干細(xì)胞治療SCA的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化方案演講人01干細(xì)胞治療SCA的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化方案02引言：SCA治療的困境與干細(xì)胞療法的曙光引言：SCA治療的困境與干細(xì)胞療法的曙光脊髓小腦共濟(jì)失調(diào)（SpinocerebellarAtaxia，SCA）是一組遺傳性神經(jīng)退行性疾病，以小腦、腦干和脊髓進(jìn)行性神經(jīng)元變性為主要病理特征，臨床表現(xiàn)為共濟(jì)失調(diào)、構(gòu)音障礙、眼球運(yùn)動(dòng)異常等癥狀。全球范圍內(nèi)，SCA發(fā)病率約為1-3/10萬(wàn)，目前已分型超過(guò)40種，其中SCA1、SCA2、SCA3/MJD、SCA6、SCA7等亞型最為常見(jiàn)。遺憾的是，現(xiàn)有治療手段僅能緩解癥狀（如物理康復(fù)、藥物對(duì)癥治療），無(wú)法阻止疾病進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷。作為一名長(zhǎng)期致力于神經(jīng)退行性疾病治療的臨床研究者，我在門診中見(jiàn)過(guò)太多患者：早期步態(tài)不穩(wěn)被誤認(rèn)為“老年退化”，中期無(wú)法獨(dú)立行走、言語(yǔ)不清，最終完全依賴輪椅，甚至因吞咽困難危及生命。這些患者及其家庭對(duì)有效治療的渴望，成為推動(dòng)我們探索干細(xì)胞療法的原動(dòng)力。引言：SCA治療的困境與干細(xì)胞療法的曙光干細(xì)胞憑借其自我更新、多向分化及神經(jīng)保護(hù)潛能，在SCA動(dòng)物模型中顯示出改善運(yùn)動(dòng)功能、減少神經(jīng)元丟失的療效，部分早期臨床試驗(yàn)也提示了安全性信號(hào)。然而，不同研究間療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不一、指標(biāo)各異，導(dǎo)致結(jié)果難以橫向比較，阻礙了干細(xì)胞治療的臨床轉(zhuǎn)化。因此，構(gòu)建一套科學(xué)、統(tǒng)一、可操作的干細(xì)胞治療SCA療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化方案，不僅是規(guī)范臨床研究的迫切需求，更是讓潛在有效療法真正造?；颊叩年P(guān)鍵一步。本文將從SCA病理機(jī)制與治療挑戰(zhàn)出發(fā)，系統(tǒng)梳理干細(xì)胞治療的類型與作用機(jī)制，深入剖析療效評(píng)價(jià)的核心維度，探討標(biāo)準(zhǔn)化方案的構(gòu)建要素與實(shí)施路徑，以期為行業(yè)提供參考。03SCA的病理機(jī)制與治療挑戰(zhàn)1SCA的疾病特征與分型SCA的核心病理機(jī)制是基因突變導(dǎo)致特定蛋白異常（如多聚谷氨酰胺擴(kuò)展、離子通道功能異常等），引發(fā)小腦浦肯野細(xì)胞、腦干神經(jīng)元和脊髓前角細(xì)胞等選擇性死亡，進(jìn)而導(dǎo)致神經(jīng)環(huán)路功能障礙。根據(jù)致病基因，SCA可分為常染色體顯性遺傳（如SCA1-36）、常染色體隱性遺傳（如SCAR1-20）和X連鎖遺傳（如SCAX）三大類，其中常染色體顯性SCA（polyQ-SCA）占比超60%。不同亞型的臨床表型差異顯著：例如，SCA3以帕金森樣癥狀和周圍神經(jīng)病變?yōu)樘攸c(diǎn)，SCA7常伴有視力損害，而SCA6主要表現(xiàn)為純小腦共濟(jì)失調(diào)。這種異質(zhì)性給療效評(píng)價(jià)帶來(lái)了挑戰(zhàn)——同一評(píng)價(jià)方案難以覆蓋所有亞型特征。