IND注冊(cè)申報(bào)要求及注意事項(xiàng)1

IND注冊(cè)申報(bào)資料的要求1IND注冊(cè)申報(bào)相關(guān)法規(guī)及注冊(cè)流程4

IND注冊(cè)申報(bào)資料的注意事項(xiàng)3病毒性疫苗IND注冊(cè)申報(bào)要點(diǎn)梳理

內(nèi)容提要221、

IND注冊(cè)申報(bào)相關(guān)法規(guī)及注冊(cè)流程3IND定義：IND是Investigational

New

Drug的縮寫，是指新藥臨床研究審批，

新藥的產(chǎn)生需要進(jìn)行兩次行政審批，

一是在臨床研究階段（IND申報(bào)），

二是臨床研究完成注冊(cè)上市（NDA申報(bào)）。

IND目的：向藥監(jiān)部門提供足夠信息來(lái)證明藥品在人體進(jìn)行試驗(yàn)是安全的，

以及證明針對(duì)研究目的的臨床方案設(shè)計(jì)是合理的，

證明藥物具備開(kāi)展臨床試驗(yàn)的安全性和合理性，獲準(zhǔn)后方可開(kāi)展臨床

試驗(yàn)。在IND申報(bào)階段，一般規(guī)定（最低限度）

藥品申辦者必須：做該藥的藥理研究、在至少2種動(dòng)物身上進(jìn)行急毒試驗(yàn)、按照該藥預(yù)想的用途進(jìn)行為期2個(gè)星期至3個(gè)月的短期研究4引言藥品注冊(cè)

管理機(jī)構(gòu)CFDA中檢院(NIFDC)藥品審評(píng)中心(CDE)省級(jí)FDA藥品審核查驗(yàn)中心(CFDI)相關(guān)法規(guī)5注冊(cè)法規(guī)序號(hào)標(biāo)題發(fā)布時(shí)間開(kāi)始施行日期法律法規(guī)1《中華人民共和國(guó)藥品管理法》2019.08.272019.12.01《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》2019.03.022《中華人民共和國(guó)疫苗管理法》2019.07.022019.12.013《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第27號(hào)）2020.01.222020.07.01相關(guān)法規(guī)6注冊(cè)法規(guī)序號(hào)標(biāo)題發(fā)布時(shí)間申報(bào)資料要求1國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《生物制品注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》的通告（2020年第43號(hào)）2020.06.29生物制品注冊(cè)分類，自2020年7月1日起實(shí)施；生物制品申報(bào)資料要求，自2020年10月1日起實(shí)施2國(guó)家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布《已上市生物制品變更事項(xiàng)及申報(bào)資料要求》的通告（2021年第40號(hào)）2021.06.173藥品電子通用技術(shù)文檔（eCTD）實(shí)施指南V1.02021.10.14相關(guān)法規(guī)7注冊(cè)法規(guī)序號(hào)標(biāo)題發(fā)布時(shí)間備注受理工作文件1國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《M4模塊-行政文件和藥品信息》的通告（2020年第6號(hào)）2020.07.012國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《生物制品注冊(cè)受理審查指南》的通告（2020年第11號(hào)）2020.07.022022.02.18修訂

稿對(duì)外征求意見(jiàn)3國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《藥品注冊(cè)申報(bào)資料格式體例與整理規(guī)范》的通告（2020年第12號(hào)）2020.07.08部分內(nèi)容已在電子申報(bào)中更新4國(guó)家藥監(jiān)局藥審中心關(guān)于發(fā)布《生物制品變更受理審查指南（試行）

》的通告（2021年第30號(hào)）2021.06.22已啟動(dòng)修訂工作8相關(guān)法規(guī)n

審批時(shí)限：

臨床60日默示許可制；

NDA：

200日，優(yōu)先審評(píng)審批的：

130日

（《藥品注冊(cè)管理辦法》）；

IND國(guó)家集中受理（2017年134號(hào)）；n

充分發(fā)揮溝通交流：

Pre-IND會(huì)議、

Ⅱ期臨床結(jié)束會(huì)議、

Pre-NDA會(huì)議（2020年

48號(hào)文）；n

NDA申報(bào)后管理：責(zé)任制；CDE受理，CDE審評(píng)；臨床核查/生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)核查；三

合一綜合審評(píng)，

NMPA審批制證。注冊(cè)流程Pre-IND會(huì)議Ⅰ/Ⅱ期臨床Ⅱ期臨床會(huì)議臨床前研究Pre-NDA會(huì)議IND申請(qǐng)Ⅲ期臨床NDA申請(qǐng)9Pre-IND會(huì)議溝通：根據(jù)溝通交流管理辦法，申請(qǐng)人準(zhǔn)備的溝通交流會(huì)議資料應(yīng)包括臨床試驗(yàn)方案或草案、

已有的藥學(xué)和非臨床研究數(shù)據(jù)及其他研究數(shù)據(jù)的完整資料。結(jié)合CDE溝通交流平臺(tái)預(yù)約咨詢申請(qǐng)表，申請(qǐng)人可參照下表準(zhǔn)備資料。注冊(cè)流程10資料類別資料內(nèi)容溝通交流會(huì)議資料溝通交流會(huì)議PPT預(yù)約咨詢申請(qǐng)表；附件1：溝通交流會(huì)議申請(qǐng)表；附件2：溝通交流會(huì)議資料。問(wèn)題清單：按學(xué)科分類

，包括但不限于藥學(xué)、藥理毒理和臨床等方面的問(wèn)題

，每個(gè)問(wèn)題應(yīng)該包括背景解釋

，以及申請(qǐng)人對(duì)該問(wèn)題的意見(jiàn)。一般情況下

，一次會(huì)議擬討論的問(wèn)題不應(yīng)超過(guò)10個(gè)。藥學(xué)研究資料①原液信息、工藝路線、雜質(zhì)研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；②制劑處方、工藝研究及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；③批檢驗(yàn)及穩(wěn)定性研究情況；④其他必要支持性材料。此部分內(nèi)容

，若時(shí)間緊

，可提供各部分研究總結(jié)概括

，例如產(chǎn)品開(kāi)發(fā)報(bào)告、生產(chǎn)工藝總結(jié)報(bào)告等。若時(shí)間充足，可提交質(zhì)量綜述資料2.3.S及2.3.P。非臨床研究資料①藥理學(xué)：免疫原性試驗(yàn)、攻毒保護(hù)性試驗(yàn)；②毒理學(xué)；④其他必要支持性材料。臨床資料臨床試驗(yàn)方案臨床開(kāi)發(fā)計(jì)劃此階段若非臨床研究報(bào)告未定稿

