1糖尿病的胰島素治療鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科孫良閣2

“糖尿病是一種非常可怕的痛苦，患者融化的肌肉和肢體流入尿中。病人從不停止小便，尿流不止，就如同開了閘門的渡槽。病人的生命是短暫的、不愉快的、十分痛苦的”.“患者不停地飲水，并且引起更多的排尿。人們無法控制這些病人的飲水和小便。如果讓這些病人禁水片刻，他們就會變得非常灼熱，身體會變得干枯，內(nèi)臟好像會被燒焦；病人會反復(fù)出現(xiàn)惡心、煩渴，過不了多久，就會死亡”.公元二世紀(jì)對一種可怕疾病的描述3歷史上第一位

接受胰島素注射的患者14歲的男孩，處于死亡邊緣1922年1月1日接受胰島素注射----注射部位形成膿腫1月23日再次接受Collip提取的胰島素注射----血糖正常，尿糖及尿酮體消失生存到27歲LeonardThompson4主要內(nèi)容胰島素概論胰島素分泌與血糖的關(guān)系胰島素治療的適應(yīng)證胰島素治療的方法胰島素治療注意點(diǎn)5胰島素概論8胰島素結(jié)構(gòu)胰島素是由51個氨基酸組成的雙鏈多肽激素分子量為5734道爾頓A鏈：21氨基酸；B鏈：30氨基酸酸性，等電點(diǎn)為5.3不同物種的胰島素，氨基酸序列組成不同9胰島素的生物合成胰島素結(jié)構(gòu)基因mRNA前

胰島素原翻譯核糖體胰島素原(86個氨基酸)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)折疊鋅-胰島素原六聚體鋅-胰島素六聚體C肽(31個氨基酸)酶高爾基體儲存在同一個分泌顆粒中，總儲存量為300U酶10胰島素的分泌通過細(xì)胞胞泌作用，釋放入血液基礎(chǔ)分泌量：24U，進(jìn)餐刺激：24UCa++增加微管微絲活動，加速細(xì)胞顆粒的移動

細(xì)胞的胰島素分泌主要是由葡萄糖介導(dǎo)11生理狀態(tài)下葡萄糖刺激

胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流12胰島素的分泌時相第一時相：快速分泌相

細(xì)胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分鐘的潛伏期后,出現(xiàn)快速分泌峰,持續(xù)5-10分鐘后下降第二時相：延遲分泌相快速分泌相后出現(xiàn)的緩慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分鐘左右時間(分鐘)血漿胰島素

U/L0204060801000306090第一時相第二時相靜脈注射葡萄糖后胰島素的分泌13影響胰島素釋放的因素I營養(yǎng)物葡萄糖：有效刺激閾濃度：4mmol/L(72mg/dL)，最佳

反應(yīng)濃度范圍：5.5-17mmol/L(100-300mg/dL);氨基酸：能增強(qiáng)葡萄糖對胰島素分泌的刺激作用。神經(jīng)系統(tǒng)植物神經(jīng)系統(tǒng)：交感神經(jīng)興奮，升糖激素釋放增大， 血糖升高；副交感神經(jīng)(迷走神經(jīng))興奮時，如餐后血糖 升高刺激迷走神經(jīng)可引起胰島素分泌增大，血糖下降；中樞神經(jīng)神經(jīng)肽14內(nèi)分泌激素胰島激素：胰升血糖素、生長抑素；胃腸激素：胰泌素、膽囊收縮素、胃泌素、抑胃肽；其它升糖激素：生長激素、糖皮質(zhì)激素、兒茶酚胺等藥物：如離子通道活性劑鉀離子通道激動劑：如多種降壓藥、長壓定、利尿劑鉀離子通道阻滯劑：如磺脲藥；鈣離子通道激動劑鈣離子通道阻滯劑：如硝苯吡啶、尼莫地平、尼群地平等影響胰島素釋放的因素II15其它：饑餓：糖代謝減慢，胰島素分泌減少運(yùn)動：使外周組織對胰島素的敏感性增強(qiáng)，胰島素分泌減少；年齡：衰老使胰島B細(xì)胞葡萄糖的反應(yīng)性下降，胰島素快速反應(yīng)遲鈍。影響胰島素釋放的因素III16胰島素的代謝與分解結(jié)合