2病理機(jī)制的核心環(huán)節(jié)目前，SCA的病理機(jī)制研究聚焦于三大方向：-蛋白毒性：突變蛋白（如ataxin-3、ataxin-2）異常折疊形成聚集體，激活細(xì)胞內(nèi)應(yīng)激反應(yīng)（如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、自噬障礙），導(dǎo)致神經(jīng)元凋亡；-RNA代謝異常：部分SCA（如SCA31、SCA36）與非編碼RNA重復(fù)序列擴(kuò)增相關(guān)，干擾RNA剪接或穩(wěn)定性；-突觸功能障礙：浦肯野細(xì)胞樹(shù)突棘丟失、突觸傳遞效率下降，是早期共濟(jì)失調(diào)的重要機(jī)制。這些環(huán)節(jié)互為因果，形成“惡性循環(huán)”，而干細(xì)胞治療可能通過(guò)多靶點(diǎn)干預(yù)（如分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、清除突變蛋白、調(diào)節(jié)突觸可塑性）打破循環(huán)，但具體機(jī)制仍需進(jìn)一步明確。3現(xiàn)有治療手段的局限性目前SCA治療以對(duì)癥為主：左旋多巴改善帕金森樣癥狀，金剛烷烷緩解共濟(jì)失調(diào)，物理康復(fù)維持肢體功能。然而，這些措施無(wú)法延緩疾病進(jìn)展，且長(zhǎng)期效果隨病程延長(zhǎng)而下降?；蛑委煟ㄈ鏏SO沉默突變基因）雖在動(dòng)物模型中顯示潛力，但遞送效率、脫靶效應(yīng)等問(wèn)題尚未解決。干細(xì)胞療法因其“修復(fù)+保護(hù)”的雙重作用，成為當(dāng)前最具前景的方向，但療效評(píng)價(jià)的“無(wú)標(biāo)準(zhǔn)”狀態(tài)，使其臨床應(yīng)用陷入“小樣本探索難以推進(jìn)，大樣本缺乏依據(jù)”的困境。04干細(xì)胞治療SCA的類型與作用機(jī)制1干細(xì)胞類型及特點(diǎn)目前用于SCA研究的干細(xì)胞主要包括以下四類，其生物學(xué)特性決定不同的治療策略：-神經(jīng)干細(xì)胞（NSCs）：來(lái)源于胚胎腦組織或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs），具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的潛能，理論上可替代丟失的浦肯野細(xì)胞，但存在移植后存活率低、整合難度大等問(wèn)題；-間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）：來(lái)源于骨髓、脂肪、臍帶等，分化能力有限，但通過(guò)旁分泌作用分泌BDNF、GDNF、NGF等神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，抑制炎癥反應(yīng)，改善微環(huán)境，是目前臨床研究中最常用的干細(xì)胞類型；-誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）：患者體細(xì)胞重編程獲得，可定向分化為神經(jīng)細(xì)胞，且避免了免疫排斥，但其致瘤性、倫理爭(zhēng)議及制備成本限制了應(yīng)用；-胚胎干細(xì)胞（ESCs）：具有全能分化潛能，但存在倫理爭(zhēng)議和免疫排斥風(fēng)險(xiǎn)，臨床轉(zhuǎn)化難度較大。2不同干細(xì)胞類型的作用機(jī)制干細(xì)胞治療SCA的核心機(jī)制并非簡(jiǎn)單的“細(xì)胞替代”，而是多維度干預(yù)：-神經(jīng)保護(hù)與修復(fù)：MSCs分泌的BDNF可促進(jìn)浦肯野細(xì)胞突觸再生，GDNF抑制神經(jīng)元凋亡；NSCs分化為神經(jīng)元后，可與宿主神經(jīng)環(huán)路形成功能性連接；-免疫調(diào)節(jié)：MSCs通過(guò)分泌IL-10、TGF-β等抑制小腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞活化，減輕慢性炎癥，延緩神經(jīng)元損傷；-清除突變蛋白：iPSCs分化的神經(jīng)細(xì)胞可通過(guò)自噬-溶酶體途徑降解突變ataxin蛋白，動(dòng)物模型顯示其可降低腦內(nèi)聚集體含量30%-50%；-改善微環(huán)境：干細(xì)胞促進(jìn)血管新生，改善局部血供，為神經(jīng)元提供營(yíng)養(yǎng)支持。