兒童及青少年女性惡性腫瘤患者生育力保存專家共識(2025年)共識惡性腫瘤已成為威脅0~18歲兒童及青少年健康的全球公共衛(wèi)生問題[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織2025年數(shù)據(jù)，全球每年約有40萬名兒童及青少年被診斷出惡性腫瘤[2]。在中國，據(jù)2022年全國腫瘤登記數(shù)據(jù)，兒童和青少年惡性腫瘤的年新增病例約4萬[3]。盡管近5年整體生存率已超80%[4]。但這些治療方案大多具有遠期生殖毒困難，嚴重影響患者身心健康，威脅家庭和社會和睦[5]。生育力保存(fertilitypreservation,FP)技術(shù)為腫瘤患者提法和終稿形成。臨床問題的確定采用PCC(Population,Context)框架，目標人群為兒童及青少年女性腫瘤患者，核心概念治療方案對生育力的影響，并探討了如何在不同臨床環(huán)境中開展FP45項，提出修改建議12條，最終聚焦并討論23個關(guān)鍵條目。第二輪評分中，所有條目的平均得分≥4.86(滿分5分),變異系數(shù)≤0.12,專家權(quán)威系數(shù)為0.89,表明專家意見高度一致。本共識旨在為我國家使用，在確保腫瘤治療效果的前提下，盡量保留患者的生育潛能，改善患者遠期生活質(zhì)量。一.腫瘤治療對兒童及青少年女性腫瘤患者生育力的影響大部分腫瘤治療方法都可能對女性的卵巢和/或子宮產(chǎn)生不同程度的損傷，從而影響患者的生育力[6]。治療對生殖功能的損傷程度很難精準預(yù)測，取決于患者年齡、疾病特征、治療方案、治療的劑量及暴露時間等。1.手術(shù)：盡管女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤(如卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌)在兒童及青少年群體中的發(fā)病率較低，且多發(fā)生于青春期后患者[7],但其手術(shù)多涉及卵巢、輸卵管或子宮切除。對于卵巢或附件切除的患者，會直接導(dǎo)致卵泡儲備喪失；對于行子宮切除術(shù)者，雖不影響卵巢功能，但喪失了妊娠能力；對于顱腦惡性腫瘤(如顱咽管瘤、間腦膠質(zhì)瘤)患者，手術(shù)也可能造成下丘腦-垂體-性腺軸損傷，導(dǎo)致促性腺激素(卵泡刺激素和黃體生成素)分泌減少，表現(xiàn)為促性腺激素性性腺功能減退[8],通常可通過激素替代或促排卵治療恢復(fù)生育能力，原則上不建議常規(guī)實施FP,但若合并化療等治療方案，仍應(yīng)個體化評估FP決策。引發(fā)卵泡細胞的凋亡，加速卵泡儲備耗竭?；熯€會通過異常激活原始卵泡，使卵泡提前耗竭。此外，化療還可損傷卵巢局部微環(huán)境，引起卵巢基質(zhì)的纖維化和氧化應(yīng)激狀態(tài)的紊亂，從而進一步干擾卵泡的正常發(fā)育，促進卵巢細胞衰老，加速卵巢功能衰退[9-10]。以及具體使用藥物的種類及劑量相關(guān)[8]。一般而言，年齡越大的患者發(fā)生卵巢功能不全的風(fēng)險越高[11]。青春期前患者由于卵巢儲烷化劑類藥物(如環(huán)磷酰胺)是生殖系統(tǒng)毒性最強的一類化療藥物 (cyclophosphamideequivalentdose,CED)模型評估化療藥物的不全的風(fēng)險顯著升高[13-14]。其他藥物(如鉑類)也具有明確的高度敏感，僅2Gy劑量即可破壞約半數(shù)的卵泡[15-16]。放射治療[8]。此外，垂體部位的放射治療會造成促性腺激素的分泌減少，或脊柱(如髓母細胞瘤、霍奇金淋巴瘤患者),尤其是全身照射情況下，卵巢功能受損的風(fēng)險明顯升高[17]。