生物制劑臨床試驗中復合終點非劣效界值設定演講人01生物制劑臨床試驗中復合終點非劣效界值設定02引言：復合終點非劣效界值設定的戰(zhàn)略意義與復雜性03復合終點的定義、分類與核心特征04非優(yōu)效試驗的基本原理與復合終點界值設定的特殊性05復合終點非劣效界值設定的核心考量因素06復合終點非劣效界值設定的常用方法及比較07實踐中的挑戰(zhàn)與應對策略08總結(jié)與展望：復合終點非優(yōu)效界值設定的核心思想與未來方向目錄01生物制劑臨床試驗中復合終點非劣效界值設定02引言：復合終點非劣效界值設定的戰(zhàn)略意義與復雜性引言：復合終點非劣效界值設定的戰(zhàn)略意義與復雜性在生物制劑臨床試驗的實踐中，復合終點的應用已成為評價藥物綜合療效的重要手段。與單一終點相比，復合終點通過整合多個臨床相關結(jié)局，能夠更全面地反映生物制劑的多靶點作用機制和患者整體獲益——例如，在自身免疫性疾病試驗中，既需評估癥狀改善（如關節(jié)壓痛數(shù)），也需關注實驗室指標（如炎癥因子水平）和患者報告結(jié)局（如生活質(zhì)量評分）。然而，復合終點的引入并非沒有代價：其核心挑戰(zhàn)在于如何科學、合理地設定非劣效界值（non-inferioritymargin,Δ）。這一界值不僅是統(tǒng)計學上的“閾值”，更是連接臨床意義與科學嚴謹性的“橋梁”：過寬可能導致無效藥物被誤認為“不劣于對照”，過窄則可能使真正有效的藥物因無法達到嚴苛標準而被棄用。引言：復合終點非劣效界值設定的戰(zhàn)略意義與復雜性作為一名長期參與生物制劑臨床試驗設計與統(tǒng)計的實踐者，我曾親歷多個因界值設定不當導致試驗失敗的案例。例如，某類抗腫瘤生物制劑的Ⅲ期試驗中，研究者將無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）的復合終點非劣效界值設定為“對照組效應的50%”，卻未充分考慮腫瘤患者對OS的優(yōu)先需求——最終試驗雖顯示“非劣效”，但因OS實際獲益未達臨床可接受水平，藥物上市申請被監(jiān)管機構駁回。這一教訓深刻揭示：復合終點的非劣效界值設定絕非簡單的統(tǒng)計學計算，而是需要融合臨床醫(yī)學、統(tǒng)計方法、疾病特征和患者價值觀的系統(tǒng)性工程。本文將從復合終點的本質(zhì)出發(fā)，系統(tǒng)闡述非優(yōu)效界值設定的核心考量因素、主流方法、實踐挑戰(zhàn)及應對策略，并結(jié)合案例分享經(jīng)驗總結(jié)，旨在為行業(yè)同仁提供一套兼具理論深度與實踐指導的框架，推動生物制劑臨床試驗中復合終點界值設定的科學化與規(guī)范化。03復合終點的定義、分類與核心特征復合終點的定義與價值復合終點（compositeendpoint）是指將兩個或多個獨立的臨床結(jié)局指標整合為一個單一終點的統(tǒng)計方法。其核心價值在于：011.提高檢驗效能：當單一事件發(fā)生率較低時（如心血管死亡），通過整合多個相關事件（如心血管死亡、非致死性心梗、卒中），可增加事件數(shù)，減少樣本量需求；022.全面評價獲益：生物制劑常作用于多通路，復合終點可反映其在不同維度的療效（如銀屑病試驗中，皮損清除率+瘙癢評分+生活質(zhì)量）；033.適應臨床需求：對于慢性病，單一終點（如死亡率）可能需要長期隨訪，復合終點可縮短試驗周期，加速藥物可及性。04復合終點的分類根據(jù)整合邏輯與權重設置，復合終點可分為以下三類：1.簡單并列型（無權重）：各結(jié)局平等參與，僅計數(shù)“達到任一終點”的受試者比例。例如，主要不良心血管事件（MACE）composite（心血管死亡+心梗+卒中+冠脈重建），只要發(fā)生任一事件即判定為陽性。此類方法適用于各結(jié)局臨床重要性相近的場景，但可能忽略關鍵結(jié)局（如死亡vs住院）；2.