，不必提交完整的2.4、2.6。提交的非臨床總結(jié)

，包括所做的非臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)、列表總結(jié)與結(jié)論。非臨床研究報(bào)告可提供draft版本

，不必是簽字蓋章版。應(yīng)盡量提交IND申報(bào)時(shí)所包含的非臨床研究報(bào)告

，特別是毒理報(bào)告

，分析方法驗(yàn)證報(bào)告Pre-IND可不提供。Pre-IND會(huì)議溝通交流會(huì)議資料PPT項(xiàng)目PPT內(nèi)容參考時(shí)間分布1.參會(huì)人員及公司介紹列出參會(huì)人員名單，包括職務(wù)、工作內(nèi)容和工作單位，對(duì)公司進(jìn)行簡(jiǎn)要介紹，讓CDE了解參會(huì)人員及公司背景。5min2.會(huì)議目的確保本品中已完成的臨床前研究支持?jǐn)M定的臨床試驗(yàn)；確定臨床試驗(yàn)方案及開(kāi)發(fā)計(jì)劃的合理性。3.產(chǎn)品介紹進(jìn)行產(chǎn)品作用機(jī)制、專利、立題依據(jù)等的說(shuō)明

，讓CDE了解產(chǎn)品的背景。4.藥學(xué)研究總結(jié)可從以下方面介紹：①原液工藝開(kāi)發(fā)信息、工藝路線、雜質(zhì)研究、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；②制劑處方、工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；③批檢驗(yàn)及穩(wěn)定性研究情況。10min5.非臨床研究總結(jié)說(shuō)明臨床前研究（藥理毒理）的主要內(nèi)容

，列表說(shuō)明試驗(yàn)結(jié)果

，必要時(shí)輔以圖片說(shuō)明。10min6.

臨床試驗(yàn)方案及開(kāi)發(fā)計(jì)劃介紹對(duì)研究目的、受試者人群、終點(diǎn)指標(biāo)、對(duì)給藥劑量選擇、劑量組設(shè)計(jì)等進(jìn)行說(shuō)明。10min7.問(wèn)題討論按學(xué)科順序列出問(wèn)題

，如藥學(xué)、非臨床和臨床。每個(gè)問(wèn)題均應(yīng)包括背景介紹以及申請(qǐng)人自己的意見(jiàn)。25min擬溝通問(wèn)題及依據(jù)的PPT12Pre-IND溝通交流會(huì)會(huì)議流程13IND受理與審評(píng)審批流程142、

IND注冊(cè)申報(bào)資料的要求15分類包括的具體情況1類：創(chuàng)新型疫苗：境內(nèi)外均未上市的疫苗1.1無(wú)有效預(yù)防手段疾病的疫苗。1.2在已上市疫苗基礎(chǔ)上開(kāi)發(fā)的新抗原形式

，如新基因重組疫苗、新核酸疫苗、

已上市多糖疫苗基礎(chǔ)上制備的新的結(jié)合疫苗等。1.3含新佐劑或新佐劑系統(tǒng)的疫苗。1.4含新抗原或新抗原形式的多聯(lián)/多價(jià)疫苗。2類：改良型疫苗：對(duì)境內(nèi)或境外已上市疫苗產(chǎn)品進(jìn)行改良，使新產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量可控性有改進(jìn)，且具有明顯優(yōu)勢(shì)的疫苗2.1在境內(nèi)或境外已上市產(chǎn)品基礎(chǔ)上改變抗原譜或型別

，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的疫苗。2.2具有重大技術(shù)改進(jìn)的疫苗

，包括對(duì)疫苗菌毒種/細(xì)胞基質(zhì)/生產(chǎn)工藝/劑型等的改進(jìn)。

（如更換為其他表達(dá)體系或細(xì)胞基質(zhì)的疫苗；更換菌毒株或?qū)σ焉鲜芯局赀M(jìn)行改造；對(duì)已上市細(xì)胞基質(zhì)或目的基因進(jìn)行改造；非純化疫苗改進(jìn)為純化疫苗；全細(xì)胞疫苗改進(jìn)為組分疫苗等）2.3已有同類產(chǎn)品上市的疫苗組成的新的多聯(lián)/多價(jià)疫苗。2.4改變給藥途徑

，且具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的疫苗。2.5改變免疫劑量或免疫程序

，且新免疫劑量或免疫程序具有明顯臨床優(yōu)勢(shì)的疫苗。2.6改變適用人群的疫苗。3類：境內(nèi)或境外已上市的疫苗3.1境外生產(chǎn)的境外已上市、境內(nèi)未上市的疫苗申報(bào)上市。3.2境外已上市、境內(nèi)未上市的疫苗申報(bào)在境內(nèi)生產(chǎn)上市。3.3境內(nèi)已上市疫苗。預(yù)防用生物制品分類

CTD（TheCommonTechnicalDocument共同技術(shù)文件）是制藥工業(yè)

界注冊(cè)文件統(tǒng)一化的產(chǎn)物，由于它在質(zhì)量控制上的指導(dǎo)作用，己成為國(guó)際公認(rèn)的文件編寫格式。

全套注冊(cè)文件共有5個(gè)模塊，模塊1具有地區(qū)特異性，模塊2～模塊5具有國(guó)際通用性。

CTD文件規(guī)范了注冊(cè)申報(bào)資料的格式，但遇到不適用的事項(xiàng)，應(yīng)該寫明“不適題刪除。

注冊(cè)申報(bào)資料用”并寫明不適用的理由，不能將該標(biāo)生物制品注冊(cè)申報(bào)（eCTD提交）發(fā)展歷程18n

eCTD（ElectronicCommon

Technical

Document）

是一種基于CTD格式的國(guó)際通用電子申報(bào)格式。

eCTD與CTD比較如下：u

相同之處：eCTD的模塊結(jié)構(gòu)和內(nèi)容應(yīng)當(dāng)與CTD結(jié)構(gòu)保持一致。u

不同之處：1.

在CTD基礎(chǔ)上，eCTD構(gòu)件一個(gè)系統(tǒng)目錄，并提供相應(yīng)的導(dǎo)航，以便于讀寫者迅速找到所需內(nèi)容，

并管理整個(gè)申報(bào)以及申報(bào)中每份文件的元數(shù)據(jù)2.