青春期前患者接受10~15Gy的放射治療后，卵巢功能早衰的發(fā)生率為30%~70%;而對于青春期后患者，即使低劑量(5~10Gy)的放射治療，也可能導(dǎo)致卵巢功能迅速衰竭[18]。應(yīng)用于兒童腫瘤的靶向治療藥物主要包括酪氨酸激酶抑制劑 成，從而間接影響卵巢儲備功能[20]。免疫治療方面，免疫檢查點抑制劑(immunecheckpointi瘤(如霍奇金淋巴瘤、NK/T細胞淋巴瘤)的治療。然而，ICIs激活軸功能，影響生育力[21]。此外，近年來嵌合抗原受體T細胞免疫療法(chimericantigenreceptorT-cellimmunotherapy,CAR-T)已成為B細胞急性淋巴細胞白血病等惡性腫瘤治療的前沿手段[21]。然而，CAR-T對生育力況，尚缺乏機制研究和隨訪數(shù)據(jù)支持。2022年，一項隨訪研究報道了7例接受CAR-T后5例活產(chǎn)的病例[22]。但接受CAR-T的患者多管理指南[23]。二.兒童及青少年女性腫瘤患者FP方法FP方法包括卵母細胞冷凍保存、卵巢組織冷凍(ovariantissuematuration,IVM)、卵巢移位術(shù)和促性腺激素釋放激素激動劑 (gonadotropin-releasinghormoneagonist,GnRH-a)抑能。必要時，可結(jié)合多種FP方法。1.卵母細胞冷凍保存：卵母細胞冷凍是通過控制性卵巢刺激 (controlledovarianstimulation,COS)采集成熟卵母細胞，并整個過程一般在2周內(nèi)完成[24]。在隨機啟動促排卵方案中，生殖發(fā)育、成熟卵子獲取數(shù)量或受精率，也不會改變周期長度[25]。對于雌激素敏感型腫瘤患者，推薦使用芳香化酶抑制劑(如來曲唑)或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(如他莫昔芬)以降低體內(nèi)雌激素暴露風(fēng)險 [26]。從結(jié)局來看，與新鮮卵母細胞相比，凍存卵母細胞在囊胚形出生體質(zhì)量和畸形發(fā)生率等方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義[27]。巢刺激，是目前唯一適用于青春期前(即性發(fā)育尚未完成)女性患者的臨床成熟FP手段，已被國際指南認可為標準治療方法[28]。目前已報道的行OTC患者最小年齡為1歲[29]。OTC也適用于已進入需接受高風(fēng)險生殖毒性治療(如高劑量烷化劑或盆腔放射治療)的患否進入青春期，均不建議將OTC列為常規(guī)治療[13,30]。此外，在腔鏡手術(shù)可能的并發(fā)癥，如術(shù)后出血、感染或鄰近器官損傷[13]。 OTC后，可在合適時機進行自體卵巢組織移transplantation,OTT)恢復(fù)卵巢功能。關(guān)于OTC后OTT的時機尚無巢組織移植到卵巢的原始解剖位置(如殘余卵巢、后腹膜),可以恢復(fù)卵巢功能和自然妊娠功能[32]。異位移植主要適用于盆腔條件不適合原位移植(如盆腔放射治療)者[33],可以將卵巢組織移植到非原始解剖位置，如皮下(腹壁或前臂)或腹直肌等部位。異位移植成功后，可以分泌雌激素，但無法自然妊娠。移植成功后，2~12個月內(nèi)可恢復(fù)卵巢內(nèi)分泌功能，維持時間平均4~5年，最長可持續(xù)13~15年[34-35]。因此，它也被視為一種新興的卵巢功能重的患者活產(chǎn)率為21%~33%[36]。同時，2025年開展的一項大型單中心前瞻性隊列研究也報告了相似結(jié)果[37]。雖然OTT技術(shù)是一種可行的FP手段，但其主要風(fēng)險包括潛在的[38];具有中等卵巢轉(zhuǎn)移風(fēng)險的腫瘤類型包括晚期乳腺浸潤性小葉癌、晚期宮頸腺癌、尤文肉瘤及非霍奇金淋巴瘤等[39]。