加權型（基于臨床重要性）：根據(jù)各結(jié)局的臨床意義賦予不同權重，通過加權得分整合。例如，類風濕關節(jié)炎試驗中，ACR20（關節(jié)壓痛數(shù)改善≥20%）、ACR50（改善≥50%）、ACR70（改善≥70%）的權重可設為1:2:3，反映“更高改善幅度”的臨床價值；復合終點的分類3.時間-to-first-event型：以“首次發(fā)生任一終點事件的時間”為分析終點，適用于有明確時間順序的結(jié)局（如“首次因心衰住院或心血管死亡”）。此類方法需考慮事件間的競爭風險（如患者可能因心衰死亡而無法發(fā)生住院事件）。復合終點的核心特征對界值設定的特殊要求復合終點的“多維度整合”特性，決定了其非劣效界值設定需區(qū)別于單一終點：-異質(zhì)性挑戰(zhàn)：不同結(jié)局可能具有不同的量綱（如“毫米汞壓”的血壓vs“評分”的生活質(zhì)量）、變異度和臨床意義，需通過標準化處理（如效應量）或權重分配實現(xiàn)“公平整合”；-相關性影響：結(jié)局間的正相關（如血壓下降與蛋白尿減少）或負相關（如療效提升與不良反應增加）可能影響界值的寬窄，需在界值設定時納入相關性分析；-臨床意義優(yōu)先：界值必須基于各結(jié)局的最小臨床重要差異（MCID）整合，而非單純統(tǒng)計學考量——例如，某抗腫瘤生物制劑的復合終點中，OS的MCID為延長3個月，而PFS的MCID為延長1個月，界值設定需優(yōu)先保障OS的權重。04非優(yōu)效試驗的基本原理與復合終點界值設定的特殊性非優(yōu)效試驗的核心邏輯非優(yōu)效試驗（non-inferioritytrial）旨在證明試驗藥物的療效“不劣于”陽性對照藥物，其假設為：試驗組效應（δ_T）與對照組效應（δ_C）的差值（δ_T-δ_C）≥-Δ（Δ為非劣效界值）。與優(yōu)效試驗（superioritytrial）不同，非優(yōu)效試驗的核心是“確定對照效應的真實下限”——即對照藥物在當前試驗中的“最小可預期效應”，而非單純比較試驗組與對照組的優(yōu)劣。對照效應的真實性：非優(yōu)效界值設定的前提非優(yōu)效試驗的“非劣效結(jié)論”依賴于對照藥物效應的“可重復性”。若對照藥物在當前試驗中的效應低于歷史效應（如陽性對照藥物因用藥規(guī)范提升、患者基線改善導致療效下降），則試驗組即使“優(yōu)于當前對照”，也可能“劣于歷史對照”，導致“假非劣效”。因此，非優(yōu)效界值設定的第一步是驗證對照效應的“保真度”：-歷史效應的穩(wěn)定性：需通過系統(tǒng)評價和Meta分析確認對照藥物在既往試驗中的效應范圍（如95%CI），并評估當前試驗與歷史試驗在人群、設計、干預措施上的一致性；-當前試驗的對照效應：若歷史效應不穩(wěn)定（如對照藥物效應隨時間遞減），需采用“敏感性分析”調(diào)整界值（如將Δ縮小20%-30%），以避免高估對照效應。復合終點界值設定的特殊考量點與單一終點相比，復合終點的非劣效界值設定需額外關注以下問題：1.界值的“整體性”與“分維度”平衡：是設定一個統(tǒng)一的復合終點界值（如Δ=-0.1），還是為每個子終點設定分界值（如PFS的Δ=-1個月，OS的Δ=-3個月）？前者簡化統(tǒng)計，但可能掩蓋子終點的差異；后者更精細，但增加多重檢驗負擔；2.權重分配的合理性：若采用加權復合終點，權重的確定需基于臨床共識（如專家Delphi法）而非統(tǒng)計偏好——例如，在糖尿病復合終點（糖化血紅蛋白HbA1c+低血糖事件+體重）中，患者可能更關注“低血糖事件”而非“體重輕微增加”，此時需賦予低血糖事件更高權重；復合終點界值設定的特殊考量點3.“非劣效”與“臨床獲益”的兼容性：復合終點的非劣效結(jié)論需轉(zhuǎn)化為各子終點的“臨床可接受下限”。