缺血性中風(fēng)治療的探討

缺血性中風(fēng)的治療原則及時開通阻塞血管—溶栓(血管再通或增加側(cè)枝循環(huán))神經(jīng)保護(hù)劑(增加細(xì)胞存活)挽救受損神經(jīng)細(xì)胞--溶栓治療的適應(yīng)癥靜脈溶栓在發(fā)作時間（以患者神經(jīng)功能正常的最后點(diǎn)為計(jì)時起點(diǎn)）三小時以內(nèi)；動脈溶栓治療時間窗在六小時以內(nèi)。經(jīng)放射學(xué)或神經(jīng)?？漆t(yī)生診斷證明顱CT未見出血或無早期卒中癥狀。溶栓療效

可使溶栓患者30%-40%預(yù)后得到改善，但有3%~7%的出血發(fā)生率，其中50%的出血為致命性的，且大部分發(fā)生在預(yù)后差的病人。有資料顯示：溶栓治療開始后2h，僅1/3病人阻塞的大腦中動脈完全再通。

NEngJMed2007；357:572-9August9；2007不宜溶栓癥狀很輕，癥狀單一，或并發(fā)癲癇；大部分腦栓塞，如感染性栓子、癌細(xì)胞栓子、脂肪栓子、空氣栓子等；呈慢性起病的腔隙性腦梗死病人；腦分水嶺梗死在糾正低血壓和抗休克治療后，病情好轉(zhuǎn)；血友病,心房纖顫等；溶栓禁忌癥年齡75歲以上血壓>180/110mmHg有顱內(nèi)出血，珠網(wǎng)膜下腔出血21天內(nèi)有胃腸道或泌尿道出血14天內(nèi)有手術(shù)史3個月內(nèi)有顱內(nèi)手術(shù)，嚴(yán)重頭部外傷3個月內(nèi)有腦卒中史和心肌梗塞史血小板計(jì)數(shù)

<100000/mm3血糖<50mg/dl或

>400mg/dl48小時內(nèi)接受過抗凝藥物如肝素、華法林治療嚴(yán)重肝腎功能不全妊娠

有多少中風(fēng)病人能夠在有效治療時間窗內(nèi)送達(dá)醫(yī)院并開始溶栓？不到5％！溶栓治療只適合少數(shù)患者在美國應(yīng)用t-PA的醫(yī)院和人群只占1-4%美國加利福尼亞大學(xué)神經(jīng)病學(xué)Johnston博士缺血卒中患者獲得溶栓治療占5.80%。我國急性腦梗死的溶栓率和歐美發(fā)達(dá)國家相差無幾。

“2270例卒中患者延誤診治時間的原因分析”北京神經(jīng)病學(xué)學(xué)會學(xué)術(shù)沙龍腦血管病協(xié)作組張茁張微微畢齊朱光明整理-中國腦血管病雜志2005年2月18日第2卷第2期

神經(jīng)保護(hù)劑-

保護(hù)半暗帶受損神經(jīng)細(xì)胞

缺血性腦卒中的病理瀑布效應(yīng)神經(jīng)疾病的病理級聯(lián)反應(yīng)凋亡神經(jīng)保護(hù)劑的新概念要求神經(jīng)保護(hù)劑：

減輕病理級聯(lián)反應(yīng)；

延長受損神經(jīng)細(xì)胞的存活時間；使更多的受損神經(jīng)細(xì)胞逆轉(zhuǎn)；減少神經(jīng)細(xì)胞死亡數(shù)目；減輕致殘程度；

成百上千種”神經(jīng)保護(hù)劑”進(jìn)行了基礎(chǔ)和臨床研究改變血液流變學(xué)藥物(丁洛地爾、都可善....)；磷脂酯膽堿前體(胞二磷膽堿....)；離子通道阻斷劑

(尼膜地平、氟桂利嗪....)；自由基清除劑(依達(dá)拉奉、NXY-059、VitC、E....)；興奮性氨基酸拮抗劑(中賽富太、羅吡唑....)；5-羥色胺受體激動劑

(西酞普蘭、噻萘普汀....)；γ-氨基丁酸增強(qiáng)劑(吡拉西坦、氯美噻唑....)；抗血小板凝聚藥(阿司匹林、抵克利得....中風(fēng)Ⅱ級預(yù)防藥物)；降脂、降壓藥物(中風(fēng)Ⅱ級預(yù)防藥物)；益智藥(吡拉西坦.....)；中藥

