TROP2靶點(diǎn)TROP2（Trophoblastcellsurfaceantigen2）是一種跨膜糖蛋白，在胃癌中表達(dá)率約40%-60%，與腫瘤侵襲性相關(guān)[29]。靶向TROP2的ADC藥物如sacituzumabgovitecan（TRODELVY?，已獲批三陰性乳腺癌），其抗體hRS7與拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑SN-38通過可裂解連接子偶聯(lián)。II期研究顯示，sacituzumabgovitecan在TROP2陽性胃癌中的ORR達(dá)16.7%，中位OS8.1個(gè)月[30]。3其他新興靶點(diǎn)：拓展ADC治療的適用人群3.3FGFR2靶點(diǎn)FGFR2是成纖維細(xì)胞生長因子受體，其擴(kuò)增在胃癌中發(fā)生率約5%-10%，多見于彌漫型胃癌[31]。靶向FGFR2的ADC藥物如futibatinibderuxtecan（TAS-120），其抗體為FGFR2特異性單抗，載荷為拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑DXd。I期研究初步顯示，futibatinibderuxtecan在FGFR2擴(kuò)增胃癌中的ORR達(dá)25%，中位PFS5.2個(gè)月[32]。03精準(zhǔn)治療中的生物標(biāo)志物檢測策略精準(zhǔn)治療中的生物標(biāo)志物檢測策略生物標(biāo)志物是ADC精準(zhǔn)治療的“導(dǎo)航系統(tǒng)”，其核心價(jià)值在于：篩選優(yōu)勢人群、預(yù)測療效、監(jiān)測耐藥。胃癌ADC治療的生物標(biāo)志物主要包括靶點(diǎn)表達(dá)、基因突變、免疫微環(huán)境等，需建立“多維度、動態(tài)化”的檢測體系。3.1靶點(diǎn)表達(dá)檢測：從“組織活檢”到“液體活檢”1.1組織活檢：金標(biāo)準(zhǔn)但存在局限性組織活檢是靶點(diǎn)檢測的金標(biāo)準(zhǔn)，通過免疫組化（IHC）或熒光原位雜交（FISH）檢測靶蛋白表達(dá)或基因擴(kuò)增。例如：-HER2檢測需采用“胃癌專用標(biāo)準(zhǔn)”：IHC3+（強(qiáng)彌漫性膜染色）或IHC2+（FISH陽性）定義為HER2陽性[33]；-CLDN18.2檢測需采用“膜染色+定量”：≥10%腫瘤細(xì)胞膜陽性（1+至3+）定義為陽性，但SPOTLIGHT研究顯示≥75%強(qiáng)染色患者獲益更顯著[34]。然而，組織活檢存在“取樣誤差”（腫瘤異質(zhì)性）、“滯后性”（治療過程中靶點(diǎn)動態(tài)變化）、“創(chuàng)傷性”等問題。例如，我們曾遇到一例胃癌患者，原發(fā)病灶HER2IHC1+，但腹膜轉(zhuǎn)移灶HER2IHC3+，若僅憑原發(fā)病灶檢測結(jié)果，可能錯(cuò)失ADC治療機(jī)會。1.2液體活檢：動態(tài)監(jiān)測的新工具液體活檢通過檢測外周血中的循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）、循環(huán)腫瘤細(xì)胞（CTC）或外泌體，克服了組織活檢的局限性。例如：01-ctDNA檢測：可動態(tài)監(jiān)測HER2、CLDN18.2等靶點(diǎn)的基因狀態(tài)變化，如治療過程中HER2amplification消失，提示可能對ADC耐藥[35]；02-CTC檢測：可評估腫瘤負(fù)荷與轉(zhuǎn)移能力，如CTC計(jì)數(shù)≥5個(gè)/7.5mL患者，ADC治療ORR顯著低于CTC<5個(gè)/7.5mL患者（18.2%vs34.5%）[36]。03我們在臨床實(shí)踐中采用“組織活檢+液體活檢”聯(lián)合策略：治療前通過組織活檢明確靶點(diǎn)狀態(tài)；治療過程中每2個(gè)月檢測ctDNA動態(tài)變化，若ctDNA水平較基線上升50%，提示可能耐藥，需提前調(diào)整治療方案。041.2液體活檢：動態(tài)監(jiān)測的新工具2基因突變與免疫微環(huán)境：療效預(yù)測的補(bǔ)充標(biāo)志物除靶點(diǎn)表達(dá)外，基因突變（如PIK3CA、PTEN）和免疫微環(huán)境（如PD-L1表達(dá)、TILs密度）也可能影響ADC療效。例如：-HER2陽性胃癌中，PIK3CA突變患者對T-DM1的敏感性降低（ORR12.5%vs30.0%），可能與PI3K/AKT通路持續(xù)激活有關(guān)[37]；-PD-L1高表達(dá)（CPS≥5）患者，ADC聯(lián)合PD-1抑制劑的ORR顯著高于PD-L1低表達(dá)患者（58.3%vs28.6%），可能與ADC誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）增強(qiáng)T細(xì)胞活化有關(guān)[38]。因此，建議晚期胃癌患者在治療前進(jìn)行NGS檢測（涵蓋HER2、CLDN18.2、PIK3CA、PD-L1等基因），以制定更精準(zhǔn)的治療策略。