例如，某抗心衰生物制劑的復合終點（全因死亡率+心衰住院率）非劣效界值為Δ=-5%，但若子終點顯示“死亡率非劣效，住院率劣效”，則需評估“死亡率獲益是否足以抵消住院率風險”——這要求界值設定時預設各子終點的“最小可接受差異”。05復合終點非劣效界值設定的核心考量因素臨床意義：界值設定的“錨點”臨床意義是非優(yōu)效界值設定的基石，其核心是確定“最小臨床重要差異（MCID）”。對于復合終點，MCID的確定需分兩步：臨床意義：界值設定的“錨點”單一終點的MCID確定單一終點的MCID可通過以下方法確定：-文獻回顧法：系統(tǒng)檢索同類疾病終點的MCID研究（如骨關節(jié)炎的WOMAC評分MCID為10%-15%）；-患者報告結(jié)局（PRO）法：通過患者訪談或問卷調(diào)查，確定“患者感知的最小改善”（如慢性疼痛患者認為“疼痛評分降低2分”有臨床意義）；-分布效應法：基于終點指標的變異度（如標準差），將MCID設定為0.5倍標準差（中等效應量）或0.2倍標準差（小效應量）。臨床意義：界值設定的“錨點”復合終點的MCID整合單一終點的MCID整合需考慮權重與相關性：-加權求和法：若復合終點包含結(jié)局A（MCID_A）和結(jié)局B（MCID_B），且權重分別為w_A和w_B（w_A+w_B=1），則復合終點MCID=w_A×MCID_A+w_B×MCID_B。例如，類風濕關節(jié)炎試驗中，關節(jié)壓痛數(shù)（MCID=4個關節(jié)）和腫脹數(shù)（MCID=3個關節(jié)）的權重分別為0.6和0.4，則復合MCID=0.6×4+0.4×3=3.6個關節(jié)；-最小值法：當復合終點包含“核心結(jié)局”和“次要結(jié)局”時，以核心結(jié)局的MCID為界值下限。例如，抗腫瘤試驗中，OS為核心結(jié)局，PFS為次要結(jié)局，即使PFS的MCID較大，界值也需以OS的MCID（如3個月）為基準。統(tǒng)計學依據(jù)：界值設定的“校準器”統(tǒng)計學方法為界值設定提供量化支持，核心是確保界值具有“可檢測性”（即試驗有足夠檢驗效能）和“穩(wěn)健性”（即結(jié)果不受模型假設影響）。統(tǒng)計學依據(jù)：界值設定的“校準器”基于歷史對照效應的界值估計非優(yōu)效界值Δ通常設定為“歷史對照藥物效應（δ_C）的一定比例”（如Δ=-δ_C×0.5）。具體步驟包括：-歷史效應的合成：通過Meta分析計算歷史對照效應的合并值（δ_C）及其95%CI（如δ_C=0.3，95%CI:0.2-0.4）；-界值的保守估計：為避免“高估歷史效應”，取δ_C的95%CI下限（如0.2）的50%作為Δ（即Δ=-0.1）；-敏感性分析：若歷史試驗異質(zhì)性較大（I2>50%），需采用隨機效應模型重新估計δ_C，并擴大Δ的95%CI范圍。3214統(tǒng)計學依據(jù)：界值設定的“校準器”基于變異度的界值調(diào)整03-界值設定：參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)建議，SMD的非劣效界值可設為-0.1（小效應量），即試驗組效應不低于對照組效應的0.1個標準差。02-SMD計算：SMD=(δ_T-δ_C)/σ，其中σ為合并標準差；01若復合終點為連續(xù)變量（如血壓+血脂），需通過“標準化均數(shù)差（SMD）”消除量綱影響，再結(jié)合變異度設定界值：疾病特征與患者偏好：界值設定的“情境化”考量疾病特征（如急性病vs慢性病、致死性vs非致死性）和患者偏好直接影響界值的“臨床可接受性”：-急性病/致死性疾?。喝缒摱景Y、心梗，患者更關注“生存獲益”，界值需嚴格（如死亡率非劣效界值Δ≤-3%）；-慢性病/非致死性疾?。喝绺哐獕?、銀屑病，患者更關注“癥狀改善與生活質(zhì)量”，界值可適當放寬（如血壓改善的非劣效界值Δ≤-5mmHg）；-患者偏好：通過離散選擇實驗（DCE）或聯(lián)合分析（conjointanalysis）了解患者對不同結(jié)局的“支付意愿”（如糖尿病患者愿意“接受10%低血糖風險”以換取“HbA1c下降1%”），為權重分配提供依據(jù)。