肝硬化患者肌肉減少癥的新藥研究進(jìn)展2026肌肉減少癥（簡稱“肌少癥”）是一種以肌肉含量減少、肌肉力量下降和（或）軀體功能障礙為主要特征的臨床綜合征。近40%的肝硬化患者患有肌少癥，尤其在伴有腹水、門靜脈高壓和肝性腦病的患者中，肌少癥更為常見且嚴(yán)重。肝硬化患者肌少癥的發(fā)病機制包括因厭食、低蛋白飲食所致的攝入不足，因體力下降、運動耐力降低所致的運動量減少，因感染、消化道出血、炎癥所致的分解代謝增加以及內(nèi)分泌異常、門靜脈高壓和高氨血癥等因素。肌少癥的發(fā)生將增加肝硬化患者的總體死亡率、肝性腦病的發(fā)作頻率及嚴(yán)重程度，降低患者的生活質(zhì)量。鑒于肌少癥對肝硬化患者臨床結(jié)局以及生活質(zhì)量的不良影響，針對肌少癥的治療策略研究已成為改善肝硬化患者臨床結(jié)局的重點研究領(lǐng)域。本綜述將著重介紹肝硬化患者肌少癥治療藥物的最新進(jìn)展情況。一、當(dāng)前肝硬化患者肌少癥的治療策略營養(yǎng)管理和有規(guī)律的適量運動是肝硬化患者肌少癥治療的基礎(chǔ)環(huán)節(jié)。推薦基于體質(zhì)量計算肝硬化患者的每日熱量需求：對于非肥胖患者，每日至少攝入35kcal/kg；對于肥胖患者，可以適當(dāng)降低熱量攝入，建議將每日攝入量調(diào)整為35kcal/kg減去500～800kcal。蛋白質(zhì)攝入建議基于體質(zhì)量計算：肝硬化患者每日宜攝入1.2～1.5g/kg，危重癥患者的攝入量可提高至2.0g/kg。“暴飲暴食”型進(jìn)食模式可能促進(jìn)肌少癥的發(fā)生發(fā)展。因此，推薦肝硬化患者采取少食多餐的“細(xì)嚼慢咽”型進(jìn)食模式。肝硬化患者應(yīng)避免長時間空腹，最佳進(jìn)食策略是清晨吃早餐，每隔3～4小時吃一次少量餐，晚上睡前加餐。有規(guī)律的適量運動有助于合成肌肉蛋白質(zhì)，而且能夠改善肌肉功能、減少肌肉分解，從而延緩肌少癥的進(jìn)展。建議每周進(jìn)行4～7d的有氧運動（如步行），每周總時長不少于150min。同時，每周進(jìn)行2～3d的抗阻訓(xùn)練，如漸進(jìn)式重量訓(xùn)練或彈力帶訓(xùn)練。對于合并腹水、肝性腦病或門靜脈高壓等并發(fā)癥的患者，針對這些并發(fā)癥進(jìn)行治療可以間接改善肌少癥。有研究報道：使用乳果糖和利福昔明在防治肝性腦病的同時，可以減緩肌少癥的進(jìn)展。腹水患者使用螺內(nèi)酯和托伐普坦治療腹水療效顯著，同時可以改善患者的肌少癥。二、肝硬化患者肌少癥的潛在治療藥物（一）激素類藥物1.LPCN1148：LPCN1148是一種口服的雄激素受體激動劑。Bruno等在美國開展了一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅱ期臨床試驗，評估LPCN1148治療24周對等待肝移植的肝硬化伴肌少癥男性患者的療效與安全性。該研究中，15例患者接受LPCN1148治療（LPNC治療組），14例患者接受安慰劑治療（安慰劑組），研究主要終點是治療24周后第三腰椎水平骨骼肌指數(shù)（L3-SMI）較基線的變化，次要終點是顯性肝性腦病的發(fā)作次數(shù)。結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，LPCN治療組患者的L3-SMI增加了4.4cm2/m2（P=0.007），顯性肝性腦病的發(fā)生次數(shù)更少（2次vs.6次，P=0.02）。該Ⅱ期臨床試驗結(jié)果發(fā)表后，Tantai等質(zhì)疑：首先，該研究采用經(jīng)體質(zhì)指數(shù)（BMI）校正的L3-SMI來定義肌少癥，與肝硬化肌少癥診療指南中基于性別的L3-SMI定義肌少癥（女性<39cm2/m2，男性<50cm2/m2）不相符。肝硬化肌少癥實踐指南中基于性別的定義源自等待肝移植的肝硬化患者的研究，已在西方人群中廣泛驗證。