腸道菌群在前列腺癌內(nèi)分泌治療中的作用2026環(huán)境的調(diào)節(jié)以及對藥物動力學/生物利用度的影響。基于這些機制，靶向調(diào)控腸道微環(huán)境顯示出作為輔助策略的潛力，有望改善內(nèi)分泌治療療效、延緩去勢抵抗性前列腺癌進展，并提升患者前列腺癌(prostatecancer,PCa)是一種嚴重威脅全球男性健康的泌的預測，2025年美國將新診斷PCa病例約313780例，預計因此死亡的人數(shù)為35770例。作為一種激素依賴性的腫瘤，PCa核心治療方案是雄激素剝奪療法(androgendepPCa患者血清雄激素水平，抑制其對PCa細胞中高表達的雄激素受體 素敏感性前列腺癌(hormonesensitiveprostatecancer,HSPC)進展為去勢抵抗型前列腺癌(cas-trationresistantprostatecancer,CRPC)。去勢抵抗形成的機制涉及AR擴增、AR剪接突變體產(chǎn)生、異位睪酮合成、藥物代謝異常等。目前，晚期轉(zhuǎn)移性PCa患者5年生存率約為30%,延緩PCa進展、提高治療療效是目前重要的臨床問題。越來越多的研究證實，腸道微生物群可能是一類重要的內(nèi)分泌“器官”,通過內(nèi)分泌調(diào)節(jié)影響遠端代謝通路及器官功能。腸道微生物群組成異致的代謝異常能夠?qū)е露喾N疾病，如糖尿病、不良妊娠、子宮內(nèi)膜異以及癌癥等。隨著測序技術(shù)、測序深度以及腸道菌群疾病數(shù)據(jù)庫的不斷發(fā)展，腸道菌群對于PCa的潛在作用機制被逐漸探索明晰。研究發(fā)現(xiàn)，腸道微生物與PCa內(nèi)分泌治療存在直接或間接的相互作用。此外，孟佳林謝產(chǎn)物及性激素等多重途徑影響前列腺疾病的發(fā)生發(fā)展，進一步佐證了01內(nèi)分泌治療影響PCa患者腸道菌群組成內(nèi)分泌治療藥物對PCa患者腸道菌群的影響已有報道，但其黃體生成素釋放激素(luteinizinghormone-re-leasinghormone,一項涵蓋30例PCa患者的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，口服ADT藥物的患者出現(xiàn)腸道菌群嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia(Lachnospiraceae)的相對富集，PICRUSt功能分析發(fā)現(xiàn)差異菌屬在類固醇/性激素生物合成相關通路的富集。Daisley等的研究同樣印證上克曼氏菌的相對富集。在68例PCa患者中，與對照組相比，接受ADT患者腸道a多樣性指數(shù)顯著降低。醋酸阿比特龍治療、皮質(zhì)類固醇治療和ADT是腸道微生物組成改變的風險因素。Terrisse等的研究同樣在竭了有益菌屬如嗜黏蛋白阿克曼氏菌及毛螺菌科，而ADT能夠富集擬桿菌門比例下降，產(chǎn)雄激素菌屬相對豐度升高；③特征代謝通路改變：02腸道菌群影響PCa患者內(nèi)分泌治療療效1腸道菌群調(diào)控激素代謝近年來研究證實，腸道菌群可合成雄激素。裂解梭菌(Clostridiumscindens)能夠分泌類固醇17,20-橋聚酶(同屬CYP450酶族),將皮質(zhì)醇激素轉(zhuǎn)化為11β-羥基雄烯二酮(11β-OHA),11β-OHA可進一步代謝轉(zhuǎn)化為高活性雄激素11-酮睪酮和11-酮二氫睪酮，可激活促進雄激素受體通路。Pernigoni等發(fā)現(xiàn)活潑瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)和產(chǎn)酸擬桿菌(Bacteroidesacidifaciens)分泌CYP450同工酶(CYP17A1),催化雄烯二酮等前體轉(zhuǎn)化為睪酮，促進PCa的去勢抵抗的形成。為腸道作為“異位”雄激素的潛在 (My-cobacteriumneoaurum)和金黃色葡萄球菌可通過分泌羥基類固2腸道菌群參與激素肝腸循環(huán)腸道菌群通過其分泌的β-葡萄糖醛酸苷酶(β-glucuronidase,BGUS)在性激素的腸肝循環(huán)中發(fā)揮關鍵作用。