侵襲性真菌病(invasivefungaldisease,IFD)系指真菌侵入人體，在組織、器官或血液中生長、繁殖，并導致炎癥反應(yīng)及組織損傷的感染性疾病。血液病/惡性腫瘤患者因免疫功能低下，IFD發(fā)生風險顯著增高。中國侵襲性真菌感染工作組于2005年首次制訂了血液病/惡性腫瘤患者IFD的診斷標準及治療原則，并歷經(jīng)多次修訂。自2020年第6次腫瘤領(lǐng)域新型治療手段(包括小分子靶向藥物、免疫治療藥物、細胞治療等)的廣泛應(yīng)用、廣譜三唑類藥物在抗真菌預防中的普遍應(yīng)用、以分子學手段為代表的新型診斷方法以及更多新型抗真菌藥物的使用等。這些變化對IFD的流行病學、危險因素及診治策略均產(chǎn)生了影響，因六版再次進行修訂。中國侵襲性真菌感染工作組回顧了2020—2024年的學、微生物學、感染及藥學等多學科專家，經(jīng)3輪集體討論后對我國原有流行病學化療及造血干細胞移植是血液腫瘤的主要治物、抗體類藥物及細胞免疫治療的應(yīng)用逐年增多，IFD流行病學特征因治中最為常見；病原以曲霉菌為主(占57.6%),其次為念珠菌(占32.5%)[10]。國內(nèi)前瞻性、多中心流行病學研究(CAESAR研究)顯示，確診和臨床診斷IFD發(fā)生率為2.1%[11];其中骨髓增生異常綜合征中最高(4.94%),急性髓系白血病中為3.83%[11];病原菌以念珠菌為主，曲霉次之[11]。究(美國TRANSNET研究[12]及PATH研究[13]歐洲SEIFEMI14)及GITMO研究[15])顯示異基因造血干細胞移植后IFD發(fā)生率在2.6%~15%,主要病原菌為曲霉、念珠菌及毛霉。2011年中國CAESAR累積發(fā)生率分別為8.9%和4.0%;異基因造血干細胞移植中，人類白細胞植組的IFD累積發(fā)生率分別為4.3%、13.2%和12.8%[16];曲霉為主要致病菌(占70.6%),其次為念珠菌(占27.5%)。2021年更新的率為6.6%;非曲霉屬絲狀真菌的比例顯著升高：在確診和臨床診斷IFD且明確病原學的59例患者中，念珠菌22例(占37.3%),毛霉16例(占27.1%),曲霉11例(占18.6%),耶氏肺孢子菌8例(占13.6%),馬拉色菌和釀酒酵母菌各1例(占3.4%)[17]。多種新型治療手段已廣泛應(yīng)用于血液腫瘤的治療，包括小分子藥物[如BCL-2抑制劑、布魯頓酪氨酸激酶(BTK)抑制劑等],抗體類藥物(如CD20單克隆抗體、雙特異性單克隆抗體等)及細胞治療[如嵌合抗原受體T細胞(CAR-T)療法]等。小分子靶向藥物的應(yīng)用可能增加IFD風險，尤以BTK抑制劑為著。國外研究顯示，在接受BTK抑制劑治療的慢性淋巴細胞白血病和非霍奇金淋巴瘤患者中，IFD發(fā)生率為1.4%~18.8%,其中50%以上為曲霉，多數(shù)發(fā)生在BTK抑制劑使用的6個月內(nèi)[18]。接受CAR-T治療患者IFD發(fā)病率為2.0%~7.8%,常見病原菌依次為曲霉、耶氏肺孢子菌、念珠菌及毛霉，大部分發(fā)生在治療1個月內(nèi)[19,20]。IFD是血液系統(tǒng)惡性腫瘤重要死亡原因之一。血液惡性疾病接受化療的確診和臨床診斷IFD患者病死率約為16.7%,造血干細胞移植后IFD相關(guān)病死率可達20.5%~72.6%[16,17]。