3干細(xì)胞治療的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀截至2023年，全球登記的SCA干細(xì)胞臨床試驗(yàn)共12項(xiàng)（主要在中國(guó)、美國(guó)、歐盟），其中10項(xiàng)采用MSCs（鞘內(nèi)注射或靜脈注射），2項(xiàng)采用NSCs（立體定向移植）。初步結(jié)果顯示：-鞘內(nèi)注射MSCs后，部分患者SARA評(píng)分改善20%-30%，且6個(gè)月內(nèi)療效穩(wěn)定；-NSCs移植后，部分患者小腦代謝活性（FDG-PET）顯著提升，但運(yùn)動(dòng)功能改善僅見(jiàn)于病程早期（<5年）患者。然而，這些研究樣本量?。╪=10-30）、隨訪短（≤12個(gè)月），且缺乏統(tǒng)一療效標(biāo)準(zhǔn)，難以得出確切結(jié)論。05療效評(píng)價(jià)的核心維度療效評(píng)價(jià)的核心維度干細(xì)胞治療SCA的療效評(píng)價(jià)需兼顧“有效性”與“安全性”，同時(shí)覆蓋臨床、影像、生物標(biāo)志物等多個(gè)維度，形成“多維立體”評(píng)價(jià)體系。1臨床功能評(píng)價(jià)：患者體驗(yàn)的核心臨床功能是療效評(píng)價(jià)的“金標(biāo)準(zhǔn)”，需選擇敏感、特異、可量化的量表，并根據(jù)SCA亞型特點(diǎn)調(diào)整：-共濟(jì)失調(diào)量表：國(guó)際共濟(jì)評(píng)分量表（SARA）是應(yīng)用最廣泛的工具，包含步態(tài)、肢體協(xié)調(diào)、言語(yǔ)、眼球運(yùn)動(dòng)等8個(gè)條目，總分0-40分（分值越高癥狀越重），其最小臨床重要差異（MCID）為2-3分。然而，SARA對(duì)SCA6（純小腦型）敏感，但對(duì)SCA3（合并錐體外系癥狀）可能低估病情，需結(jié)合運(yùn)動(dòng)評(píng)分量表（SMS）或共濟(jì)失調(diào)等級(jí)量表（ICARS）綜合評(píng)估；-日常生活能力：Barthel指數(shù)（BI）和功能獨(dú)立性評(píng)定（FIM）評(píng)估患者穿衣、進(jìn)食、行走等日常活動(dòng)能力，BI>60分提示基本生活可自理，是長(zhǎng)期療效的重要指標(biāo)；1臨床功能評(píng)價(jià)：患者體驗(yàn)的核心-認(rèn)知與精神癥狀：SCA患者常伴執(zhí)行功能障礙、抑郁（發(fā)生率約30%），需采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（MoCA）和漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評(píng)估，避免因非運(yùn)動(dòng)癥狀干擾療效判斷；01-語(yǔ)言功能：構(gòu)音障礙是SCA早期癥狀，采用漢語(yǔ)構(gòu)音障礙評(píng)估量表（CCAA）或布里斯托言語(yǔ)量表（BRS）定量評(píng)估，以客觀反映小腦-腦干環(huán)路功能。01評(píng)價(jià)時(shí)間點(diǎn)：基線（治療前）、治療后1個(gè)月（急性期反應(yīng)）、3個(gè)月（早期療效）、6個(gè)月（中期療效）、12個(gè)月（長(zhǎng)期療效），之后每6個(gè)月隨訪1次，共至少2年。012影像學(xué)評(píng)價(jià)：結(jié)構(gòu)與功能的可視化影像學(xué)是評(píng)估神經(jīng)元損傷與修復(fù)的客觀指標(biāo)，需結(jié)合結(jié)構(gòu)、功能與代謝成像：-結(jié)構(gòu)MRI：小腦半球、腦橋、延髓的體積變化是SCA進(jìn)展的關(guān)鍵標(biāo)志。