該酶能夠激素重新轉(zhuǎn)化為具有生物活性的游離形式。現(xiàn)有研究表明，BGUS能夠類，或外源性化療藥物，以及內(nèi)源性分子如類代謝。腸道菌群如擬桿菌門表達的β-葡萄糖醛酸苷酶能夠水解分子中葡目前，在雌激素相關疾病的研究中，BGUS活性的失調(diào)已被證實與腫瘤風險密切相關。越來越多證據(jù)支持BGUS是調(diào)節(jié)機體雌激素代謝的關鍵BGUS能夠提高循環(huán)中的雌激素及其活性代謝物的含量，是絕經(jīng)后雌激菌屬能夠通過分泌BGUS,提高循環(huán)中活性雌激素的水平，加速子宮內(nèi)然而，針對BGUS及其介導的激素肝腸循環(huán)在PCa中的作用，目前仍缺乏直接的因果證據(jù)，多數(shù)結(jié)論仍基于間接推類比。但其潛在的探索價值不容忽視，雄激素3腸道菌群影響免疫調(diào)節(jié)免疫調(diào)節(jié)在腫瘤治療中至關重要，但目前免疫治療對PCa的療效仍面臨于T細胞，并可部分逆轉(zhuǎn)腫瘤相關的腸道菌群失衡，表現(xiàn)為嗜黏蛋白阿克曼氏菌及部分毛螺菌科菌群相對豐度的增加。在動物模型中，胞及循環(huán)中未成熟T細胞(CD3+TCRβ-)數(shù)量增多，促進胸腺的功能輸出。該研究初步驗證了特定腸道菌群對宿主系統(tǒng)性免疫功能尤其是T細胞發(fā)育和增殖具有重要調(diào)節(jié)作用。此外，嗜黏蛋白阿克曼氏菌屬還可以通過分泌外膜囊泡EVs提高CD8+T細胞中GZMB+和IFN-y+淋巴供了新視角，提示了靶向調(diào)控腸道菌群可能作為一種有潛力的輔助策略，4腸道菌群影響炎癥反應作為一種炎癥反應的誘因，高脂飲食(high-fatdiet,HFD)長期以來被視為PCa高危風險因素。流行病學研究證據(jù)和薈萃分析證實HFD與代謝紊亂和內(nèi)毒素血癥推動PCa的進展。一項涵蓋人類及實驗研究的薈萃分析指出，HFD對腸道微生物的塑造存在方向性，即厚壁菌門和擬桿菌門比值上升。HFD引起的腸道菌群失衡可能促進腸道及全身的慢性炎癥反應，炎癥因子如CD3、TNF-a、IL-6、FoxSCFAs)、膽汁酸等，在炎癥狀態(tài)下可能發(fā)生改變。正常生理狀態(tài)下，腸常細胞的黏附和程序性死亡。Samid等在多個PCa細胞系中進行苯乙酸鹽干預，觀察到劑量依賴性的癌細胞增殖抑制。但部分新近研究指出SCFAs存在潛在的促腫瘤作用。Matsushita等研究發(fā)現(xiàn)，梭菌屬等腸道細菌通過影響SCFAs產(chǎn)生，促進對PTEN敲除的PCa小鼠進行四聯(lián)抗生素干預能夠抑制PCa的生長。此外，Liu等報道了SCFAs可通過誘導TLR3介導的癌細胞自噬和M2型巨噬細胞極化促進PCa細胞遷移和侵襲，在動物模型上進行CRPC患者糞便微生物群移植或SCFAs灌胃可促進PCa進展。HFD導致的腸道菌群失衡還可能損害腸道屏障功能，使腸道菌群衍生物如脂多糖(lipopolysaccharides,LPS)進入血液循環(huán)，促進PCa細胞的著增加，激活NF-KB-IL6-STAT3軸促進PCa增殖和多西他賽化療耐抑制LPS-Toll樣受體4信號傳導能夠抑制HFD誘導的PCa腫瘤生長。而嗜黏蛋白阿克曼菌及其代謝物肌苷可減輕腸屏障損傷并降低血清LPS水平，從而通過LPS/NF-KB/AR軸延緩CRPC進展。5腸道菌群影響藥物代謝口服ADT藥物對于PCa治療至關重要，但由于藥物藥代動力學的個體阿比特龍(Abirateroneacetate,AA)代謝產(chǎn)物的研究指出，腸道菌群此外，ABR通過腸道菌群代謝產(chǎn)生的代謝物M5可能沿著腸道菌群-膽性。此外，ADT藥物同樣通過肝臟Ⅱ相代謝途徑分解代謝，受到腸道菌群來源的β-葡萄糖醛酸苷酶調(diào)控。上述結(jié)果仍需更完備的藥物代謝測定03總結(jié)與展望腸道菌群通過代謝調(diào)控、免疫微環(huán)境重塑及性激PCa發(fā)生、進展及CRPC的關鍵靶點。目前，CRPC的早期篩查仍面臨挑戰(zhàn)，PSA動力學監(jiān)測、循環(huán)腫瘤標志物和影像學手段均存在敏感性不足或特異性有限的問題。而腸道菌群代謝產(chǎn)物(如糞便雄激