在首次申報(bào)之后，申辦方可能會(huì)遞交新增的更新材料，如修訂或者變更，更新的材料可以參考并鏈接到之前提交的申報(bào)材料，更新的方式使用版本（000

，

001

，

002……）控制的方法，

完全保留

初始的以及過(guò)去提交或更新過(guò)的材料，并且將更新材料加載到存儲(chǔ)庫(kù)中。n總之，

eCTD在CTD的基礎(chǔ)上構(gòu)建，它規(guī)范了電子申報(bào)技術(shù)的標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)考慮到對(duì)電子提交的創(chuàng)建、審查、

生命周期管理和歸檔的便利化等，被喻為企業(yè)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)信息傳輸?shù)慕涌?。eCTD與CTD比較eCTD與CTD比較201.5加快上市注冊(cè)程序申請(qǐng)（如適用）1.5.1加快上市注冊(cè)程序申請(qǐng)1.5.2加快上市注冊(cè)程序終止申請(qǐng)1.5.3其他加快注冊(cè)程序申請(qǐng)1.6溝通交流會(huì)議（如適用）1.6.1會(huì)議申請(qǐng)1.6.2會(huì)議背景資料1.6.3會(huì)議相關(guān)信函、會(huì)議紀(jì)要以及答復(fù)1.7臨床試驗(yàn)過(guò)程管理信息（如適用）1.7.1臨床試驗(yàn)期間增加適應(yīng)癥1.7.2臨床試驗(yàn)方案變更、非臨床或者藥學(xué)的變化或者新發(fā)現(xiàn)等可能增加受試者安全性風(fēng)險(xiǎn)的1.7.3要求申辦者調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蚪K止藥物臨床試驗(yàn)1.8藥物警戒與風(fēng)險(xiǎn)管理（如適用）1.8.1研發(fā)期間安全性更新報(bào)告及附件1.8.2其他潛在的嚴(yán)重安全性風(fēng)險(xiǎn)信息1.8.3風(fēng)險(xiǎn)管理計(jì)劃（RMP）1.9上市后研究（如適用）1.10上市后變更（如適用）1.10.1審批類變更1.10.2備案類變更1.10.3報(bào)告類變更1.11申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)證明性文件1.11.1境內(nèi)生產(chǎn)藥品申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件1.11.2境外生產(chǎn)藥品申請(qǐng)人/生產(chǎn)企業(yè)資質(zhì)證明文件1.11.3注冊(cè)代理機(jī)構(gòu)證明文件1.12小微企業(yè)證明文件（如適用）1.0說(shuō)明函1.1目錄1.2申請(qǐng)表1.3產(chǎn)品信息相關(guān)材料1.3.1說(shuō)明書1.3.2包裝標(biāo)簽1.3.3產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)工藝/制造及檢定規(guī)程1.3.4臨床試驗(yàn)相關(guān)資料（適用于臨床試驗(yàn)申請(qǐng)）1.3.5藥品通用名稱核準(zhǔn)申請(qǐng)材料1.3.6檢查相關(guān)信息（適用于上市申請(qǐng)和涉及檢查檢驗(yàn)的補(bǔ)充申請(qǐng)）1.3.7疫苗生物安全及環(huán)境影響評(píng)價(jià)1.3.8產(chǎn)品相關(guān)證明性文件（如適用）1.3.9其他產(chǎn)品信息相關(guān)材料1.4申請(qǐng)狀態(tài)（如適用）1.4.1既往批準(zhǔn)情況1.4.2申請(qǐng)調(diào)整臨床試驗(yàn)方案、暫?；蛘呓K止臨床試驗(yàn)1.4.3暫停后申請(qǐng)恢復(fù)臨床試驗(yàn)1.4.4終止后重新申請(qǐng)臨床試驗(yàn)1.4.5申請(qǐng)撤回尚未批準(zhǔn)的藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)、上市注冊(cè)許可申請(qǐng)、補(bǔ)充申請(qǐng)或再注冊(cè)申請(qǐng)1.4.6申請(qǐng)上市注冊(cè)審評(píng)期間變更僅包括申請(qǐng)人更名、變更注冊(cè)地址名稱等不涉及技術(shù)審評(píng)內(nèi)容的變更1.4.7申請(qǐng)注銷藥品注冊(cè)證書CTD模塊一212.3.P.4輔料的控制22.3.P.5制劑的質(zhì)量控制2.3.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.P.5.2分析方法2.3.P.5.3分析方法的驗(yàn)證2.3.P.5.4批分析2.3.

P.5.5雜質(zhì)分析2.3.

P.

7包裝系統(tǒng)2.3.

P.

8穩(wěn)定性2.3.

P.8.1穩(wěn)定性總結(jié)和結(jié)論2.3.

P.8.

2批準(zhǔn)后穩(wěn)定性研究方案和承諾2.3.

P.8.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)2.3.A

附錄

.2.3.A.1

設(shè)施和設(shè)備2.3.A.

2

外源因子的安全性評(píng)價(jià)2.3.A.3

輔料2.4

非臨床綜述2.4.1

非臨床試驗(yàn)策略概述2.4.2

藥理學(xué)2.4.3

藥代動(dòng)力學(xué)2.4.4

毒理學(xué)2.4.5

綜合評(píng)估和結(jié)論2.4.6

參考引文列表2.5

臨床綜述2.5.1

產(chǎn)品開(kāi)發(fā)依據(jù)2.5.2

生物藥劑學(xué)綜述2.5.3

臨床藥理學(xué)綜述2.5.4

有效性綜述2.5.5安全性綜述2.5.6獲益與風(fēng)險(xiǎn)結(jié)論2.5.7

參考文獻(xiàn)2.7臨床總結(jié)2.7.1臨床總結(jié)2.7.2生物藥劑學(xué)研究及相關(guān)分析方法總結(jié)2.7.2.1背景和綜述2.7.2.2單項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)2.7.2.3不同研究間結(jié)果的比較與分析2.7.2.4

附錄2.7.2.5

臨床藥理學(xué)研究總結(jié)2.7.2.6背景和綜述2.7.2.7單項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)2.7.2.8不同研究間結(jié)果的比較與分析2.7.2.9特殊研究2.7.2.10