導致IFD的危險因素眾多，包括：(1)疾病相關(guān)因素：如原發(fā)病為骨髓增生異常綜合征/急性髓系白血病、疾病處于復發(fā)或未緩解狀態(tài)等；(2)10d)的粒細胞缺乏，合并3~4度急性移植物抗宿主病(GVHD),合并中重度慢性GVHD,接受超過3周以上的糖皮質(zhì)激素治療，接受某些小分子靶向藥物治療(如BTK抑制劑、JAK抑制劑),過度使用廣譜抗生素等；(3)患者相關(guān)因素：高齡，伴有合并癥(如糖尿病、呼吸道基礎(chǔ)疾病等),存在既往IFD病史，存在某些遺傳易感因素等[21];(4)環(huán)醫(yī)院存在建筑工地等；(5)其他：如巨細胞病毒感染、合并重癥呼吸道病毒(如流感病毒、新型冠狀病毒SARS-CoV-2等)感染。IFD診斷分為確診、臨床診斷、擬診和未確定4個級別，具體診斷標準如(一)深部組織真菌感染1.霉菌：相關(guān)組織存在損害時(鏡下可見或影像學證據(jù)確鑿),在針吸或活檢取得組織中，采用組織化學或細胞化學方法檢獲菌絲或球形體(非酵母菌絲狀真菌);或在通常無菌且臨床表現(xiàn)或放射學檢查支持存在感染的化學方法檢獲酵母菌細胞和/或假菌絲或通常無菌且臨床表現(xiàn)或放射學檢查支持存在感染部位(不包括尿道、副鼻竇和黏膜組織),無菌操作下取得的標本培養(yǎng)結(jié)果呈陽性；或腦脊液經(jīng)鏡檢(印度墨汁或黏蛋白卡紅染色)發(fā)現(xiàn)隱球菌或抗原反應(yīng)呈陽性[221。(二)真菌血癥血液真菌培養(yǎng)出現(xiàn)或獲得霉菌(不包括曲霉菌屬和除馬爾尼菲籃狀菌的其他青霉屬)、念珠菌或其他酵母菌陽性，同時臨床癥狀及體征符合相關(guān)致病菌的感染。其中念珠菌血癥需至少1次通過靜脈穿刺(而非導管)采集二、臨床診斷IFD具有至少1項宿主因素、1項臨床標準及1項微生物學標準。(一)宿主因素疫系統(tǒng)受損的程度和類型是宿主因素的核心。的中性粒細胞缺乏、嚴重T細胞免疫功能缺陷、長期/高劑量糖皮質(zhì)激素氣道局部存在結(jié)構(gòu)性病變也是IFD的重要宿主因素。由(二)影像學檢查菌(如曲霉和毛霉)多累及肺部和/或鼻竇部，影像學檢查尤其是高分辨CT(HRCT)具有重要臨床診斷意義[23]。胸部CT影像學出現(xiàn)伴或不伴暈征的致密邊界清楚病變、楔型和節(jié)段性或大葉性實變灶中出現(xiàn)新月征和空洞形成，是侵襲性曲霉病(IA)肺部病變的特征性表現(xiàn)。近年研究表明，除“楔型和節(jié)段性或大葉性實變”外，上述影像學表現(xiàn)均為曲霉侵襲肺部血管的特征，常見于伴重液惡性疾病化療患者。IFD肺部影像學可呈現(xiàn)非特征性改變(如支氣管周變等),為曲霉氣道侵襲的影像學表現(xiàn)，更多見于肺部IFD發(fā)病早期或不伴有粒細胞缺乏、合并GVHD并接受免疫抑制劑的造血干細胞移植患者[23,24]。反暈征在肺部絲狀真菌病(尤其是毛霉感染)中具有一定意義，也可作為非曲霉屬絲狀真菌病的臨床診斷標準之一[25]。2.高分辨率計算機斷層掃描血管造影(CTPA)用于IFD診斷可有效識別血管閉塞。前瞻性研究顯示，早期低劑量CT聯(lián)合CTPA可提高IFD的早期影像學診斷率[26]。但因存在碘造影劑相關(guān)腎損傷等額外風險，臨床合其他檢測方法(如血液培養(yǎng)、組織活檢、血清標志物)使用，以提高診斷準確性。此外，F(xiàn)DG-PET/CT有助于評估IFD病情進展和治一些患者中可檢測到傳統(tǒng)影像學無法發(fā)現(xiàn)的小病灶；抗真菌治療后FDG攝取消失反映感染的治愈[27]。然而，由于其非特異性及價格昂貴，F(xiàn)DG-PET/CT不推薦作為療效評估的常室檢查等其他證據(jù)進行綜合評估[28,29]。(三)微生物學檢查術(shù)等多種方法。