采用基于體素的形態(tài)學(xué)分析（VBM）測(cè)量小腦灰質(zhì)體積，SCA3患者年萎縮率約2%-4%；脊髓MRI評(píng)估頸髓萎縮（與下肢功能相關(guān)），T2加權(quán)像顯示小腦高信號(hào)提示炎癥活動(dòng)。治療后體積萎縮率減緩（如從4%/年降至1%/年）提示療效；-功能MRI（fMRI）：靜息態(tài)fMRI觀察小腦-大腦功能連接（如小腦-運(yùn)動(dòng)皮層網(wǎng)絡(luò)），任務(wù)態(tài)f評(píng)估運(yùn)動(dòng)任務(wù)時(shí)小腦激活強(qiáng)度。SCA患者小腦低頻振幅（fALFF）降低，治療后fALFF升高提示神經(jīng)功能改善；-DTI（彌散張量成像）：評(píng)估小腦腳、皮質(zhì)脊髓束的白質(zhì)纖維完整性，以分?jǐn)?shù)各向異性（FA）為指標(biāo)，SCA患者FA降低（提示纖維束破壞），治療后FA升高提示髓鞘修復(fù)；2影像學(xué)評(píng)價(jià)：結(jié)構(gòu)與功能的可視化-PET-CT：18F-FDG-PET評(píng)估小腦葡萄糖代謝，代謝低下神經(jīng)元活性降低；11C-PIB-PET可檢測(cè)β-淀粉樣蛋白（部分SCA亞型共存），但非SCA特異性。標(biāo)準(zhǔn)化要求：采用同一設(shè)備（如3.0TMRI）、相同掃描序列（如T1加權(quán)像3D-MPRAGE）、統(tǒng)一后處理軟件（如SPM、FSL），由2名blinded預(yù)判者獨(dú)立分析。3生物標(biāo)志物評(píng)價(jià)：客觀化、定量化的療效指標(biāo)生物標(biāo)志物可彌補(bǔ)臨床和影像學(xué)的滯后性，實(shí)現(xiàn)早期療效判斷：-體液標(biāo)志物：-神經(jīng)絲輕鏈（NfL）：神經(jīng)元損傷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，SCA患者血清NfL較正常人升高3-5倍，治療后下降30%-50%提示神經(jīng)保護(hù)作用；-膠質(zhì)纖維酸性蛋白（GFAP）：星形膠質(zhì)細(xì)胞活化標(biāo)志，反映神經(jīng)炎癥，治療后GFAP下降提示炎癥緩解；-突變蛋白載量：如SCA3患者的突變ataxin-3（可溶性聚集體），通過(guò)ELISA檢測(cè)，治療后腦脊液突變蛋白降低提示清除效果；-遺傳標(biāo)志物：外周血白細(xì)胞中突變基因CAG重復(fù)數(shù)穩(wěn)定性（SCA1/2/3），若治療前后無(wú)變化，提示干細(xì)胞未影響基因突變本身；3生物標(biāo)志物評(píng)價(jià)：客觀化、定量化的療效指標(biāo)-外泌體標(biāo)志物：干細(xì)胞分泌的外泌體攜帶miRNA（如miR-132、miR-124），可促進(jìn)神經(jīng)元再生，通過(guò)qPCR檢測(cè)外泌體miRNA表達(dá)變化，反映干細(xì)胞旁分泌活性。檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)化：統(tǒng)一采樣時(shí)間（如清晨空腹）、處理流程（離心速度、溫度）、檢測(cè)試劑盒（如市售NfLELISA試劑盒），建立實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部質(zhì)控（CV<10%）和室間質(zhì)評(píng)。