為降低腫(measurableresidualdisease,MRD)檢測[39]。檢測手段可聯(lián)驗。此外，對于如白血病等高轉(zhuǎn)移風(fēng)險患者，若病情允許，建議在OTC前先行誘導(dǎo)化療，以使骨髓MRD轉(zhuǎn)陰，提高安全性[28]。IVM無需卵巢刺激，因此適用于青春期前(即性發(fā)育尚未完成)或需 至2025年，經(jīng)IVM獲得活產(chǎn)的報道中，腫瘤患者僅16例[28]。出放射野(如骼峭上方),以保護卵巢不受輻射的直接損傷的方法。治療，且后續(xù)沒有中/高生殖毒性化療，可考慮OT。行內(nèi)側(cè)OT患者對于青春期前患者，建議OT聯(lián)合OTC;對于青春期后患者，建議OT5.GnRH-a:GnRH-a可以誘導(dǎo)卵巢抑制、抑制卵泡節(jié)卵泡代謝活動，從而減輕化療對卵巢的損傷[28]。化療期間聯(lián)合GnRH-a治療，已證實可降低成年乳腺癌程和FP決策的重要依據(jù)。建議采用國際腫瘤生殖聯(lián)盟的兒科倡議網(wǎng)絡(luò)發(fā)布的腫瘤治療暴露下生殖毒性標準化分類系統(tǒng)[41],對患者未來 (風(fēng)險輕度增加)、中風(fēng)險(風(fēng)險顯著增加)和高風(fēng)險(風(fēng)險高度增加)。具體評估為①烷化劑治療：對于青春期前患者，生殖毒性風(fēng)險根據(jù)CED分為3個等級，低風(fēng)險CED<8g/m2,中風(fēng)險CED8~12g/m2,高風(fēng)險CED>12g/m2;對于青春期后的患者，低風(fēng)險CED<4g/m2,中風(fēng)險CED4~8g/m2,高風(fēng)險CED>8g/m2;②鉑類藥物(如順鉑、卡鉑):由于缺乏明確量化數(shù)據(jù)，鉑類藥物的生殖毒性目前視為低風(fēng)公式，將不同類型烷化劑的劑量換算成CED,以度更佳，更能有效預(yù)測腫瘤患者的不孕風(fēng)險[42],已被廣泛用于化療相關(guān)不孕風(fēng)險評估的研究[43-45]。目前已有開放獲取的在線CED自動換算出CED值，協(xié)助快速評估生殖毒性風(fēng)險[46]。2.FP實施流程：不孕風(fēng)險評估是實施FP的前提。①對于“中/高風(fēng)險”患者，若距離腫瘤治療開始時間允許≥2周，強烈建議進入性治療的患者，也應(yīng)向患者及家屬介紹FP及其潛在利弊，并考慮將所有患者，無論是否接受FP,在腫瘤治療后均應(yīng)持續(xù)監(jiān)測卵巢兒童及青少年女性患者FP實施流程見圖1。無風(fēng)險/風(fēng)險顯增/風(fēng)險微增風(fēng)險激增(盆腔放療前)卵母細胞冷凍(盆腔放療前)卵母細胞冷凍(時間窗2周)(時間窗≤1周)實現(xiàn)有效FP的關(guān)鍵在于建立腫瘤生殖多學(xué)科診療團隊，并規(guī)范1.腫瘤生殖多學(xué)科團隊組成：腫瘤FP多學(xué)科團隊的共同是實施兒童及青少年女性FP的重要保障。團隊成員應(yīng)包括兒科腫瘤瘤專家對FP啟動發(fā)揮主導(dǎo)作用，應(yīng)充分重責(zé)具體實施FP方案的臨床操作及實驗室處理，根據(jù)患者的具體情況選擇和制訂個性化的FP策略。心理咨詢師則在必要時為患者及家屬別是在后續(xù)涉及胚胎植入前遺傳學(xué)檢測技術(shù)等相關(guān)決策中給予專業(yè)決策與實施、治療后的長期隨訪5個關(guān)鍵階段。