而經(jīng)BMI校正的L3-SMI定義肌少癥主要基于兩項非肝硬化研究，尚未在肝硬化患者中充分驗證。其次，肌少癥定義包含肌肉質(zhì)量和肌肉功能兩個方面，該Ⅱ期臨床試驗僅評估了肌肉質(zhì)量的變化，未提供肌肉功能的數(shù)據(jù)。最后，雄激素受體在肝細(xì)胞癌（HCC）發(fā)生發(fā)展過程中起著關(guān)鍵作用，尤其在HBV相關(guān)病例中尤為突出。LPCN1148的使用是否會增加HBV相關(guān)肝硬化患者HCC的發(fā)病率尚不明確。針對Tantai等提出的質(zhì)疑，Bruno等進(jìn)行了回應(yīng)：考慮到MASH相關(guān)肝硬化患病率的增加，MASH患者的BMI可能影響L3-SMI對肌少癥的診斷閾值，因此研究者選擇基于BMI校正的L3-SMI來定義肌少癥。Bruno等同意Tantai提出的未來研究需評估LPCN1148對肌肉功能的影響，同時，應(yīng)當(dāng)密切隨訪接受LPCN1148治療的肝硬化患者的HCC相關(guān)指標(biāo)。綜上，Bruno等進(jìn)行的Ⅱ期臨床試驗表明口服雄激素受體激動劑LPCN1148可以改善等待肝移植的肝硬化男性患者的肌少癥并降低肝性腦病的發(fā)生率。然而，該研究樣本量較小，僅納入29例患者，且研究中僅評估了肌肉質(zhì)量而未評估肌肉功能，隨訪時間僅為24周，因此LPCN1148在肝硬化患者中使用的長期安全性尚未清楚，尤其尚不清楚對HCC的發(fā)生率，有必要開展大樣本、多中心、長隨訪周期的研究，進(jìn)一步評估LPCN1148在肝硬化患者肌少癥中的療效與安全性。2.睪酮：睪酮是一種參與合成代謝的激素，可以促進(jìn)肌肉的生長。90%的男性肝硬化患者血清睪酮水平降低。Sinclair等納入101例肝硬化伴睪酮水平低下的男性患者發(fā)現(xiàn)，肌肉注射十一酸睪酮治療12個月可以顯著增加患者的四肢瘦體重和總體瘦體重，提示十一酸睪酮治療12個月可提高患者的肌肉質(zhì)量。Yurci等納入16例性腺功能減退的男性肝硬化患者發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，使用睪酮凝膠50mg/d治療6個月顯著增加了患者的肌肉功能，包括握力、6分鐘步行試驗（P<0.001）?，F(xiàn)有的2項睪酮治療肝硬化患者肌少癥的臨床研究均為單中心研究且樣本量較小，未來需要多中心、大樣本、前瞻性研究進(jìn)一步明確睪酮對肝硬化患者肌少癥的療效與安全性。值得注意的是，與LPCN1148一樣，睪酮可能增加HCC的患病風(fēng)險，使用睪酮治療期間應(yīng)加強HCC的隨訪篩查，開展睪酮相關(guān)臨床試驗亦需要考慮到這一潛在的風(fēng)險。（二）降低血氨的藥物肝硬化患者的肝臟尿素循環(huán)功能障礙導(dǎo)致高氨血癥發(fā)生率增加，進(jìn)而引起骨骼肌對氨的攝取增加，骨骼肌氨濃度升高將激活肌肉生長抑制素，阻礙肌肉蛋白質(zhì)的合成并促進(jìn)其分解?；谠摬±砩頇C制，降低血氨可能對肝硬化患者的肌少癥有潛在治療作用。1.L-鳥氨酸L-天冬氨酸：L-鳥氨酸L-天冬氨酸（LOLA）是由鳥氨酸和天冬氨酸組成的藥物，具有降血氨的作用，可有效改善肝性腦病。Kumar等研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，口服利福昔明聯(lián)合LOLA可以改善大鼠的瘦體重、前肢握力、肌肉質(zhì)量、肌纖維直徑和Ⅱ型肌纖維數(shù)量。一項針對代償期肝硬化患者的臨床試驗中，34例患者被隨機分為兩組：治療組接受LOLA治療12周，對照組接受安慰劑治療。結(jié)果顯示，LOLA治療組患者肱二頭肌皮褶厚度平均增加1.5mm，而安慰劑組平均減少1.0mm。盡管小樣本臨床研究表明LOLA可以提高肌少癥患者的肌肉質(zhì)量，然而尚需大樣本、多中心臨床研究進(jìn)一步證實。