附錄2.7.3

臨床有效性總結(jié)2.7.3.1背景和綜述2.7.3.2單項(xiàng)研究結(jié)果總結(jié)2.7.3.3不同研究間結(jié)果的比較與分析2.7.3.3.1研究人群2.7.3.3.2所有研究間的有效性結(jié)果的比較2.7.3.3.3亞群間結(jié)果的比較2.7.3.4與推薦劑量相關(guān)的臨床信息分析2.7.3.5療效的持續(xù)性和/或耐藥性2.7.4

臨床安全性總結(jié)2.7.4.1藥物暴露2.7.4.2不良事件2.7.4.2.1不良事件分析2.7.4.2.2敘述性描述2.7.4.3

臨床實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)2.7.4.4生命體征，體檢結(jié)果和其他安全性觀察結(jié)果2.7.4.5特殊人群和特殊情況下的安全性2.7.4.6上市后數(shù)據(jù)2.1通用技術(shù)文檔目錄2.2CTD前言2.3質(zhì)量綜述2.3.S原液2.3.S.1基本信息2.3.S.2生產(chǎn)2.3.S.2.1生產(chǎn)商2.3.S.2.2生產(chǎn)工藝和工藝控制2.3.S.2.3物料控制2.3.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制2.3.S.2.5工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)2.3.S.2.6生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)2.3.S.3特性鑒定2.3.S.4原液的質(zhì)量控制2.3.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)2.3.S.4.2分析方法2.3.S.4.3分析方法的驗(yàn)證2.3.S.4.4批分析2.3.S.4.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)2.3.S.5對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品2.3.S.6包裝系統(tǒng)2.3.S.7穩(wěn)定性2.3.P制劑2.3.P.1劑型及產(chǎn)品組成2.3.P.2產(chǎn)品開(kāi)發(fā)2.3.P.2.1處方組成2.3.P.2.2制劑2.3.P.2.3生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)2.3.P.2.4包裝系統(tǒng)2.3.P.2.5微生物屬性2.3.P.2.6相容性2.3.P.3生產(chǎn)2.3.P.3.1生產(chǎn)商2.3.P.3.2批處方2.3.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制2.3.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制2.3.P.3.5工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)CTD模塊二2.3.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)2.3.P.6對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品3.2.P.5制劑的質(zhì)量控制3.2.P.5.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.5.2分析方法3.2.P.5.3分析方法的驗(yàn)證3.2.P.5.4批分析3.2.P.5.5雜質(zhì)分析3.2.P.5.6質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.6對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品3.2.P.7包裝系統(tǒng)3.2.P.8穩(wěn)定性3.2.P.8.1穩(wěn)定性總結(jié)和結(jié)論3.2.P.8.2批準(zhǔn)后穩(wěn)定性研究方案和承諾3.2.P.8.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.A

附錄3.2.A.1設(shè)施和設(shè)備3.2.A.2外源因子的安全性評(píng)價(jià)3.2.A.2.1生物源性物料3.2.A.2.2在適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)階段進(jìn)行的檢測(cè)3.2.A.2.3未加處理細(xì)胞培養(yǎng)液的病毒檢測(cè)3.2.A.2.4病毒清除研究3.2.A.3輔料3.2.R

區(qū)域性信息3.2.R.1工藝驗(yàn)證3.2.R.2批記錄（批生產(chǎn)和批檢驗(yàn)記錄）3.2.R.3分析方法驗(yàn)證報(bào)告3.2.R.4穩(wěn)定性圖譜3.2.R.5可比性方案（如適用）3.2.R.6其他3.3.參考文獻(xiàn)3.1模塊3的目錄3.2.主體數(shù)據(jù)3.2.S原液3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1藥品名稱3.2.S.1.2結(jié)構(gòu)3.2.S.1.3基本性質(zhì)3.2.S.2生產(chǎn)3.2.S.2.1生產(chǎn)商3.2.S.2.2生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.S.2.3物料控制3.2.S.2.4關(guān)鍵步驟和中間體控制3.2.S.2.5工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)3.2.S.2.6生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)3.2.S.3特性鑒定3.2.S.3.1結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)3.2.S.4原液的質(zhì)量控制3.2.S.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.S.4.2分析方法3.2.S.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.S.4.4批分析3.2.S.4.5質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.S.5對(duì)照品/標(biāo)準(zhǔn)品3.2.S.5.1參考品信息3.2.S.6包裝系統(tǒng)3.2.S.7穩(wěn)定性3.2.S.7.1穩(wěn)定性總結(jié)和結(jié)論3.2.S.7.2批準(zhǔn)后穩(wěn)定性研究方案和承諾3.2.S.7.3穩(wěn)定性數(shù)據(jù)3.2.P制劑3.2.P.1劑型及產(chǎn)品組成3.2.P.2產(chǎn)品開(kāi)發(fā)3.2.P.2.1處方組成3.2.P.2.2制劑3.2.P.2.3生產(chǎn)工藝的開(kāi)發(fā)3.2.P.2.4包裝系統(tǒng)3.2.P.2.5微生物屬性3.2.P.2.6相容性3.2.P.3生產(chǎn)3.2.P.3.1生產(chǎn)商3.2.P.3.2批處方3.2.P.3.3生產(chǎn)工藝和工藝控制3.2.P.3.4關(guān)鍵步驟和中間體的控制3.2.P.3.5工藝驗(yàn)證和/或評(píng)價(jià)3.2.P.4輔料的控制3.2.P.4.1質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)3.2.P.4.2分析方法3.2.P.4.3分析方法的驗(yàn)證3.2.P.4.4質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定依據(jù)3.2.P.4.5人源或動(dòng)物源輔料3.2.P.4.6新型輔料CTD模塊三234.2.3.3遺傳毒性4.2.3.3.1體外4.2.3.3.2體內(nèi)（包括伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）4.2.3.4致癌性（包括伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）4.2.3.4.1

長(zhǎng)期試驗(yàn)（按照動(dòng)物種屬的順序

，

包括不適合放在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)或藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中的劑量探索試驗(yàn)）4.2.3.4.2

短期或中期試驗(yàn)（包括不適合放在重復(fù)給藥毒性試驗(yàn)或藥

代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)中的劑量探索試驗(yàn)）4.2.3.4.3其他試驗(yàn)4.2.3.5

生殖毒性（包括劑量探索研究和伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）（如果采用

了改良的試驗(yàn)設(shè)計(jì)