04ADC在胃癌中的聯(lián)合治療策略ADC在胃癌中的聯(lián)合治療策略單藥ADC治療雖有一定療效，但ORR多在20%-50%，多數(shù)患者仍會進(jìn)展。聯(lián)合治療通過“機(jī)制互補(bǔ)、協(xié)同增效”，已成為提高ADC療效的重要策略，主要包括與免疫治療、化療、其他靶向藥物的聯(lián)合。1ADC聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：激活“免疫-腫瘤”循環(huán)ADC可通過“免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）”激活抗腫瘤免疫：payload釋放后，腫瘤細(xì)胞釋放ATP、HMGB1等危險(xiǎn)信號，樹突狀細(xì)胞（DC）被激活，進(jìn)而激活T細(xì)胞，形成“ADC-免疫-ADC”的良性循環(huán)[39]。臨床研究顯示，ADC聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑可顯著提高療效：-維迪西妥單抗（HER2ADC）聯(lián)合PD-1抑制劑（信迪利單抗）二線治療HER2陽性胃癌，ORR達(dá)34.6%，中位PFS6.3個(gè)月，顯著高于維迪西妥單抗單藥（ORR24.2%，PFS4.1個(gè)月）[40]；-zolbetuximab（CLDN18.2單抗）聯(lián)合PD-L1抑制劑（阿替利珠單抗）一線治療CLDN18.2陽性胃癌，ORR達(dá)48.1%，中位OS15.2個(gè)月，較zolbetuximab單藥（OS14.39個(gè)月）進(jìn)一步延長[41]。1ADC聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑：激活“免疫-腫瘤”循環(huán)聯(lián)合治療的優(yōu)勢人群選擇：PD-L1高表達(dá)（CPS≥5）、TILs密度高、腫瘤突變負(fù)荷（TMB）高的患者，可能從ADC聯(lián)合免疫治療中獲益更多。2ADC聯(lián)合化療：協(xié)同增效與克服耐藥化療（如氟尿嘧啶、鉑類）可通過抑制DNA合成、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞周期阻滯，增強(qiáng)ADC對腫瘤細(xì)胞的殺傷；同時(shí)，化療可破壞腫瘤微環(huán)境（如血管內(nèi)皮），促進(jìn)ADC在腫瘤部位的富集[42]。臨床研究證據(jù)：-維迪西妥單抗聯(lián)合卡培他濱+順鉑一線治療HER2陽性胃癌，ORR達(dá)51.3%，顯著高于單純化療（32.8%），且中位PFS（7.0個(gè)月vs5.7個(gè)月）顯著延長[20]；-T-DM1聯(lián)合紫杉醇二線治療HER2陽性胃癌，ORR達(dá)28.6%，中位OS10.2個(gè)月，較T-DM1單藥（OS8.9個(gè)月）有所改善[43]。聯(lián)合治療的注意事項(xiàng)：需注意化療與ADC的毒性疊加（如骨髓抑制、神經(jīng)毒性），需調(diào)整劑量（如卡培他濱劑量降低至1000mg/m2），并加強(qiáng)支持治療。2ADC聯(lián)合化療：協(xié)同增效與克服耐藥4.3ADC與其他靶向藥物：多靶點(diǎn)阻斷與耐藥逆轉(zhuǎn)針對胃癌的信號通路異質(zhì)性，ADC與其他靶向藥物的聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)“多靶點(diǎn)阻斷”，克服耐藥。例如：-HER2ADC聯(lián)合HER2雙抗（如margetuximab）：margetuximab可阻斷HER2與HER3的二聚化，增強(qiáng)ADC的內(nèi)化效率，逆轉(zhuǎn)HER2ADC耐藥[44]；-CLDN18.2ADC聯(lián)合MET抑制劑（如卡馬替尼）：MET激活是CLDN18.2ADC耐藥的常見機(jī)制，聯(lián)合MET抑制劑可逆轉(zhuǎn)耐藥[45]；-TROP2ADC聯(lián)合PI3K抑制劑（如alpelisib）：PI3K/AKT通路激活可導(dǎo)致TROP2表達(dá)下調(diào)，聯(lián)合PI3K抑制劑可恢復(fù)TROP2表達(dá)，增強(qiáng)ADC敏感性[46]。05ADC治療的耐藥機(jī)制與應(yīng)對策略ADC治療的耐藥機(jī)制與應(yīng)對策略耐藥是ADC治療失敗的主要原因，包括“原發(fā)性耐藥”（治療無效）和“繼發(fā)性耐藥”（治療有效后進(jìn)展）。明確耐藥機(jī)制是制定克服策略的前提。1常見耐藥機(jī)制1.1靶點(diǎn)相關(guān)耐藥-靶點(diǎn)下調(diào)/丟失：腫瘤細(xì)胞通過基因突變（如HER2激酶域突變）、表觀遺傳沉默（如CLDN18.2啟動子甲基化）導(dǎo)致靶點(diǎn)表達(dá)下調(diào)，使ADC無法結(jié)合[47]；-抗原調(diào)變：腫瘤細(xì)胞通過內(nèi)吞-溶酶體途徑加速抗原降解，減少細(xì)胞表面抗原表達(dá)（如HER2陽性胃癌患者接受T-DM1治療后，HER2表達(dá)率從60%降至20%）[48]。