4安全性評(píng)價(jià)：風(fēng)險(xiǎn)可控的底線干細(xì)胞治療的安全性是臨床轉(zhuǎn)化的前提，需全面評(píng)估：-急性不良反應(yīng)：鞘內(nèi)注射后頭痛、發(fā)熱（發(fā)生率約5%-10%），靜脈注射后過(guò)敏反應(yīng)（發(fā)生率<3%），記錄發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度（CTCAE分級(jí)）、處理措施及轉(zhuǎn)歸；-長(zhǎng)期安全性：致瘤性（如畸胎瘤形成，iPSCs需特別關(guān)注）、免疫排斥反應(yīng)（如腦脊液淋巴細(xì)胞增多）、異位分化（如MSCs分化為骨細(xì)胞），通過(guò)定期MRI、血液腫瘤標(biāo)志物（如AFP、CEA）、免疫功能檢測(cè)（如IgG、補(bǔ)體）監(jiān)測(cè)；-特殊風(fēng)險(xiǎn)：MSCs可能促進(jìn)纖維化（動(dòng)物模型提示肺纖維化風(fēng)險(xiǎn)），需評(píng)估肺功能（如FVC、FEV1）；NSCs移植后可能導(dǎo)致癲癇，需腦電圖監(jiān)測(cè)。隨訪要求：治療后1周、1個(gè)月（急性期），3個(gè)月、6個(gè)月（亞急性期），之后每6個(gè)月1次，共5年，記錄不良事件與嚴(yán)重不良事件（SAE）。5患者報(bào)告結(jié)局（PROs）：以患者為中心的評(píng)價(jià)PROs反映患者主觀感受，是臨床療效的重要補(bǔ)充：-生活質(zhì)量：SF-36量表評(píng)估生理功能、軀體疼痛、情感職能等8個(gè)維度，SCA患者生理功能評(píng)分較常人低40%-60%，治療后改善10分以上提示有意義；-疲勞程度：疲勞嚴(yán)重度量表（FSS）評(píng)估疲勞對(duì)生活的影響，SCA患者FSS評(píng)分常>4分（滿分7分），治療后下降1.5分以上；-滿意度調(diào)查：采用5分量表（1=非常不滿意，5=非常滿意），了解患者對(duì)治療效果的總體評(píng)價(jià)及治療負(fù)擔(dān)（如注射疼痛、往返醫(yī)院頻率）。06標(biāo)準(zhǔn)化方案構(gòu)建的關(guān)鍵要素1入組與排除標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一-入組標(biāo)準(zhǔn)：-病程1-10年（早期至中期，神經(jīng)元丟失未達(dá)不可逆階段）；-年齡18-65歲（排除老年合并癥干擾）；-SARA評(píng)分10-30分（中度功能障礙，可捕捉療效變化）；-簽署知情同意書(shū)。-排除標(biāo)準(zhǔn)：-合并其他神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缍喟l(fā)性硬化、帕金森病）；-嚴(yán)重心肺肝腎功能不全；-合并免疫缺陷或自身免疫性疾病；-臨床確診SCA（符合國(guó)際共濟(jì)失調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，基因檢測(cè)確認(rèn)致病突變）；1入組與排除標(biāo)準(zhǔn)的統(tǒng)一-近3個(gè)月內(nèi)參與其他臨床試驗(yàn)。分層因素：按SCA亞型（SCA1/2/3/6/7）、病程（1-5年vs6-10年）、SARA評(píng)分（10-20vs21-30）分層，確保組間可比性。2治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化-干細(xì)胞來(lái)源與質(zhì)控：-MSCs：需符合《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》（原衛(wèi)生部）要求，傳代代數(shù)≤5代，細(xì)胞活性>95%，無(wú)菌、無(wú)內(nèi)毒素（<0.25EU/mL），流式鑒定CD73+、CD90+、CD105+≥95%，CD34-、CD45-≤2%；-NSCs/iPSCs：需通過(guò)ESC分化或iPSC重編程，表達(dá)巢蛋白（Nestin）、Sox2等神經(jīng)干細(xì)胞標(biāo)志，無(wú)致瘤性（裸鼠移植試驗(yàn)陰性）。-給藥途徑與劑量：-MSCs：鞘內(nèi)注射（L3-L4間隙），劑量1-2×10^6cells/kg，體積2-3mL；靜脈注射（可選），劑量2-3×10^6cells/kg，避免“首過(guò)效應(yīng)”；2治療方案的標(biāo)準(zhǔn)化-NSCs：立體定向移植（小腦齒狀核），坐標(biāo)通過(guò)MRI定位，劑量5-10×10^5cells/側(cè)。