，則下列副標(biāo)題應(yīng)作相應(yīng)修改。

）4.2.3.5.1生育力與早期胚胎發(fā)育毒性4.2.3.5.2胚胎-胎仔發(fā)育毒性4.2.3.5.3

圍產(chǎn)期毒性

，包括母體功能4.2.3.5.4對(duì)子代（幼齡動(dòng)物）

給藥和/或進(jìn)一步評(píng)價(jià)的試驗(yàn)4.2.3.6局部耐受性4.2.3.7其他毒性研究（如有）4.2.3.7.1抗原性4.2.3.7.2免疫毒性通用技術(shù)文檔-安全性4.2.3.7.3作用機(jī)理研究（如其他章節(jié)未報(bào)告）4.2.3.7.4依賴性4.2.3.7.5代謝產(chǎn)物研究4.2.3.7.6雜質(zhì)研究4.2.3.7.7其他試驗(yàn)4.3參考文獻(xiàn)4.1

模塊

4

的目錄

應(yīng)提供一份目錄

，列出所有的非臨床試驗(yàn)報(bào)告

，并說(shuō)明各項(xiàng)試驗(yàn)報(bào)告在通用

技術(shù)文檔中的位置。4.2試驗(yàn)報(bào)告應(yīng)按照以下順序提交試驗(yàn)報(bào)告：4.2.1藥理學(xué)4.2.1.1主要藥效學(xué)4.2.1.2次要藥效學(xué)4.2.1.3安全藥理學(xué)4.2.1.4藥效學(xué)藥物相互作用4.2.2藥代動(dòng)力學(xué)4.2.2.1分析方法和驗(yàn)證報(bào)告（如有單獨(dú)的報(bào)告）4.2.2.2

吸收4.2.2.3分布4.2.2.4代謝4.2.2.5排泄4.2.2.6藥代動(dòng)力學(xué)藥物相互作用（非臨床）4.2.2.7其他藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)通用技術(shù)文檔-安全性4.2.3毒理學(xué)4.2.3.1單次給藥毒性（按照動(dòng)物種屬、

給藥途徑的順序）4.2.3.2

重復(fù)給藥毒性（按照動(dòng)物種屬、

給藥途徑、給藥持續(xù)時(shí)間的順序；

包括伴隨毒代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)）CTD模塊四2411/24/2023

25

55.4參考文獻(xiàn)5.1模塊

5

目錄應(yīng)提供研究報(bào)告目錄5.2所有臨床研究列表5.3臨床研究報(bào)告5.3.1生物藥劑學(xué)研究報(bào)告5.3.1.1生物利用度（BA）

研究報(bào)告5.3.1.2相對(duì)

BA和生物等效性（BE）

研究報(bào)告5.3.1.3體外-體內(nèi)相關(guān)性研究報(bào)告5.3.1.4人體研究的生物分析和分析方法的報(bào)告5.3.2使用人體生物材料進(jìn)行的藥代動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告5.3.2.1血漿蛋白結(jié)合研究報(bào)告通用技術(shù)文檔-有效性5.3.2.2肝臟代謝和藥物相互作用研究報(bào)告5.3.2.3使用其他人體生物材料的研究報(bào)告5.3.3人體藥代動(dòng)力學(xué)（PK）

研究報(bào)告5.3.3.1健康受試者

PK和初始耐受性研究報(bào)告5.3.3.2患者

PK和初始耐受性研究報(bào)告5.3.3.3

內(nèi)在因素

PK研究報(bào)告5.3.3.4外在因素

PK研究報(bào)告5.3.3.5群體

PK研究報(bào)告5.3.4人體藥效動(dòng)力學(xué)研究報(bào)告5.3.4.1健康受試者

PD和

PK/

PD研究報(bào)告5.3.4.2患者

PD和

PK/

PD研究報(bào)告5.3.5有效性和安全性研究報(bào)告5.3.5.1與申報(bào)適應(yīng)癥相關(guān)的對(duì)照臨床研究報(bào)告5.3.5.2非對(duì)照臨床研究的研究報(bào)告5.3.5.3多項(xiàng)研究數(shù)據(jù)的分析報(bào)告5.3.5.4其它研究報(bào)告5.3.6上市后報(bào)告5.3.7病例報(bào)告表和個(gè)體患者列表CTD模塊五2

04

合規(guī)有據(jù)藥品注冊(cè)是國(guó)家機(jī)構(gòu)管控的行為

，必須符合當(dāng)?shù)氐姆煞ㄒ?guī)和相關(guān)指導(dǎo)原則

，政策的改變對(duì)于藥品注冊(cè)行為有較大的影響。注冊(cè)資料要符合當(dāng)?shù)噩F(xiàn)行法規(guī)，對(duì)于政策的把控程度對(duì)注冊(cè)行為的影響較大。

01

真實(shí)可追溯藥品研發(fā)涉及到多種學(xué)科和較長(zhǎng)的周期

，注冊(cè)資料對(duì)整個(gè)周期的各個(gè)環(huán)節(jié)都有涉及

，對(duì)于整個(gè)注冊(cè)資料

，最重要的莫過(guò)于資料的真實(shí)可靠。數(shù)據(jù)要符合歸屬至人

、清晰可溯、

同步記錄、原始一致、準(zhǔn)確真實(shí)的基本要求

，確保數(shù)據(jù)可靠性02科學(xué)合法藥物研發(fā)是一項(xiàng)多學(xué)科協(xié)作的項(xiàng)目

，無(wú)論創(chuàng)新藥還是仿制藥

，研發(fā)過(guò)程都需要遵循基本的科學(xué)常識(shí)。整個(gè)注冊(cè)資料可以看做一篇宏大的科學(xué)論文

，那么研發(fā)實(shí)驗(yàn)的科學(xué)合法就是論文成功的基礎(chǔ)。有多處重復(fù)，

但各處的目的和重點(diǎn)不同，

整個(gè)CTD文件就是一個(gè)藥物研發(fā)的“照妖鏡

”

，基本每項(xiàng)資料都是按照：

“結(jié)論-依據(jù)和思路-研究過(guò)程、數(shù)據(jù)結(jié)果和分析

”格式撰寫

，各個(gè)項(xiàng)目研究需要有足夠的思路和依據(jù)、分析總結(jié)