真菌進入人體血液或深部組織后等可釋放進入血液及其他體液中，因此真菌抗原及核酸檢測是IFD診斷的薦更具臨床指導意義的肺泡灌洗液GM試驗[30,31,32]。歐洲癌癥研究治療組織/真菌研究組(EORTC/MSG)推薦血清或肺泡灌洗液為IA臨床診斷的微生物學證據(jù)[2],但目前國內(nèi)缺乏明確的診斷界值，2.(1,3)-β-D-葡聚糖[(1,3)-β-D-glucan]廣泛存在于真菌細胞壁(隱球菌、毛霉菌除外)。血清(1,3)-β-D-葡聚糖試驗(G試驗)推薦其診斷界值為連續(xù)2次≥80ng/L(使用Fungitell試劑盒),但國內(nèi)由于試劑盒差異等原因未明確G試驗診斷界值。G試驗對IFD(包括肺孢子菌肺炎[33])陰性預測價值更高，而G試驗結(jié)果陽性時診斷IFD需3.PCR檢測樣本包括血液、肺泡灌洗液及其他無菌部位組織等，檢測結(jié)果對IFD診斷具有較好的敏感度和特異度[35,36]。血漿中游離(cellfree)核酸的特異度和敏感度與無菌部位組織PCR具有較高的一致性[37],菌核酸有助于進一步確定病原[38]。盡管如此，僅推薦作為輔助IFD診sequencing,mNGS)在IFD的診斷中發(fā)展顯著[39,40]。研究顯示，感性優(yōu)于曲霉病。目前mNGS流程的標準化仍需進一步完善[41,42]且缺乏前瞻性研究的驗證，因此尚未納入微生物診斷標準，僅作為輔助診三、擬診IFD具有至少1項宿主因素、1項臨床標準，而缺乏微生物學標準。四、未確定IFD具有至少1項宿主因素，但臨床證據(jù)及微生物結(jié)果不符合確診、臨床診斷及擬診IFD標準。一、預防1.初級預防(primaryanti-fungalprophylaxis):指具有IFD高危因素且既往未診斷IFD的患者，在出現(xiàn)感染癥狀前預先應(yīng)用抗真菌藥物防止IFD發(fā)生。研究提示IFD發(fā)生率≥5%的人群可通過抗真菌預防治療獲益，IFD發(fā)生率≥10%的高危人群獲益顯著。因此，具有IFD高危因素的患者(如異基因造血干細胞移植患者、急性白血病或骨髓增生異常綜合征接受初次誘導或挽救化療患者、預計中性粒細胞減少持續(xù)>10d患者、伴有嚴重中性粒細胞缺乏或接受抗胸腺細胞球蛋白治療或造血干細胞移植的重癥再生障礙性貧血等),推薦接受抗真菌預防。對于接受小分子靶向藥物、益，因此推薦對此類患者進行密切監(jiān)測，對其中伴有高危因素(如持續(xù)粒細胞缺乏、使用糖皮質(zhì)激素等)的患者可考慮進行預防。初級預防推薦抗真菌藥物：(1)中性粒細胞缺乏化療患者：泊沙康唑混懸液(200mg,3次/d,口服)、泊沙康唑腸溶片(300mg,1次/d,首劑加倍，口服)、伏立康唑(4mg/kg體重，2次/d,靜脈序貫口服)和氟康唑(200~400mg/d,口服或靜脈滴注)。(2)異基因造血干細胞移植患者泊沙康唑腸溶片[431、泊沙康唑混懸液、米卡芬凈(50mg/d,靜脈滴注)、氟康唑(200~400mg/d,口服或靜脈滴注)、伏立康唑和卡泊芬凈(50mg/d,靜脈滴注)等。進行IFD預防時，應(yīng)注意與其他藥2.再次預防(secondaryanti-fungalprophylaxis):指對既往有確診干細胞移植治療時，給予抗真菌藥物以防止IFD復發(fā)。再次預防推薦首選泊芬凈或兩性霉素B等[44],劑量與初級預防相同。受化療病例應(yīng)覆蓋粒細胞缺乏期(至中性粒細胞恢復>0.5×10?/L);造血干細胞移植患者一般至少覆蓋移植后3個月；合并急性或慢性GVHD接受免疫抑制藥物治療者，療程應(yīng)延長至GVHD臨床癥狀控制、免疫抑制劑基本減停為止[45]。