值得注意的是，現(xiàn)有臨床研究未發(fā)現(xiàn)LOLA能夠改善患者的肌肉性能。2.左旋肉堿：左旋肉堿是一種天然氨基酸衍生物，存在于多種食物中，尤其是肉類和奶制品中，在能量生成過程中起關(guān)鍵作用。Ohara等開展的一項回顧性研究納入了35例接受左旋肉堿治療超過6個月的肝硬化患者與35例傾向性評分匹配且未接受左旋肉堿治療的肝硬化患者，結(jié)果顯示：與對照組相比，左旋肉堿治療組患者骨骼肌質(zhì)量得到了顯著改善。Hiramatsu等回顧性分析了52例接受左旋肉堿治療超過3個月的肝硬化患者發(fā)現(xiàn)，接受高劑量左旋肉堿治療（>1274mg/d）的患者，其肌肉質(zhì)量增加幅度顯著高于低劑量治療組（<1274mg/d）的患者。目前，左旋肉堿改善骨骼肌質(zhì)量的研究均為回顧性研究，證據(jù)級別低，需要開展前瞻性、多中心研究來確認(rèn)左旋肉堿在肝硬化患者肌少癥中的療效與安全性。（三）營養(yǎng)補充劑1.β-羥基-β-甲基丁酸：β-羥基-β-甲基丁酸（HMB）是亮氨酸的天然代謝產(chǎn)物，常被用作營養(yǎng)補充劑，尤其是在體育和健身領(lǐng)域。在一項為期12周的單盲隨機對照臨床試驗中，24例肝硬化患者分別接受了HMB或安慰劑治療。HMB治療組的14例患者肌肉質(zhì)量和功能均有顯著改善。另一項隨機對照臨床試驗中，43例營養(yǎng)不良的肝硬化患者被隨機分配，接受富含HMB或不含HMB的營養(yǎng)補充劑治療12周。結(jié)果顯示，HMB治療組患者握力顯著上升。雖然這些初步研究顯示補充HMB有助于改善肝硬化患者的肌肉質(zhì)量和功能，但相關(guān)結(jié)論仍需在多中心、大樣本、隨機對照臨床試驗中進(jìn)一步驗證。2.支鏈氨基酸：支鏈氨基酸（BCAAs）在蛋白質(zhì)合成和肌肉代謝中發(fā)揮重要作用。多項研究表明，補充BCAAs可增加肌肉質(zhì)量，也有研究顯示補充BCAAs并未顯著改善肌肉質(zhì)量。鑒于臨床研究結(jié)果的不一致性，近期有學(xué)者進(jìn)行了一項薈萃分析，結(jié)果顯示：在患有肝硬化的肌少癥患者中補充BCAAs顯著提高了BMI并改善了生活質(zhì)量，然而對握力、骨骼肌指數(shù)、步速均未產(chǎn)生影響。未來的研究應(yīng)該納入更大規(guī)模、更具多樣性的受試人群，采用標(biāo)準(zhǔn)化的方案并延長隨訪時間，以提高研究結(jié)果的代表性和可靠性。3.維生素D：維生素D受體是核受體家族轉(zhuǎn)錄因子的一員，在骨骼肌中高表達(dá)。維生素D缺乏與肝硬化患者肌少癥的患病風(fēng)險增加有關(guān)。許多研究探討了維生素D與BCAAs聯(lián)合使用治療肝硬化患者肌少癥的療效。結(jié)果顯示，維生素D治療12個月后，患者的L3-SMI顯著提高（P=0.002），肌少癥患病率顯著降低（P=0.02）。（四）其他藥物一項隨機對照試驗表明，與安慰劑組相比，肝硬化患者服用益生菌6周后營養(yǎng)參數(shù)有所改善，使用益生菌治療的患者肌肉力量和三頭肌皮褶厚度均有所增加。Bimagrumab是一種全人源單克隆抗體。一項雙盲、安慰劑對照、多中心Ⅱ期臨床試驗納入180例患有肌少癥的老年人發(fā)現(xiàn)，Bimagrumab與個性化鍛煉、飲食咨詢、營養(yǎng)補充劑和維生素D聯(lián)合應(yīng)用有助于改善患者的肌肉質(zhì)量。三、總結(jié)與展望肌少癥的有效治療能夠改善肝硬化患者的臨床預(yù)后和生活質(zhì)量。目前肝硬化患者肌少癥的治療策略包括營養(yǎng)管理和有規(guī)律的適量運動。臨床迫切需要針對肝硬化患者肌少癥的治療藥物。Ⅱ期臨床試驗表明，LPCN1148在等待肝移植的肝硬化男性患者肌少癥治療方面顯示出應(yīng)用前景。然而，存在樣本量小、隨訪時間短、長期使用對HCC發(fā)生率的影響尚不清楚等問題，需要開展大樣本、多中心、