監(jiān)管要求：界值設定的“合規(guī)性”保障不同監(jiān)管機構對非優(yōu)效界值的要求存在差異，需在試驗設計階段明確溝通：1-FDA：要求界值基于“充分的歷史數(shù)據(jù)”和“臨床意義”，建議采用“對照組效應的50%-100%”（如對照藥ORR為40%，則Δ≤-20%）；2-EMA：強調(diào)“界值需與臨床獲益一致”，要求提供MCID的詳細推導過程，并建議采用“敏感性分析”評估界值穩(wěn)健性；3-NMPA：參照ICH-E9指南，要求界值設定需“預先在方案中明確”，并說明“統(tǒng)計學與臨床依據(jù)”。4倫理考量：界值設定的“底線”原則非優(yōu)效試驗的倫理核心是“避免將無效或劣效藥物誤認為不劣于對照”，因此界值設定需遵循以下原則：1-“不劣效”≠“無差異”：界值需允許試驗組略遜于對照組，但差異需“臨床不可感知”（如疼痛評分的非劣效界值Δ≤-0.5分，患者無法感知此差異）；2-對照藥物的有效性：若陽性對照藥物本身療效不明確（如歷史效應接近0），則非優(yōu)效試驗失去倫理基礎，應改為安慰劑優(yōu)效試驗；3-患者知情同意：需向患者說明“試驗藥物可能略遜于對照藥物”，并解釋“非劣效結(jié)論的臨床意義”，避免誤導。406復合終點非劣效界值設定的常用方法及比較基于歷史對照效應的固定界值法方法原理以歷史對照藥物效應（δ_C）的固定比例（如50%、67%）作為非劣效界值Δ，公式為：Δ=-k×δ_C（k通常取0.5-0.67）?；跉v史對照效應的固定界值法適用場景-歷史對照效應穩(wěn)定（如既往10項試驗的δ_C一致）；-復合終點各子結(jié)局的臨床重要性相近（如MACE中的死亡、心梗、卒中）?；跉v史對照效應的固定界值法優(yōu)缺點-優(yōu)點：計算簡單，易于理解，便于監(jiān)管機構審閱；-缺點：未考慮子結(jié)局的異質(zhì)性與權重，若δ_C估計不準（如歷史試驗人群偏移），界值可能失效。基于歷史對照效應的固定界值法案例說明某抗血小板生物制劑的Ⅲ期試驗，復合終點為主要心血管事件（MACE：心血管死亡+心梗+卒中），歷史對照藥物（氯吡格雷）的MACE風險為10%，δ_C（RRR）=20%（即對照藥較安慰劑降低20%風險）。按k=0.5設定，Δ=-0.5×20%=-10%，即試驗組MACE風險不低于對照組的10%（RR≥0.9）?；贛CID的加權界值法方法原理先確定各子終點的MCID，再根據(jù)臨床重要性賦予權重，計算復合終點的加權MCID作為Δ。基于MCID的加權界值法適用場景-復合終點包含異質(zhì)性結(jié)局（如癥狀指標+實驗室指標+PRO）；-各子結(jié)局的臨床重要性可量化（如通過專家評分確定權重）?；贛CID的加權界值法優(yōu)缺點-優(yōu)點：以臨床意義為核心，更貼近患者需求；-缺點：權重分配主觀性強，需通過多輪專家共識驗證?；贛CID的加權界值法案例說明某類風濕關節(jié)炎生物制劑試驗，復合終點為ACR20（關節(jié)壓痛數(shù)+腫脹數(shù)改善≥20%）+HAQ-DI（健康問卷殘疾指數(shù)改善≥0.3）。文獻顯示ACR20的MCID為20%，HAQ-DI的MCID為0.3分；專家Delphi法確定權重為ACR20:0.7，HAQ-DI:0.3。通過標準化處理（ACR20為二分類變量，HAQ-DI為連續(xù)變量），計算復合MCID=0.7×ln(OR_ACR20)+0.3×(MD_HAQ-DI/σ_HAQ-DI)，設定Δ為復合MCID的-0.8倍（保守估計）?；诮y(tǒng)計模擬的動態(tài)界值法方法原理通過蒙特卡洛模擬，考慮子結(jié)局的相關性、變異度和權重，生成復合終點的效應分布，模擬不同界值下的檢驗效能（1-β）和Ⅰ類錯誤（α），選擇“既能保證檢驗效能（≥80%），又不會過度放寬界值”的Δ。