胰島素不與血漿蛋白結(jié)合，但同胰島素抗體結(jié)合，這種結(jié)合使血漿胰島素的作用時間延長半衰期 4-5分鐘清除

主要在肝臟和腎臟清除

流經(jīng)肝臟的胰島素約40%被提取并被代謝分解

肝臟、腎臟和周圍組織對胰島素的代謝清除率比約為6:3:217胰島素的生物活性

胰島素是一種促進(jìn)合成代謝的激素

促進(jìn)：葡萄糖氧化，葡萄糖代謝，降低血糖氨基酸、脂肪酸、K+、Mg++進(jìn)入細(xì)胞肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白質(zhì)合成抑制糖原分解糖異生脂肪或蛋白質(zhì)分解酮體產(chǎn)生18藥用胰島素種類

動物胰島素 豬胰島素 牛胰島素

人胰島素 半生物合成人胰島素

基因重組人胰島素胰島素類似物19胰島素按作用時間分類超短效速效胰島素類似物：門冬氨酸胰島素(諾和銳,Aspart),賴脯氨酸胰島素(優(yōu)泌樂Lispro)起效:5-15’,達(dá)峰40-50’短效胰島素可溶性胰島素:RI30’,2h,8h中效胰島素鋅或魚精蛋白懸濁液，NPH,2h,6-10h(8h),24h長效胰島素

4h,8-24h,28h鋅懸濁液:PZI長效胰島素類似物:Detemir，Glargin(甘精胰島素,來得時)目前常用人胰島素:諾和靈(novolin)R，N，30R,50R(丹麥NovoNordisk),

優(yōu)泌林(humulin)R(常規(guī)),N(中效),30/70(混合)(美國Lilly).胰島素類似物:諾和銳,優(yōu)泌樂,

來得時20胰島素分泌與血糖的關(guān)系21胰島素分泌與血糖的關(guān)系

早餐午餐晚餐3020100789101112123456789a.m.p.m.7550250基礎(chǔ)胰島素基礎(chǔ)胰島素胰島素(μU/mL)血糖(mg/dL)時間22胰島素分泌和代謝基礎(chǔ)分泌：24單位/天餐后分泌：24－26單位/天低血糖時(血糖＜30mg/dl,1.67mmol/L):停止分泌內(nèi)源胰島素先進(jìn)入肝臟,50%--60%在肝臟代謝;門脈血胰島素是外周動脈的2--3倍,靜脈的3--4倍半衰期:內(nèi)源胰島素5分鐘,

靜脈注射外源胰島素20分鐘C肽:5%在肝臟代謝;C肽半壽期:11.1分鐘;C肽外周血濃度是胰島素的5倍23胰島素治療的適應(yīng)證24胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷：2型糖尿病發(fā)病機(jī)理胰島素敏感性胰島素分泌大血管病變

30%50%50%50%70%-100%

40%70%150%10%100%100%

2型糖尿病糖耐量低減

出現(xiàn)胰島素抵抗

正常糖代謝

細(xì)胞功能衰竭

細(xì)胞功能(%)AdaptedfromUKPDS16:Diabetes1995:44:1249-1258020406080100--12--10--8--6--4--20246診斷后年數(shù)UKPDS26UKPDS:2型糖尿病

單一藥物療效單用格列本脲、氯磺丙脲、二甲雙胍(肥胖)HbA1c控制在8%以下病例3年半數(shù)6年35-38%9年16-21%結(jié)論：單一藥物治療效差，逐年減退。早期聯(lián)合治療對強(qiáng)化血糖控制、延緩胰島細(xì)胞功能衰竭至關(guān)重要272型糖尿病合理治療方法MatthaeiS,etal.EndocrRev21:585,2000病人教育飲食控制鍛煉二甲雙胍噻唑烷二酮磺脲類胰島素80120160200空腹血糖(mg/dl)100806040200OGTT時平均胰島素水平(mU/l)28胰島素使用適應(yīng)證（1）

