AbMole推薦—ChemBridge化合物庫助力破解Vogt-小柳-原田綜合征之謎由重慶醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院的WanqianLi發(fā)表的名為“iPSC-basedmodelofVogt-Koyanagi-Haradadiseaseforphenotyperecapitulationanddrugscreening”的論文中，研究人員通過虛擬篩選從ChemBridge的化合物數(shù)據(jù)庫中篩選獲得了全新的能夠改善Vogt-小柳-原田綜合征的抑制劑。Vogt-小柳-原田綜合征是一種主要由黑色素細(xì)胞自身免疫引起的綜合征，目前其發(fā)生發(fā)展機制仍然是個謎。重慶醫(yī)科大學(xué)的研究者通過對與自身免疫功能密切相關(guān)的EGR2蛋白進(jìn)行化合物的虛擬篩選，從ChemBridge虛擬篩選化合物庫的近140萬個化合物中篩選出了三個候選的EGR2激動劑，并在Vogt-小柳-原田綜合征（VKH）模型中驗證了其效果。研究者首先對ChemBridge虛擬篩選化合物庫的1390000個化合物進(jìn)行分子對接高通量虛擬篩選，找到了417000個可能結(jié)合的化合物。然后對該系列化合物，在標(biāo)準(zhǔn)精度模式下進(jìn)行篩選，評分前200的化合物作為潛在的激動劑繼續(xù)進(jìn)入下一階段。隨后，研究者綜合了結(jié)合模式、藥物化性和可用性等指標(biāo)，篩選出50個化合物。最后根據(jù)Lipinski’s規(guī)則，選出了三個候選化合物。圖1：新型EGR2激動劑篩選流程。隨后，研究者通過分子對接預(yù)測了這三種化合物與EGR2蛋白的結(jié)合方式，結(jié)果顯示，這三種化合物對EGR2蛋白均有很好的結(jié)合。圖2：三個候選化合物的分子對接模擬EGR2蛋白結(jié)合結(jié)果。為了驗證這些化合物具有EGR2的激動活性，研究者進(jìn)行了進(jìn)一步實驗，從mRNA水平在Vogt-小柳-原田綜合征（VHK）模型中觀察三個候選化合物的活性。實驗發(fā)現(xiàn)：化合物CQMU98能夠顯著增加EGR2的表達(dá)水平，有最好的激動活性。圖3：三個候選化合物的分子對EGR2的mRNA水平影響。最后，研究者在EGR2蛋白水平以及細(xì)胞自噬兩個水平上對化合物CQMU98進(jìn)行評價，結(jié)果顯示，CQMU98化合物能將VHK模型中下調(diào)的蛋白回復(fù)到正常水平，并且增加了細(xì)胞自噬，幫助細(xì)胞清除異常物質(zhì)。圖4：CQMU98調(diào)控Vogt-小柳-原田綜合征蛋白并促進(jìn)細(xì)胞自噬。在本研究中，研究者提出EGR2激動劑在改善Vogt-小柳-原田綜合征中的應(yīng)用價值。隨后，研究者進(jìn)行物虛擬篩選，通過對多個指標(biāo)的綜合評價并從ChemBridge虛擬篩選數(shù)據(jù)庫中篩選出一系列新型EGR2激動劑，并從mRNA水平檢測了這些激動劑的活性，結(jié)果顯示CQMU98的活性最強。最