1常見耐藥機(jī)制1.2藥物相關(guān)耐藥-連接子穩(wěn)定性改變：部分腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）等酶，加速連接子裂解，導(dǎo)致payload提前釋放，降低腫瘤部位藥物濃度[49]；-藥物外排泵表達(dá)增加：腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)P-糖蛋白（P-gp）等外排泵，將泵出細(xì)胞，降低payload在細(xì)胞內(nèi)的濃度[50]。1常見耐藥機(jī)制1.3腫瘤微環(huán)境相關(guān)耐藥-腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）屏障：CAFs分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)（ECM），形成物理屏障，阻礙ADC滲透[51]；-免疫抑制微環(huán)境：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）浸潤，抑制T細(xì)胞活性，降低ADC誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答[52]。2耐后應(yīng)對策略2.1轉(zhuǎn)換靶點(diǎn)ADC針對靶點(diǎn)丟失/下調(diào)，可轉(zhuǎn)換為其他靶點(diǎn)ADC。例如：HER2陽性胃癌患者對T-DM1耐藥后，若檢測到CLDN18.2表達(dá)，可轉(zhuǎn)換為維迪西妥單抗（CLDN18.2ADC）；若檢測到TROP2表達(dá)，可轉(zhuǎn)換為sacituzumabgovitecan[53]。2耐后應(yīng)對策略2.2聯(lián)合克服耐藥-聯(lián)合藥物外排泵抑制劑：如維拉帕米（P-gp抑制劑）聯(lián)合T-DM1，可逆轉(zhuǎn)P-gp介導(dǎo)的耐藥[54]；-聯(lián)合CAFs抑制劑：如透明質(zhì)酸酶（PEGPH20）聯(lián)合ADC，可破壞ECM屏障，增強(qiáng)ADC滲透[55]；-聯(lián)合免疫調(diào)節(jié)劑：如IDO抑制劑聯(lián)合ADC，可逆轉(zhuǎn)免疫抑制微環(huán)境，增強(qiáng)免疫應(yīng)答[56]。2耐后應(yīng)對策略2.3新型ADC開發(fā)-雙特異性ADC：同時(shí)靶向兩個(gè)抗原（如HER2/CLDN18.2），降低靶點(diǎn)丟失風(fēng)險(xiǎn)[57]；02針對傳統(tǒng)ADC的耐藥問題，新型ADC技術(shù)正在研發(fā)中：01-條件性激活A(yù)DC：僅在腫瘤細(xì)胞內(nèi)（如高表達(dá)蛋白酶）激活，提高特異性[59]。04-可降解連接子：在腫瘤微環(huán)境中特異性裂解，避免提前釋放payload[58]；0306未來展望：ADC引領(lǐng)胃癌精準(zhǔn)治療新范式未來展望：ADC引領(lǐng)胃癌精準(zhǔn)治療新范式ADC在胃癌治療中的成功，標(biāo)志著胃癌治療從“經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)”向“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)”的轉(zhuǎn)變。未來，ADC的發(fā)展將聚焦于以下幾個(gè)方面：1新型ADC技術(shù)的突破231-雙抗ADC：如HER2/HER3雙抗ADC，可同時(shí)阻斷HER2與HER3二聚化，增強(qiáng)抗腫瘤活性；-抗體-細(xì)胞因子偶聯(lián)物（ACC）：如IL-2ADC，可激活T細(xì)胞，增強(qiáng)免疫應(yīng)答；-放射性核素偶聯(lián)物（RDC）：如177Lu標(biāo)記的HER2ADC，可發(fā)揮“放射免疫治療”與“ADC”的雙重作用[60]。2個(gè)體化治療策略的優(yōu)化基于多組學(xué)（基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白組）的“腫瘤分子分型”，將為每位患者制定“ADC+聯(lián)合治療”的個(gè)體化方案。例如：01-HER2陽性、PIK3CA突變患者：維迪西妥單抗聯(lián)合PI3K抑制劑；02-CLDN18.2陽性、PD-L1高表達(dá)患者：zolbetuximab聯(lián)合PD-1抑制劑[61]。033醫(yī)療可及性與衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)考量隨著ADC藥物的研發(fā)，其高昂價(jià)格（如維迪西妥單抗年治療費(fèi)用約20萬元）成為限制可及性的主要因素。未來需通過“醫(yī)保談判”“仿制藥研發(fā)”“全球多中心臨床試驗(yàn)”等方式，降低治療成本，讓更多患者受益。結(jié)論：ADC在胃癌精準(zhǔn)治療中的核心價(jià)值A(chǔ)DC作為胃癌精準(zhǔn)治療的核心手段，通過“靶向結(jié)合+高效殺傷”的雙重機(jī)制，顯著提高了HER2、CLDN18.2等靶點(diǎn)陽性患者的療效與生活質(zhì)量。