，減少審評(píng)人員對(duì)項(xiàng)目的理解難度。03

符合邏輯CTD格式有充分的邏輯性

，前后對(duì)應(yīng)可能會(huì)注冊(cè)申報(bào)資料263、

IND注冊(cè)申報(bào)要點(diǎn)梳理2711/24/2023

28

8注冊(cè)要點(diǎn)具體內(nèi)容生產(chǎn)用原材料申報(bào)資料中常見(jiàn)生產(chǎn)用原材料應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量控制和安全性風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估資料，如應(yīng)明確生產(chǎn)過(guò)程中所用的動(dòng)物源性材料，并評(píng)估其安全性風(fēng)險(xiǎn)，包括引入外源因子的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于生產(chǎn)中所用的關(guān)鍵原材料，如果從外部購(gòu)買，應(yīng)進(jìn)行嚴(yán)格的供應(yīng)商審計(jì)，并明確質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；如果是自行制備，在申報(bào)資料中還需提供生產(chǎn)工藝、質(zhì)量研究和穩(wěn)定性研究等內(nèi)容。建議按照《中華人民共和國(guó)藥典》“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”的要求對(duì)生產(chǎn)中所用的原材料進(jìn)行全面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量控制在上市申請(qǐng)時(shí)，還需要在資料中明確臨床期間生產(chǎn)用原材料是否發(fā)生過(guò)變更以及開(kāi)展了哪些變更研究和評(píng)估細(xì)胞庫(kù)1.說(shuō)明細(xì)胞系/株的歷史來(lái)源：組織或器官來(lái)源、地域來(lái)源、種族/種屬、種系、飼養(yǎng)條件，年齡、性別、健康狀況，病原體檢測(cè)結(jié)果；2.細(xì)胞來(lái)源證明資料（應(yīng)從能夠提供初始細(xì)胞歷史及其溯源性書面證明材料的機(jī)構(gòu)獲得）；3.細(xì)胞系/株傳代歷史（包括馴化）和檢定結(jié)果；4.明確細(xì)胞庫(kù)傳代及建庫(kù)過(guò)程、規(guī)模、限傳代次、保存方法、地點(diǎn)以及使用壽命的評(píng)估；5.傳代穩(wěn)定性研究應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)條件（細(xì)胞工廠還是生物反應(yīng)器、傳代周期）、考察細(xì)胞染色體/基因穩(wěn)定性，明確生產(chǎn)限傳代次。6.對(duì)EOPC和/或細(xì)胞收獲夜（UPB）檢定，臨床試驗(yàn)樣品UPB需進(jìn)行病毒檢測(cè)（包括感染性逆轉(zhuǎn)錄病毒。）毒種庫(kù)1.毒株合法來(lái)源及毒株背景資料；2.重配株詳細(xì)的重配過(guò)程，傳代歷史、鑒定等資料；3.明確毒種庫(kù)傳代及建庫(kù)過(guò)程、規(guī)模、限傳代次、保存方法、地點(diǎn)以及使用壽命的評(píng)估；4.傳代穩(wěn)定性研究應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)條件（細(xì)胞工廠還是生物反應(yīng)器、傳代周期）、考察基因穩(wěn)定性，明確生產(chǎn)限傳代次。注冊(cè)申報(bào)要點(diǎn)11/24/2023

29

9注冊(cè)要點(diǎn)具體內(nèi)容應(yīng)說(shuō)明各工序操作參數(shù)的合理性，可以適當(dāng)增加中間控制，便于對(duì)工藝的進(jìn)一步了解，對(duì)于中間產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)可以參考制定或適當(dāng)放寬標(biāo)準(zhǔn)范圍。如：細(xì)胞培養(yǎng)工藝的研究應(yīng)關(guān)注：操作條件對(duì)細(xì)胞密度，活率，代謝水平和目的產(chǎn)物的影響?？梢愿鶕?jù)最大傳代代次、微生物污染或產(chǎn)品質(zhì)量建立中間控制指標(biāo)，如無(wú)菌、支原體、特異性病毒、目的產(chǎn)物產(chǎn)量等下游純化生產(chǎn)工藝，應(yīng)關(guān)注關(guān)鍵工序?qū)τ诋a(chǎn)品相關(guān)雜質(zhì)（降解產(chǎn)物）、工藝相關(guān)雜質(zhì)（宿主蛋白、宿主DNA、內(nèi)毒素等）可有效去除或殘留水平。上市申請(qǐng)時(shí)，在確保產(chǎn)品質(zhì)量特性沒(méi)有發(fā)生變化的前提下，新藥臨床試驗(yàn)早期允許發(fā)生必要的工藝和規(guī)模變更，但在開(kāi)展關(guān)鍵性臨床(Ⅲ期)研究前應(yīng)確定擬上市規(guī)模和工藝，在Ⅲ期臨床研究以后、注冊(cè)上市申報(bào)前，應(yīng)盡量避免發(fā)生變更；工藝研究上市申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)明確從工藝開(kāi)發(fā)開(kāi)始至擬定的商業(yè)化工藝為止各個(gè)階段的批次信息(批號(hào)、用途、規(guī)?；蚺?、生產(chǎn)設(shè)備、工藝路線、工藝參數(shù)、制劑處方、輔料、包裝容器、生產(chǎn)地點(diǎn)與日期)以及主要變化，提供合理變更依據(jù)以及相關(guān)的支持性驗(yàn)證研究資料，包括各階段生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品質(zhì)量的可比性研究資料，評(píng)價(jià)變更對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響以及擬上市商業(yè)化工藝批次與關(guān)鍵臨床批次工藝及產(chǎn)品之間的可比性／可代表性。上市申請(qǐng)時(shí)，生產(chǎn)工藝部分最突出的問(wèn)題是工藝驗(yàn)證不充分、不規(guī)范以及缺少臨床期間的變更信息和可比性研究資料過(guò)濾器／管道提取物相容性評(píng)價(jià)、運(yùn)輸驗(yàn)證等上市申請(qǐng)時(shí)，制劑工藝驗(yàn)證應(yīng)關(guān)注原液凍融、混合、除菌過(guò)濾、無(wú)菌灌裝、凍干工藝等；在這部分還應(yīng)提供中間體暫存、層析介質(zhì)清潔／儲(chǔ)存／再生和循環(huán)使用壽命驗(yàn)證、過(guò)濾器清潔／儲(chǔ)存／壽命驗(yàn)證、一次性細(xì)胞培養(yǎng)袋／儲(chǔ)液袋相容性評(píng)價(jià)、限度等；上市申請(qǐng)時(shí)，上游培養(yǎng)工藝驗(yàn)證應(yīng)關(guān)注細(xì)胞形態(tài)、生長(zhǎng)特性、密度、活率、代謝情況、目的產(chǎn)物表達(dá)情況、體外細(xì)胞壽命市工藝的穩(wěn)健性。上市申請(qǐng)時(shí)，應(yīng)采用商業(yè)化規(guī)模、代表性工藝和批次(至少連續(xù)3批)，盡可能考察工藝最差條件開(kāi)展工藝驗(yàn)證，以確認(rèn)擬上注冊(cè)申報(bào)要點(diǎn)程老師注冊(cè)要點(diǎn)具體內(nèi)容質(zhì)量研究擬定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)綜合考慮原輔料控制、工藝控制、檢測(cè)方法驗(yàn)證、多批次檢測(cè)結(jié)果、穩(wěn)定性、統(tǒng)計(jì)分析、藥典通用標(biāo)準(zhǔn)、相關(guān)產(chǎn)品的基本控制要求等因素，并且應(yīng)與非臨床及臨床研究批次相關(guān)聯(lián)工藝相關(guān)雜質(zhì)包括宿主細(xì)胞蛋白、宿主DNA、細(xì)菌內(nèi)毒素、工藝添加物(包括胰酶、核酸酶、蛋白酶等)，應(yīng)分析生產(chǎn)工藝是否可將相關(guān)雜質(zhì)去除或降低至可接受水平，制定限度標(biāo)準(zhǔn)并提供依據(jù)對(duì)照品方面，應(yīng)提供不同開(kāi)發(fā)階段的參考品或?qū)φ掌返脑敿?xì)信息，包括批次來(lái)源、制備方法或過(guò)程、檢定項(xiàng)目和結(jié)果、標(biāo)定方法和結(jié)果、儲(chǔ)存和復(fù)驗(yàn)等，應(yīng)關(guān)注對(duì)照品的代表性、可溯源性和可及性與藥典標(biāo)準(zhǔn)或已上市產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較穩(wěn)定性研究應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)制條件研究、運(yùn)輸穩(wěn)定性研究、實(shí)際使用過(guò)程中影響因素試驗(yàn)應(yīng)進(jìn)行臨床申報(bào)批加速、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)，支持臨床樣品儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性在上市申請(qǐng)時(shí)，如果臨床期間發(fā)生變更，應(yīng)提供臨床批次與擬上市批次穩(wěn)定性可比性研究資料，在產(chǎn)品可比性研究中，采用強(qiáng)制降解可以在較短時(shí)間