預防性暴露期間的任何IFD[46]。對于br-IFD的管理，應(yīng)綜合考量預防藥物、感染進展速度、嚴重程度以及本地IFD流議提高至有效濃度；排除藥物濃度不足因素的1.經(jīng)驗治療：以持續(xù)粒細胞缺乏伴發(fā)熱且廣譜抗菌藥物治療4~7d無效作為啟動治療主要標準推薦適用于IFD風險較高者,對于IFD風險較低者，則推薦在出現(xiàn)臨床影像學異?；蜓錑M/G試驗陽性等IFD診斷依據(jù)時經(jīng)驗性治療首選卡泊芬凈(70mg/d靜脈滴注1劑，隨后50mg/d靜脈滴注)、脂質(zhì)體兩性霉素B(3mg·kg-1.d-1靜脈滴注);其他可選藥物包括兩性霉素B(0.5~1.5mg·kg-1.d-1靜脈滴注)、米卡芬凈(100~150mg/d靜脈滴注)和伏立康唑(6mg/kg體重，1次/12h,靜脈滴注2劑；隨后4mg/kg體重，1次/12h,靜脈滴注，或200mg,2次/d口服)。對于已接受廣譜抗真菌藥物預防的患者，在需要啟動IFD經(jīng)驗治療時，藥物選擇一般推薦換用其他類型抗真菌藥物，如脂質(zhì)體兩性霉素B或棘白菌素類(卡泊芬凈)。的持續(xù)中性粒細胞缺乏發(fā)熱時，合并IFD的臨床影像學標志(如肺部CT出現(xiàn)曲霉感染相關(guān)影像學改變)和微生物學標志(如GM/G試驗陽性、非無菌部位或非無菌操作所獲標本真菌培養(yǎng)或鏡檢陽性),尚未達到確診或勢在于避免單純依據(jù)發(fā)熱進行經(jīng)驗性抗真菌治療的過度應(yīng)用，并根據(jù)IFD相關(guān)敏感標志盡早開展抗真菌治療以保證療效?，F(xiàn)有隨機對照試驗顯示，在不接受抗真菌預防或采用氟康唑預防的患者中，使用率，且未增加IFD相關(guān)死亡率和全因死亡率[48,49,50]。但在廣譜抗真菌藥物預防時代，尚無比較經(jīng)驗治療與診斷研究。診斷驅(qū)動治療尤其適用于IFD低危患者，藥物選擇原則可參考經(jīng)驗2周以上。至正常、臨床狀況穩(wěn)定；診斷驅(qū)動治療應(yīng)包括IFD相關(guān)微生物學和/或影IFD目標治療指患者達到臨床診斷或確診IFD標準時進行的抗真菌治療。(一)念珠菌病的目標治療1.念珠菌血癥：卡泊芬凈(70mg/d靜脈滴注1劑，隨后50mg/d靜脈滴注)和米卡芬凈(100mg/d靜脈滴注)均為初始治療推薦藥物；氟康唑(800mg/d靜脈滴注1劑，隨后400mg/d靜脈滴注)、脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑可作為備選。其中氟康唑和伏立康唑可用于輕癥，或無類藥物推薦首選，其次為脂質(zhì)體兩性霉素B;對于克柔念珠菌，可選擇藥物為棘白菌素類、脂質(zhì)體兩性霉素B、伏立康唑。念珠菌血癥應(yīng)考慮拔除中心靜脈置管；若保留靜脈導管，推薦棘白菌素類和療?？拐婢委煈?yīng)持續(xù)至臨床癥狀和體征恢復，且確唑400mg/d靜脈滴注，也可選擇棘白菌素類體。伴中性粒細胞缺乏的播散性念珠菌病、治療者，推薦棘白菌素類藥物、氟胞嘧啶、兩性霉素B及其脂質(zhì)體等單藥或聯(lián)合治療。伏立康唑作為備選藥物，主要用于念珠菌病。播散性念珠菌病(如肝脾念珠菌病)抗真菌治療療程至少持續(xù)病患者在持續(xù)接受抗真菌治療條件下，可根據(jù)原發(fā)疾3.中樞神經(jīng)系統(tǒng)念珠菌?。和扑]脂質(zhì)體兩性霉素B粒細胞缺乏恢復且體外藥敏試驗證實敏感，可推至臨床癥狀、體征和影像學異常完全恢復后至少4周。