1型糖尿病2型糖尿病 口服藥無效者急性并發(fā)癥或嚴(yán)重慢性并發(fā)癥應(yīng)激情況(感染,外傷,手術(shù)等)嚴(yán)重疾病(如結(jié)核病)肝腎功能衰竭妊娠糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病(胰腺切除,腎上腺皮質(zhì)激素增多癥,慢性鈣化性胰腺炎等等29胰島素治療的適應(yīng)證（2）對合理的飲食治療和口服降糖藥治療后血糖仍然未達(dá)標(biāo)的患者口服降糖藥治療繼發(fā)失效，可予胰島素聯(lián)合治療對難以分型的消瘦患者（BMI<18.5kg/m2)，考慮使用胰島素治療30胰島素治療的方法補(bǔ)充治療替代治療強(qiáng)化治療31胰島素補(bǔ)充治療補(bǔ)充治療的適應(yīng)證補(bǔ)充治療的方法32在2型糖尿病治療中使用

睡前長效或中效胰島素的理論依據(jù)能減少夜間肝糖異生,降低空腹血糖中效胰島素的最大活性是在睡前（10pm）用藥后的8小時，正好抵消在6:00-9:00之間逐漸增加的胰島素抵抗（黎明現(xiàn)象）最低的血糖水平常出現(xiàn)在病人醒來時（7am），易于自我監(jiān)測血糖，避免出現(xiàn)低血糖依從性好，操作簡單、快捷33胰島素補(bǔ)充治療的建議繼續(xù)使用口服降糖藥物晚10點(diǎn)后使用中效或長效胰島素初始劑量為0.2IU/kg監(jiān)測血糖3日后調(diào)整劑量，每次調(diào)整量在2-4IU空腹血糖控制在4-6mmol/L(個體化)

34睡前注射中效胰島素治療2型糖尿病

住院期間24小時血糖情況血糖的曲線下面積降低50%

(P<0.001)血糖(mg/dl)胰島素治療前睡前胰島素治療時間CusiK,CunninghamG,ComstockJ,D.Care18,843,1995400

300

200

100

08am10121416182022242468pm35胰島素補(bǔ)充治療口服降糖藥為基礎(chǔ)，聯(lián)合胰島素一般睡前NPHFPG控制滿意后,白天餐后血糖可以明顯改善為改善晚餐后血糖，考慮早餐前長效NPH聯(lián)合口服降糖藥每日>2次胰島素注射,可考慮停用胰島素促分泌劑36糖尿病的胰島素替代治療

37胰島素補(bǔ)充治療轉(zhuǎn)換至替代治療外源胰島素用量接近生理劑量時改成替代治療先停用口服藥－改為INS替代治療INS替代后，日劑量需求大（IR狀態(tài)）再聯(lián)合口服藥治療：如增敏劑，a—糖苷酶抑制劑38胰島素替代治療的注意點(diǎn)（1）替代治療：內(nèi)生胰島功能很差或存在口服藥治療禁忌證多使用基礎(chǔ)胰島素給藥及針對餐后高血糖的胰島素給藥聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素設(shè)定：NPH:起效時間3小時，達(dá)峰時間6－8小時，持續(xù)時間14－16小時。NPH睡前劑量設(shè)定要個體化，逐漸調(diào)至滿意劑量。基礎(chǔ)量設(shè)置過?。翰颓把窍陆挡粷M意基礎(chǔ)量設(shè)置過大：可能造成夜間低血糖39胰島素替代治療的注意點(diǎn)（2）替代治療要求：基礎(chǔ)鋪墊好，餐前R不應(yīng)過大替代治療的胰島素日劑量：應(yīng)在生理劑量范圍。－過低，不利于血糖控制－過高，外源性高胰島素血癥，易發(fā)生低血糖及體重增加

40替代治療方案（1）兩次注射/日兩次預(yù)混胰島素或自己混合短效＋中長效胰島素優(yōu)點(diǎn)：簡單注意點(diǎn)：1）早餐后2h血糖滿意時－11Am左右可能發(fā)生低血糖 2）午飯后血糖控制可能不理想，考慮加用口服藥，如a—糖 苷酶抑制劑或二甲雙胍，