(銀杏葉制劑、各種中藥制劑.....)；

動物實(shí)驗(yàn)有效，臨床上卻被否定。為什么很多神經(jīng)保護(hù)劑

在臨床應(yīng)用時無效？動物模型病理改變比較單一；動物治療時間窗與人類不同；副作用限制了藥物的劑量；單一神經(jīng)保護(hù)劑不能完全阻斷病理級聯(lián)反應(yīng)；

缺血缺氧的瀑布效應(yīng)

與”神經(jīng)保護(hù)劑”自由基清除劑離子通道阻斷劑興奮性氨基酸拮抗劑磷脂酯膽堿前體改變血液流變學(xué)藥γ-氨基丁酸增強(qiáng)劑

對某些生物制品“神經(jīng)保護(hù)劑”的分析神經(jīng)生長因子（NGF）藥理：神經(jīng)生長因子是神經(jīng)系統(tǒng)最重要的生物活性分子之一。影響外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)某些神經(jīng)元的存活和分化，可促進(jìn)神經(jīng)元的分化與成熟，是維持神經(jīng)細(xì)胞生存和正常機(jī)能的營養(yǎng)因子。適應(yīng)癥：理論上可治療中風(fēng)、癡呆、腦外傷等腦病，但因分子量過大，不能通過血腦屏障，臨床無法應(yīng)用。神經(jīng)生長因子的分子結(jié)構(gòu)

MsLevi-Montalcini精確地分析出了神經(jīng)生長因子的分子結(jié)構(gòu)，因此1986年她榮獲了醫(yī)學(xué)諾貝爾獎。神經(jīng)生長因子是由118氨基酸組成的。分子量13,250道爾頓。具有生物活性的神經(jīng)生長因子是雙倍體。

神經(jīng)生長因子神經(jīng)細(xì)胞離開NGF就不能生存

在培養(yǎng)基中加入NGF，神經(jīng)細(xì)胞生長良好神經(jīng)營養(yǎng)因子(NTFs)

能支持神經(jīng)元存活、促其生長、發(fā)育、分化、維持其功能的一類因子:化學(xué)因子：神經(jīng)生長因子(NGF).

腦源性神經(jīng)生長因子(BDNF).

神經(jīng)營養(yǎng)素NT-3,NT-4,NT-5.

睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(CNTF).

膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(GDNF).細(xì)胞因子：成纖維細(xì)胞生長因子(FGF).

胰島素樣生長因子(IGF).

轉(zhuǎn)化生長因子(BTGF-b).適應(yīng)癥：正己烷中毒性周圍神經(jīng)炎

(顱腦及脊髓損傷、腦卒中、AD、帕金森氏病、小兒腦癱、HIE)用法與用量：1-3支/次/日肌注4周一療程，可連續(xù)用2-3療程。不良反應(yīng)：極少見，注射部位疼痛。鼠神經(jīng)生長因子(恩經(jīng)復(fù)金路捷m-NGF)

單唾液酸四已糖神經(jīng)節(jié)苷脂(施捷因GM-I)

廣泛存在于哺乳類動物的神經(jīng)細(xì)胞膜上。神經(jīng)節(jié)苷脂(GM-1)可以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞膜,恢復(fù)細(xì)胞膜酶的活性,抑制興奮性氨基酸受體的病理性興奮;防止細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的積聚,減輕腦組織含水量,促進(jìn)神經(jīng)組織再生,改善神經(jīng)傳導(dǎo),減少自由基對神經(jīng)細(xì)胞損害,抑制細(xì)胞凋亡,提高神經(jīng)存活率.

臨床應(yīng)用：周圍神經(jīng)病變：包括代謝性(如糖尿病)、中毒性(尿毒癥性、酒精性等)、創(chuàng)傷性和感染性周圍神經(jīng)病變；治療CNS病變：如腦血管病變引起的腦組織損傷、尤其是腦梗塞、腦創(chuàng)傷、脊髓創(chuàng)傷；予防和減輕腦細(xì)胞水腫。用法與用量：急性期100mg靜滴，2-3周后改維持量20-40mg/日，一般6周。不良反應(yīng)：少數(shù)出泡皮疹樣反應(yīng)。

神經(jīng)節(jié)苷脂治療缺血性腦卒中試驗(yàn)資料分析，提示治療組和安慰劑組無顯著差異。

SygenAcuteStrokeStudy(SASS)研究北美13個臨床中心1994EarlyStrokeTrial(EST)試驗(yàn)歐洲16個床中心1994成纖維細(xì)胞生長因子(Trafenmin/bFGF/Fillast)

己被仃止試驗(yàn)善洛迪

腦蛋白水解物+曲克蘆丁腦苷激肽腦蛋白水解物+GM-1紅細(xì)胞生成素(EPO)

紅細(xì)胞生成素作用的機(jī)制復(fù)雜,作用于細(xì)胞死亡的多個途徑,對神經(jīng)元和腦內(nèi)的內(nèi)皮細(xì)胞均有保護(hù)作用,可能增強(qiáng)卒中恢復(fù)中神經(jīng)元的再生和血管生成.