-治療周期：基礎(chǔ)治療1次/月×3次（負(fù)荷期），之后每3個(gè)月1次×2次（維持期），共5次。3對(duì)照與盲法設(shè)置-對(duì)照類型：采用安慰劑對(duì)照（0.9%氯化鈉注射液），避免安慰劑效應(yīng)（SCA患者安慰劑組SARA評(píng)分改善率約10%-20%）；-隨機(jī)化與盲法：中央隨機(jī)系統(tǒng)（blockrandomization），患者、評(píng)估者、數(shù)據(jù)分析師設(shè)盲，確保結(jié)果客觀性；-樣本量估算：基于前期預(yù)試驗(yàn)（SARA評(píng)分改善率30%vs安慰劑15%，α=0.05，β=0.2），每組需至少30例，考慮10%脫落率，每組需34例。4隨訪與數(shù)據(jù)管理-隨訪時(shí)間窗：嚴(yán)格按預(yù)設(shè)時(shí)間點(diǎn)隨訪，允許±7天誤差，避免失訪（失訪率<15%）；-電子數(shù)據(jù)采集（EDC）：使用REDCap等系統(tǒng)，實(shí)時(shí)錄入臨床、影像、生物標(biāo)志物數(shù)據(jù)，設(shè)置邏輯核查（如SARA評(píng)分與BI評(píng)分不一致時(shí)預(yù)警）；-數(shù)據(jù)安全監(jiān)察（DSMB）：由獨(dú)立專家組成，定期審查安全性與有效性數(shù)據(jù)，必要時(shí)建議調(diào)整方案或終止試驗(yàn)。07標(biāo)準(zhǔn)化方案的實(shí)施路徑與挑戰(zhàn)1多中心協(xié)作：建立SCA干細(xì)胞治療研究網(wǎng)絡(luò)SCA發(fā)病率低，單一中心難以完成大樣本研究，需建立多中心協(xié)作網(wǎng)絡(luò)（如中國(guó)SCA干細(xì)胞治療聯(lián)盟），統(tǒng)一培訓(xùn)評(píng)估人員（如SARA量表評(píng)分一致性檢驗(yàn)，Kappa>0.8）、統(tǒng)一檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)（如NfL檢測(cè)采用同一實(shí)驗(yàn)室），確保數(shù)據(jù)可比性。2倫理與法規(guī)遵循：規(guī)范臨床研究干細(xì)胞治療需嚴(yán)格遵守《干細(xì)胞臨床研究管理辦法》《干細(xì)胞制劑質(zhì)量控制及臨床前研究指導(dǎo)原則》，倫理委員會(huì)需重點(diǎn)審查：干細(xì)胞來(lái)源合法性（如臍帶MSCs需產(chǎn)婦知情同意）、風(fēng)險(xiǎn)獲益比（長(zhǎng)期安全性未知需充分告知）、受試者權(quán)益保障（如治療無(wú)效后的補(bǔ)償機(jī)制）。3技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)化與質(zhì)控：從“實(shí)驗(yàn)室到臨床”建立干細(xì)胞制備GMP車間，制定《干細(xì)胞治療操作手冊(cè)》，涵蓋細(xì)胞復(fù)蘇、運(yùn)輸、注射等全流程；引入第三方檢測(cè)機(jī)構(gòu)（如中國(guó)食品藥品檢定研究院）對(duì)干細(xì)胞質(zhì)量進(jìn)行復(fù)核，確保每批次干細(xì)胞符合質(zhì)控標(biāo)準(zhǔn)。4患者招募與依從性管理通過(guò)SCA患者組織（如“共濟(jì)失常關(guān)愛(ài)聯(lián)盟”）擴(kuò)大招募，采用“線上+線下”模式（如醫(yī)院門診、患者微信群）；建立患者激勵(lì)機(jī)制（如免費(fèi)交通補(bǔ)貼、定期健康講座），提高隨訪依從性；對(duì)于失訪患者，采用電話、家訪等方式追蹤原因。5現(xiàn)存挑戰(zhàn)與應(yīng)對(duì)-疾病異質(zhì)性：通過(guò)基因分型亞組分析，探索不同SCA亞型的療效差異（如SCA3可能對(duì)MSCs更敏感）；01-長(zhǎng)期療效不確定性：延長(zhǎng)隨訪至5年以上，評(píng)估療效持久性及遠(yuǎn)期安全性；