內(nèi)觀察到產(chǎn)品質(zhì)量的變化，便于分析產(chǎn)品在質(zhì)量和性質(zhì)等方面的異同裝等在上市申請(qǐng)時(shí)，穩(wěn)定性研究樣品應(yīng)為擬上市商業(yè)化規(guī)模工藝生產(chǎn)的樣品，內(nèi)包材應(yīng)與實(shí)際貯藏時(shí)所用的包材一致。還應(yīng)關(guān)注對(duì)臨床批次樣品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。在資料中應(yīng)明確考察批次的批號(hào)、生產(chǎn)日期、生產(chǎn)地點(diǎn)、規(guī)模／批量、工藝版本、包上市申請(qǐng)時(shí)，明確臨床研究期間質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)變更的情況，包括變更內(nèi)容、變更原因、變更依據(jù)及比對(duì)研究資料；如果分析方法發(fā)生變更，應(yīng)進(jìn)行變更前后分析方法的橋接研究和比對(duì)研究。如果申報(bào)產(chǎn)品為藥典收載品種，或有已上市同類品種，應(yīng)注冊(cè)申報(bào)要點(diǎn)30注冊(cè)要點(diǎn)具體內(nèi)容包裝系統(tǒng)及相容性研究生物制品原液常采用一次性儲(chǔ)液袋包裝儲(chǔ)存，但申報(bào)資料中應(yīng)包括包裝容器與產(chǎn)品的相容性研究資料需采用代表性的自制樣品進(jìn)行規(guī)范的包材相容性研究，供應(yīng)商提供的數(shù)據(jù)和信息可作為支持性資料外源因子安全性評(píng)估從生產(chǎn)用原材料、細(xì)胞基質(zhì)、細(xì)胞庫(kù)到生產(chǎn)過(guò)程控制和工藝驗(yàn)證。尤其是對(duì)于采用人源或動(dòng)物源性材料制備的制品，除了對(duì)原材料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量控制，對(duì)細(xì)胞系和細(xì)胞庫(kù)進(jìn)行全面的外源性因子檢定對(duì)于特定嚙齒類細(xì)胞(如CHO，