基于統(tǒng)計模擬的動態(tài)界值法適用場景-子結(jié)局間存在復雜相關性（如療效提升可能導致不良反應增加）；-歷史數(shù)據(jù)有限，難以準確估計δ_C?；诮y(tǒng)計模擬的動態(tài)界值法優(yōu)缺點-優(yōu)點：動態(tài)調(diào)整，適應數(shù)據(jù)特征，結(jié)果更穩(wěn)??；-缺點：計算復雜，需專業(yè)的統(tǒng)計軟件（如R、SAS）和大量模擬運算。基于統(tǒng)計模擬的動態(tài)界值法案例說明某銀屑病生物制劑試驗，復合終點為PASI75（皮損清除率≥75%）+DLQI（皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)≥5分改善率）。歷史數(shù)據(jù)顯示PASI75的OR=3.0，DLQI的OR=2.5，兩結(jié)局相關系數(shù)r=0.3。模擬10000次試驗，設定檢驗效能85%，α=0.025（單側(cè)），模擬得到Δ=-0.35（即試驗組效應不低于對照組的0.35個對數(shù)優(yōu)勢比）。基于網(wǎng)絡Meta分析的貝葉斯界值法方法原理當歷史對照藥物數(shù)據(jù)有限時，通過貝葉斯網(wǎng)絡Meta分析整合多個歷史試驗（包括不同對照藥物、不同人群），獲取對照效應的后驗分布，以后驗分布的2.5百分位數(shù)（P2.5）作為δ_C的保守估計，再按固定比例設定Δ?；诰W(wǎng)絡Meta分析的貝葉斯界值法適用場景-歷史試驗異質(zhì)性大（如不同地區(qū)、不同人群的對照效應差異顯著）；-需同時比較多個對照藥物（如活性對照vs安慰劑）?；诰W(wǎng)絡Meta分析的貝葉斯界值法優(yōu)缺點-優(yōu)點：整合多源數(shù)據(jù)，δ_C估計更準確；-缺點：模型復雜，需設定先驗分布，對統(tǒng)計人員要求高?；诰W(wǎng)絡Meta分析的貝葉斯界值法案例說明某糖尿病生物制劑試驗，需驗證“不劣于西格列汀”和“不劣于二甲雙胍”。通過貝葉斯網(wǎng)絡Meta分析納入20項歷史試驗，得到西格列汀的HbA1c下降后驗均值=0.8%，P2.5=0.6%；二甲雙胍的HbA1c下降后驗均值=1.2%，P2.5=1.0%。按k=0.5設定，西格列汀的Δ=-0.3%，二甲雙胍的Δ=-0.5%。07實踐中的挑戰(zhàn)與應對策略挑戰(zhàn)一：復合終點異質(zhì)性導致的界值“失真”問題表現(xiàn)復合終點包含不同量綱、不同變異度的結(jié)局（如“血壓（mmHg）”和“心率（次/分）”），直接整合可能導致“大變異結(jié)局主導界值”（如心率變異度大，掩蓋血壓的微小改善）。挑戰(zhàn)一：復合終點異質(zhì)性導致的界值“失真”應對策略-標準化處理：將各結(jié)局轉(zhuǎn)換為效應量（如SMD或RR），消除量綱影響。例如，血壓下降5mmHg（SMD=0.3）和心率下降5次/分（SMD=0.2）的復合SMD=0.3×w1+0.2×w2；-分層界值：將復合終點按臨床重要性分層，設定“核心結(jié)局必須非劣效，次要結(jié)局可聯(lián)合評估”。例如，抗心衰試驗中，“死亡率”為核心結(jié)局（必須Δ≤-3%），“住院率”為次要結(jié)局（可與“生活質(zhì)量”聯(lián)合評估）。挑戰(zhàn)二：歷史數(shù)據(jù)缺失或不一致問題表現(xiàn)新興疾病領域（如COVID-19）或罕見病，缺乏高質(zhì)量歷史對照數(shù)據(jù)；或歷史試驗中對照藥物因標準治療進步導致效應遞減（如抗生素療效因耐藥性下降）。挑戰(zhàn)二：歷史數(shù)據(jù)缺失或不一致應對策略-替代終點橋接：若無直接歷史數(shù)據(jù)，采用“生物學替代終點”推導界值。