最近對紅細(xì)胞生成素衍生物的研究發(fā)現(xiàn),它不再有紅細(xì)胞生成的作用,但仍保留其神經(jīng)保護(hù)作用,因此,有潛在的臨床價值.小牛血去蛋白提取物

(DeproteinizedCalfBloodExtractives)成分：含70％無機(jī)物(電解質(zhì)和微量必需元素)，30％有機(jī)物(寡糖、核酸衍生物、氨基酸、低分子肽、糖脂類、糖和類脂代謝中間產(chǎn)物等).臨床應(yīng)用：全身用藥：腦部血液循環(huán)障礙和營養(yǎng)障礙性疾病(如腦卒中、腦外傷等).

局部用藥：燒燙傷、外傷、眼角結(jié)膜炎等.

Cerebrolysin?施普善獨(dú)特的神經(jīng)保護(hù)作用獨(dú)特的神經(jīng)營養(yǎng)作用含低分子生物活性肽的混合液原名“腦活素”一.神經(jīng)營養(yǎng)作用可以通過血腦屏障；具有神經(jīng)生長因子的作用；增加腦血流量；改善血腦屏障，增加葡萄糖的通過率；提高神經(jīng)細(xì)胞氧利用率；降低乳酸性酸中毒；二.神經(jīng)保護(hù)作用 抑制興奮性氨基酸釋放；抑制鈣離子內(nèi)流；抑制鈣激活蛋白酶的激活；清除自由基；保護(hù)神經(jīng)微管相關(guān)蛋白；誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞突觸形成；降低淀粉樣物質(zhì)形成；誘導(dǎo)神經(jīng)干細(xì)胞再生；拮抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡；

施普善在缺血缺氧的瀑布效應(yīng)

中的作用特有的低分子肽具有神經(jīng)生長因子的作用多靶點(diǎn)對神經(jīng)細(xì)胞有營養(yǎng)和保護(hù)作用

施普善治療腦卒中臨床療效

病人人數(shù)：72個入組標(biāo)準(zhǔn)：

大腦中動脈初次梗塞

年齡40-85歲

發(fā)病后12小時內(nèi)開始治療排除標(biāo)準(zhǔn)：

出血性中風(fēng)及TIA治療方案：治療組：常規(guī)治療+施普善50ml對照組：常規(guī)治療

判定指標(biāo)：

梗塞體積,NIH中風(fēng)評分,Barthel指數(shù)(BI)，臨床總體印象，客觀指標(biāo)：

用MRI測量中風(fēng)體積施普善在腦梗塞中的保護(hù)作用

2003.俄羅斯施普善對梗塞體積的影響010203040506070死亡BI<45BI45-70BI>75對照組施普善組%***-p<0.01vsPlacebo神經(jīng)功能恢復(fù)(Barthel指數(shù))重度癱瘓中度癱瘓輕度癱瘓施普善

（腦活素,Cerebrolysin）

在缺血性腦卒中急性期的臨床療效研究復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)科

洪震2002-2004參與單位

上海復(fù)旦大學(xué)華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科北京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科上海第二醫(yī)科大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科浙江醫(yī)大附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科湖南醫(yī)大湘雅醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科中山醫(yī)大附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科西安交通大學(xué)第一醫(yī)院腦血管病中心施普善治療和對照藥治療組的NIH量表評分

(P<0.05)

施普善治療和對照藥治療組的NIH量表評分改善率

(P<0.05)結(jié)論施普善（腦活素，Cerebrolysin）能改善急性缺血性腦卒中患者的神經(jīng)功能缺損，是一種安全有效的藥物。

《中華老年心腦血管病雜志》2005年10日施普善治療中風(fēng)康復(fù)期療效

Koppi

等1996下肢殘廢程度—Barolin康復(fù)評分P=0.018施普善中風(fēng)康復(fù)期療效D．VOLC等奧地利

《歐洲康復(fù)醫(yī)學(xué)》雜志3-4／1998Cerebrolysin?

施普善—神經(jīng)保護(hù)劑能有效地保護(hù)半影區(qū)受損的神經(jīng)細(xì)胞，減小梗塞面積，