3）晚餐前NPH用量過大，可能導(dǎo)致前半夜低血糖

4）晚餐前NPH用量不足，可導(dǎo)致FPG控制不滿意41替代治療方案（2）42替代治療方案（3）四次注射

RRR長效或NPH睡前目前臨床上常使用的方案符合大部分替代治療43

替代治療方案（4）五次注射

RRR三餐前長效或NPH8Am左右長效或NPH睡前?兩次NPH占30－50％日劑量，三次R占其余部分是皮下注射給藥方式中非常符合生理模式的給藥方式44替代治療方案（5）胰島素泵治療采用連續(xù)皮下胰島素輸注方式符合生理需要適用于胰島素敏感，容易發(fā)生低血糖的患者多用于1型糖尿病患者費(fèi)用昂貴45胰島素強(qiáng)化治療46胰島素強(qiáng)化治療適應(yīng)證1型糖尿病妊娠期糖尿病妊娠合并糖尿病初發(fā)2型糖尿病,血糖較高時,短期強(qiáng)化在理解力和自覺性高的2型糖尿病病人,當(dāng)用相對簡單的胰島素治療方案不能達(dá)到目的時,可考慮強(qiáng)化治療2型糖尿病,發(fā)生各種應(yīng)激,感染,手術(shù)等,血糖控制不佳時47胰島素強(qiáng)化治療的禁忌證1.有嚴(yán)重低血糖危險增加的病人例如:最近有嚴(yán)重低血糖史者、對低血糖缺乏感知者、Addison氏病、b阻滯劑治療者、垂體功能低下者2.幼年和高年齡患者3.有糖尿病晚期并發(fā)癥者(已行腎移植除外)4.有其它縮短預(yù)期壽命的疾病或醫(yī)療情況5.酒精中毒和有藥物成癮者6.精神病或精神遲緩者48DCCT強(qiáng)化治療的結(jié)果美國DCCT對1441例1型DM6.5年研究,INS強(qiáng)化治療組:視網(wǎng)脈病變危險↓76%,進(jìn)展↓54%,增殖性視網(wǎng)脈病變等↓47%;尿蛋白≥40mg/24h風(fēng)險↓39%,尿蛋白≥300mg/24h風(fēng)險↓54%;臨床神經(jīng)病變發(fā)生率↓60%492型DMINS強(qiáng)化治療日本熊本（Kumamoto）110例2型DM6年研究,INS強(qiáng)化治療:

強(qiáng)化組對照組p視網(wǎng)脈病變發(fā)生7.7%32%0.039視網(wǎng)脈病變惡化19.2%44%0.049DM腎病發(fā)生7.7%28%0.03原DM腎病加重11.5%32%0.04450英國UKPDS結(jié)果5102例DM2治療研究,強(qiáng)化治療可使:DM任何并發(fā)癥發(fā)生↓25%微血管病變↓25%P=0.0099心肌梗塞↓16%P=0.052白內(nèi)障摘除↓24%P=0.046視網(wǎng)膜病變↓21%P=0.015白蛋白尿↓33%P=0.00065152胰島素強(qiáng)化治療初始劑量的確定按病情輕重估計(jì):全胰切除病人日需要40-50單位；多數(shù)病人可從每日18-24單位開始國外主張1型病人按0.5-0.8u/Kg體重,不超過1.0u/Kg體重.2型初始劑量按0.3-0.8u/Kg體重,最大劑量可超過1.0u/Kg體重.53胰島素強(qiáng)化治療，胰島素一日量分配早餐多

中餐少

晚餐中量

睡前小RI25

30%RI15

20%RI20

25%長效或NPH20%胰島素泵（CSII）

54胰島素泵（CSII）基礎(chǔ)胰島素（Basal）基礎(chǔ)胰島素用來調(diào)整兩餐間和夜間的肝糖原輸出。餐前大劑量（Bolus）用來處理食物中的葡萄糖使其進(jìn)入肝臟、骨骼肌等的胰島素55初始每日劑量計(jì)算

每日胰島素總量根據(jù)體重計(jì)算（尚未使用胰島素）

一日總量＝體重×0.44（0.3-1.0U）根據(jù)用泵前的用量計(jì)算（血糖控制尚可）一日總量＝用泵前胰島素用量×(75%-80%)

56起始基礎(chǔ)量

根據(jù)胰島素總量計(jì)算

起始基礎(chǔ)量＝一日總量×50％注意：1）一般個人用戶可從單一基礎(chǔ)率開