例如，某抗纖維化生物制劑無歷史生存數(shù)據(jù)，但可通過“肝纖維化指標（如FibroScan）改善的MCID”間接推導生存界值；01-專家共識法：通過Delphi法邀請臨床專家、統(tǒng)計學家、監(jiān)管代表獨立評估“對照效應的最小可預期值”，取中位數(shù)作為δ_C；02-適應性設計：在試驗設計中預設“界值調(diào)整規(guī)則”，如期中分析顯示對照效應低于預期，可按預設比例縮小Δ（需事先通過模擬驗證調(diào)整后的檢驗效能）。03挑戰(zhàn)三：監(jiān)管機構與申辦方對界值的理解差異問題表現(xiàn)申辦方為提高試驗成功率，傾向于“較寬界值”；監(jiān)管機構為保障患者安全，傾向于“較窄界值”，雙方常在界值設定上陷入僵持。挑戰(zhàn)三：監(jiān)管機構與申辦方對界值的理解差異應對策略-預先溝通（Pre-EndorsementMeeting）：在方案定稿前，向監(jiān)管機構提交“界值設定依據(jù)報告”，包含MCID推導、歷史數(shù)據(jù)分析、模擬結(jié)果，爭取書面認可；01-折中方案：采用“分層界值”或“主次復合終點”。例如，設定“主要界值（較寬，如Δ=-10%）”和“嚴格界值（較窄，如Δ=-5%）”，若試驗達到主要界值但未達嚴格界值，需提供“臨床獲益充分”的補充證據(jù)；02-真實世界數(shù)據(jù)（RWD）支持：利用RWD驗證當前試驗中對照效應的真實性，為界值提供外部證據(jù)。例如，通過電子健康記錄（EHR）分析當前醫(yī)院對照藥物的MACE發(fā)生率，與歷史試驗對比，調(diào)整δ_C。03挑戰(zhàn)四：動態(tài)試驗中的界值調(diào)整風險問題表現(xiàn)對于期中分析允許調(diào)整試驗設計的動態(tài)試驗，若多次調(diào)整界值，可能增加Ⅰ類錯誤（假陽性風險）。挑戰(zhàn)四：動態(tài)試驗中的界值調(diào)整風險應對策略-預先設定調(diào)整規(guī)則：在方案中明確“界值調(diào)整的觸發(fā)條件”（如對照效應低于歷史P2.5）、“調(diào)整幅度”（如Δ縮小不超過20%）和“α消耗函數(shù)”（如Pocock或O'Brien-Fleming法）；-模擬驗證：通過模擬評估不同調(diào)整方案下的Ⅰ類錯誤和檢驗效能，確保調(diào)整后的界值仍具有統(tǒng)計學嚴謹性；-獨立數(shù)據(jù)監(jiān)查委員會（IDMC）監(jiān)督：由IDMC而非申辦方?jīng)Q定是否調(diào)整界值，避免利益偏倚。七、案例分析：某抗TNF-α抗體類風濕關節(jié)炎復合終點試驗的界值設定實踐試驗背景某抗TNF-α抗體（試驗藥物）用于治療甲氨蝶呤療效不佳的活動性類風濕關節(jié)炎（RA），陽性對照為阿達木單抗。主要復合終點為ACR50（關節(jié)壓痛數(shù)+腫脹數(shù)改善≥50%）+DAS28-CRP（疾病活動度評分）≤3.2（臨床緩解）。界值設定步驟子終點的MCID確定-ACR50：文獻Meta顯示，RA患者ACR50的MCID為30%（即對照組中30%患者達到ACR50被視為臨床有意義）；-DAS28-CRP：國際指南推薦DAS28-CRP≤3.2為臨床緩解，MCID為1.2分（即DAS28-CRP下降≥1.2分被視為有意義）。界值設定步驟權重分配通過專家Delphi法（納入15位風濕病專家），ACR50和DAS28-CRP的臨床重要性權重分別為0.6和0.4（理由：ACR50直接反映癥狀改善，患者更關注；DAS28-CRP反映疾病活動度，與長期預后相關）。界值設定步驟歷史對照效應估計納入10項阿達木單抗治療RA的Ⅲ期試驗，ACR50的RRR=40%（95%CI:35%-45%），DAS28-CRP的MD=-1.5分（95%CI:-1.8--1.2分）。取95%CI下限作為保守估計：A