一線推薦伏立康唑(6mg/kg體重，1次/12h,靜脈滴注2劑；隨后4mg/kg體重，1次/12h,靜脈滴注),也包括艾沙康唑(第1~2天，每次200mg,每日3次；隨后每次200mg,每日1次，靜脈滴注或口服膠囊)、泊沙康唑(第1天，每次300mg,每日2次；隨后每次300mg,每日1次，靜脈滴注或口服腸溶片)以及脂質(zhì)體兩性霉素B(3~5mg·kg靜脈滴注1劑，隨后50mg/d靜脈滴注)和米卡芬凈(100~150mg/d靜脈滴注)。目標治療療程推薦至少6~12周，根據(jù)IA臨床嚴重程度、作用機制不同的抗真菌藥物聯(lián)合可能更有效，棘白唑等三唑類抗曲霉藥物或脂質(zhì)體兩性霉素B可能進一步提高治療反應(yīng)，對(三)毛霉病的目標治療藥物選擇包括脂質(zhì)體兩性霉素B(初始劑量5mg/kg體重，每日1次)、兩性霉素B膠狀分散體(3~4mg/kg體重，每日1次)、兩性霉素B脂質(zhì)復合物(5mg/kg體重，每日1次)、兩性霉素B脫氧膽酸鹽(0.5~0.7mg/kg體重，每日1次)、泊沙康唑(首日300mg/d,每日2次，次日起300mg/d,每日1次)、艾沙康唑(第1~2天負荷量200mg,每日3次；第3日起200mg,每日1次)。毛霉病目標治療首選脂質(zhì)體兩性霉素B,病情危重或播散者可考慮聯(lián)合艾沙康唑或泊沙康唑治療；對于兩性霉素B脂質(zhì)制劑不能耐受或治療失敗患者的挽救治療，可換用艾沙康唑或泊沙康唑治療；若為艾沙康唑或泊沙康唑治療失敗或不能耐受患者，可換用兩性霉素B脂質(zhì)制劑治療；對于初始治療病情穩(wěn)定患者，可行降階組成],推薦TMP(15~20mg·kg-1.d-1)、SMX(75~100mg·kg-1.d-1),分3~4次給藥，療程21d;若患者耐受性差，可降低給藥劑量(TMP10療程。次選方案：伯氨喹(30mg,每日1次)聯(lián)合克林霉素(600mg,每日1次);或TMP/SMX聯(lián)合克林霉素(600mg,每日3次);或氨苯砜(100mg,每日1次)聯(lián)合TMP(15mg·kg-1.d-1,分2~3次給藥);或阿托伐醌(750mg,每日2~3次);或噴他脒(4mg·kg-1.d-1,每日1次)。對于急性低氧血癥性呼吸衰竭患者(PaO?<60mmHg)(1每日2次×5d;40mg,每日1次×5d;20mg,每日1次，至治療結(jié)束);甲潑尼龍劑量為潑尼松的75%。(五)隱球菌病的目標治療1.隱球菌腦膜炎或播散性隱球菌病(非艾滋病、非實體器官移植患者):誘導治療期推薦首選脂質(zhì)體兩性霉素B(3~4mg/kg體重，每日1次),次選方案包括兩性霉素B脫氧膽酸鹽(0.5~0.7mg/kg體重每日1次),次);或兩性霉素B脂質(zhì)復合物(5mg/kg體重，每日1次)。當兩性2周。鞏固治療期推薦首選氟康唑(400~800mg/d),次選方案包括伏立康唑(200mg,每日2次)、艾沙康唑(第1~2天負荷量200mg,每日3次；第3日起200mg,每日1次),療程至少8周。維持治療期推薦氟康唑(200mg,每日1次),療程至少12個月。整個治療過程中聯(lián)合氟胞嘧啶(25mg/kg體重，每日4次)療效更佳。每日1次)持續(xù)治療6~12個月。對于重癥或伴有播散患者，治療方案推以下情況可考慮手術(shù)干預：(1)急性咯血；(2)為獲得組織學診斷；(3)預防已有累及血管的真菌病灶出血；(4)去除殘留病灶以防再次化療或宿主中性粒細胞數(shù)量和功能異常以及免疫抑制狀態(tài)是I性粒細胞和免疫功能恢復則與IFD治療預后相關(guān)。減停免疫抑制劑、使用粒細胞集落刺激因子和/或中性粒細胞輸注有