在整個診療路徑中，兒科腫瘤團隊職責(zé)兒科腫瘤團隊職責(zé)生殖醫(yī)學(xué)團隊職責(zé)協(xié)調(diào)員職責(zé)腫瘤治療開始·告知患者和家屬不孕風(fēng)險·解釋治療對生育的影響·聯(lián)系協(xié)調(diào)員，啟動腫瘤生殖診療流程風(fēng)險溝通后，·根據(jù)治療方案，判斷不孕風(fēng)險分級·為患者開具轉(zhuǎn)診建議·向協(xié)調(diào)員反饋治療方案與不孕風(fēng)險分級轉(zhuǎn)診后，·與生殖團隊分享患者的治療信息·向生殖團隊提供腫瘤學(xué)專業(yè)意見生殖咨詢后，·參與多學(xué)科會診：與生殖醫(yī)學(xué)專家共同制定FP方案·協(xié)調(diào)腫瘤治療與FP措施的時間安排腫瘤治療完成后，長期隨訪.定期評估患者卵巢功能·評估患者的腫瘤治療效果·關(guān)注生育功能的恢復(fù)情況·評估患者是否適合生殖咨詢·聯(lián)系腫瘤生殖團隊，進行生殖風(fēng)險評估·聯(lián)系生殖團隊，協(xié)調(diào)快速轉(zhuǎn)診·協(xié)助患者安排FP相關(guān)檢查·解答患者和家屬咨詢后問題·確?；颊呃斫馑蟹椒ㄅc風(fēng)險·協(xié)調(diào)組織多學(xué)科會診·確?；颊吆图覍僦橥狻こ掷m(xù)跟蹤患者生殖健康情況·提供后續(xù)生殖咨詢服務(wù)·接收轉(zhuǎn)診，安排生殖咨詢·準備生殖評估·確?；颊吒咝?、無縫轉(zhuǎn)診·與患者進行生殖咨詢(FP選項、風(fēng)險告知、遺傳咨詢)·評估患者卵巢儲備和生殖健康狀況·根據(jù)患者病情和生殖功能評估結(jié)果，制定個性化FP方案·實施FP操作，并監(jiān)控患者健康狀態(tài)·與腫瘤團隊協(xié)調(diào)，確保FP實施不延誤腫瘤治療風(fēng)險溝通階段轉(zhuǎn)診階段生殖咨詢階段快策與實施階段治療后隨訪階段·提供輔助生殖技術(shù)咨詢和支持·向患者介紹新生殖醫(yī)學(xué)技術(shù)和方案首次與生殖醫(yī)學(xué)專家會面開始實施FP方案確定患者前，盡早進行尚未參與注：實線框表示在沒有協(xié)調(diào)員角色時診療路徑；虛線框表示在有協(xié)調(diào)員角色時的診療路徑；FP示生育力保存圖2兒童及青少年女性惡性腫瘤患者生育力保存多學(xué)科團隊診療路徑瘤生殖協(xié)調(diào)員”崗位，該角色貫穿FP診療全過程，以提高不同部門的注冊護士擔(dān)任[47],負責(zé)促進患者、家屬與各專業(yè)團隊之間的有效溝通與信息交流，協(xié)調(diào)轉(zhuǎn)診的具體安排，協(xié)助完成生殖醫(yī)學(xué)咨詢、民法典》第19、第20條規(guī)定，“不滿8周歲的未成年人為無民事行為能力人，由其法定代理人代理實施民事法律行為；而8周歲以上的代理或者經(jīng)其法定代理人同意、追認”,以及《中華人民共和國未成年人保護法》第45條，“醫(yī)療行為需取得監(jiān)護人同意，且應(yīng)尊重已滿8周歲未成年人的意見”,針對兒童及青少年患者FP的知情同意，險、現(xiàn)有FP方法的種類及其利弊。同時，也需清晰說明各技術(shù)的操特殊情況，根據(jù)《中華人民共和國醫(yī)師法》(2021年)第25條的規(guī)FP的溝通應(yīng)根據(jù)具體情況采用個性化和階段性策略。首先，與患者童在監(jiān)護人在場時，影響其自由表達真實意愿[48]。溝通過程中，可能會發(fā)生患者與監(jiān)護人對FP意見不一致。在處理此類問題時，臨最大利益”的倫理原則[49]。大部分情況下，F(xiàn)P符合兒童及青少年的最佳利益，因此除非有明確證據(jù)顯示FP實施風(fēng)險大于獲益，否系中，未成年人醫(yī)療行為需監(jiān)護人同意，但《未成年人保護法》第45條亦提出應(yīng)尊重年滿8周歲以上未成年人的意見。因此，對于年4