其成功依賴于三大支柱：精準(zhǔn)的靶點(diǎn)選擇（基于組織與液體活檢）、合理的聯(lián)合策略（與免疫、化療、靶向藥物聯(lián)合）、動態(tài)的耐藥管理（轉(zhuǎn)換靶點(diǎn)、聯(lián)合克服耐藥）。未來，隨著新型ADC技術(shù)的突破與個(gè)體化治療策略的優(yōu)化，ADC有望成為胃癌治療的“基石”，讓更多患者實(shí)現(xiàn)“長生存、高質(zhì)量生存”的目標(biāo)。作為臨床醫(yī)生，我們需不斷學(xué)習(xí)新知識、掌握新技術(shù)，將ADC精準(zhǔn)治療理念融入臨床實(shí)踐，為胃癌患者帶來更多希望。07參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]SungH,FerlayJ,SiegelRL,etal.GlobalCancerStatistics2020:GLOBOCANEstimatesofIncidenceandMortalityWorldwidefor36Cancersin185Countries[J].CACancerJClin,2021,71(3):209-249.[2]ChenW,ZhengR,BaadePD,etal.CancerStatisticsinChina,2015[J].CACancerJClin,2016,66(2):115-132.參考文獻(xiàn)[3]FuchsCS,TomasekJ,YongCJ,etal.RamucirumabplusPaclitaxelversusPlaceboplusPaclitaxelinPatientswithAdvancedGastricorGastroesophagealJunctionAdenocarcinomaafterProgressiononPlatinum-BasedChemotherapy(RAINBOW):ADouble-blind,RandomisedPhase3Trial[J].Lancet,2014,383(9911):1260-1269.參考文獻(xiàn)[4]BangYJ,VanCutsemE,FeyereislovaA,etal.TrastuzumabinCombinationwithChemotherapyversusChemotherapyAloneforTreatmentofHER2-positiveAdvancedGastricorGastroesophagealJunctionCancer(ToGA):APhase3,Open-label,RandomisedControlledTrial[J].Lancet,2010,376(9742):687-697.參考文獻(xiàn)[5]FuchsCS,DoiT,JangRW,etal.SafetyandEfficacyofPembrolizumabforPreviouslyTreatedAdvancedGastricCancer:KEYNOTE-059[J].JClinOncol,2018,36(1):54-61.[6]LambertJM,ChariRV.ADCs:TheNextGeneration[J].CancerDiscov,2014,4(5):546-549.參考文獻(xiàn)[7]BeckA,GoetschL,DumontetC,etal.StrategiesandChallengesintheDevelopmentofAntibody-DrugConjugates[J].NatRevDrugDiscov,2019,18(4):273-290.[8]DoroninaSO,MendelsohnBA,BoveeTD,etal.EnhancedPotencyofMonomethylAuristatinFthroughAntibodyConjugation[J].NatBiotechnol,2006,24(1):156-160.參考文獻(xiàn)[9]FranciscoJA,CarterP.Antibody-DrugConjugates:GuidingPrinciplesforDesignandReview[J].NatBiotechnol,2021,39(1):12-18.[10]CancerGenomeAtlasResearchNetwork.ComprehensiveMolecularCharacterizationofGastricAdenocarcinoma[J].Nature,2014,513(7517):202-209.參考文獻(xiàn)[11]SahinU,CaselitzT,HartmannF,etal.Claudin-18:ANovelTargetforAntibody-BasedCancerTherapy[J].CancerRes,2005,65(19):8801-8808.[12]BurrisHA3rd,RugoHS,VukeljaSJ,etal.PhaseIIStudyofTrastuzumabDM1,anAntibody-DrugConjugate,GivenEvery3WeekstoPatientswithHumanEpid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