BHK21，

NS0和Sp2／0)，還應(yīng)確定其未加工收獲液中病毒顆粒的量及其是否具有感染性逆轉(zhuǎn)錄病毒；病毒清除研究中，應(yīng)關(guān)注選擇合適的模型病毒，采用縮小規(guī)模的工藝模型進(jìn)行病毒滅活／清除驗(yàn)證，并證明縮小模型可代表商業(yè)化規(guī)模工藝試驗(yàn)樣品應(yīng)具有代表性，并明確能有效去除或滅活病毒的生產(chǎn)步驟；結(jié)合未加工收獲液中病毒檢測(cè)結(jié)果和整個(gè)工藝的病毒去除／滅活能力，綜合評(píng)價(jià)終產(chǎn)品的安全性制檢規(guī)程和制檢記錄IND申請(qǐng)時(shí)，按照目前注冊(cè)管理辦法的要求，需提交制檢規(guī)程和臨床申報(bào)批連續(xù)3批樣品的制檢記錄。為：基本要求、制造部分、檢定部分、保存及運(yùn)輸和有效期、生產(chǎn)地址。參照現(xiàn)行版《中華人民共和國(guó)藥典》通則、總論、各論相關(guān)要求，并結(jié)合實(shí)際生產(chǎn)工藝和檢定要求擬定制檢規(guī)程，一般分上市申請(qǐng)時(shí)，按照目前注冊(cè)管理辦法的要求，需提交制檢規(guī)程和商業(yè)化規(guī)模連續(xù)3批樣品的制檢記錄。注冊(cè)申報(bào)要點(diǎn)31注冊(cè)要點(diǎn)具體內(nèi)容非臨床應(yīng)進(jìn)行急毒、長(zhǎng)毒、免疫原性等試驗(yàn)，具體產(chǎn)品具體分析，生殖毒性、遺傳毒性、致癌性、代謝研究一般不適用于生物制品但具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的生物制品需進(jìn)行相關(guān)研究。受試物應(yīng)與擬進(jìn)行臨床研究所用的藥物一致或者能代表臨床研究樣品，若非臨床研究樣品與臨床樣品有大的差異，建議進(jìn)行必要的橋接研究，以判斷藥學(xué)改變對(duì)受試物安全有效性的影響。動(dòng)物模型選擇主要考慮與臨床的相關(guān)性，應(yīng)能反應(yīng)臨床疾病病理和生理過(guò)程，包括對(duì)受試物敏感程度、發(fā)病機(jī)制、損傷程度等與臨床的相似性。采用隨機(jī)、對(duì)照、重復(fù)、“3R”原則進(jìn)行科學(xué)、合理的試驗(yàn)設(shè)計(jì)，以排除非處理因素對(duì)試驗(yàn)結(jié)果的干擾，獲得可靠的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，為毒理學(xué)研究及臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提供參考。藥效學(xué)研究一般給藥途徑與臨床擬給藥方式一致，根據(jù)藥物及疾病的特點(diǎn)設(shè)計(jì)給藥時(shí)間，為臨床方案的設(shè)計(jì)提供參考。一般應(yīng)設(shè)立對(duì)照組，根據(jù)試驗(yàn)方案的具體要求設(shè)立陰性對(duì)照(空白對(duì)照)、溶劑對(duì)照、模型對(duì)照、陽(yáng)性對(duì)照。應(yīng)提供詳細(xì)、具體的試驗(yàn)數(shù)據(jù)，對(duì)試驗(yàn)獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)和分析，對(duì)未納入分析的數(shù)據(jù)進(jìn)行說(shuō)明，對(duì)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的數(shù)據(jù)結(jié)合藥物的量效關(guān)系、歷史背景數(shù)據(jù)及基礎(chǔ)數(shù)據(jù)等，評(píng)價(jià)其生物學(xué)意義及與臨床的相關(guān)性。注冊(cè)申報(bào)要點(diǎn)32項(xiàng)目中國(guó)美國(guó)IND策略CDE審評(píng)關(guān)注點(diǎn)批次3批1批藥理毒理批+1批GMP3批中試GMP批，其中1批做藥理毒理IND階段關(guān)注毒理批和臨床批次質(zhì)量可比性原輔料IND階段控制，符合中國(guó)藥典，內(nèi)控檢測(cè)IND階段控制，符合美國(guó)藥典

和歐洲藥典，

內(nèi)控檢測(cè)IND階段控制，符合美國(guó)藥典/歐洲藥典/中國(guó)藥典內(nèi)控檢測(cè)（符合美國(guó)/歐洲藥典的，內(nèi)控檢測(cè)需

符合中國(guó)藥典）生產(chǎn)中用的動(dòng)物源性材料評(píng)估安全性風(fēng)險(xiǎn)，包括引入外源因子的風(fēng)險(xiǎn)；建議按照《中國(guó)藥典》“生物制品生產(chǎn)用原材料及輔料質(zhì)量控制規(guī)程”的要求對(duì)生產(chǎn)中所用的原材料進(jìn)行全面風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量控制；上市申請(qǐng)時(shí)，關(guān)注原輔料和內(nèi)包材的關(guān)聯(lián)審評(píng)。內(nèi)包材符合行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中國(guó)藥典符合美國(guó)藥典//內(nèi)包材相容性需要包材相容性研究NA至少需要一批倒置穩(wěn)定

性；導(dǎo)致穩(wěn)定性不適用

于凍干產(chǎn)品包裝容器應(yīng)關(guān)注其對(duì)藥品的保護(hù)性、安全性和相容性，如包材對(duì)抗原/蛋白質(zhì)的吸附、膠塞可能產(chǎn)生微粒、玻璃容器產(chǎn)生玻璃脫屑等；比如中間產(chǎn)品、原液、產(chǎn)品等用一次性儲(chǔ)液袋，需要進(jìn)行相容性研究注冊(cè)審評(píng)關(guān)注點(diǎn)33項(xiàng)目中國(guó)美國(guó)IND策略CDE審評(píng)關(guān)注點(diǎn)細(xì)胞庫(kù)中國(guó)藥典：三級(jí)細(xì)胞庫(kù)管理包括細(xì)胞種子、主細(xì)胞庫(kù)（MCB）及工作細(xì)胞庫(kù)（WCB）的管理。在某些特殊情況下，也可采用細(xì)胞種子及MCB二級(jí)管理，但須得到國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)；需要細(xì)胞庫(kù)穩(wěn)定性研究；需要對(duì)生產(chǎn)終末細(xì)胞（EOPC）進(jìn)行一次全面檢定一般只有二

級(jí)細(xì)胞庫(kù)管

理：包括細(xì)

胞種子、主

細(xì)胞庫(kù)（MCB），IND階段不需要細(xì)胞庫(kù)穩(wěn)

定性進(jìn)行三級(jí)細(xì)胞庫(kù)管理，進(jìn)行細(xì)胞庫(kù)穩(wěn)定性研

究，GMP批進(jìn)行EOPC全面檢定。1.說(shuō)明細(xì)胞系/株的歷史來(lái)源：組織或器官來(lái)源、地域來(lái)源、種族/種屬、種系、飼養(yǎng)條件，年齡、性別、健康狀況，病原體檢測(cè)結(jié)果；2.細(xì)胞來(lái)源證明資料（應(yīng)從能夠提供初始細(xì)胞歷史及其溯源性書面證明材料的機(jī)構(gòu)獲得）；3.細(xì)胞系/株傳代歷史（包括馴化）和檢定結(jié)果；4.明確細(xì)胞庫(kù)傳代及建庫(kù)過(guò)程、規(guī)模、限傳代次、保存方法、地點(diǎn)以及使用壽命的評(píng)估；5.傳代穩(wěn)定性研究應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)條件（細(xì)胞工廠還是生物反應(yīng)器、傳代周期）、考察細(xì)胞染色體/基因穩(wěn)定性，明確生產(chǎn)限傳代次。6.對(duì)EOPC和/或細(xì)胞收獲夜（UPB）檢定，臨床試驗(yàn)樣品

UPB需進(jìn)行病毒檢測(cè)（包括感染性逆轉(zhuǎn)錄病毒。）毒種庫(kù)按照中國(guó)藥典三部通則《生物制品生產(chǎn)檢定用菌毒種管理及質(zhì)量控制》要求執(zhí)行按USP、9

CFR和GFI完成外源因子

測(cè)試進(jìn)行三級(jí)毒種庫(kù)管理，進(jìn)行毒種庫(kù)傳代穩(wěn)定

性研究，基因穩(wěn)定性

研究包括原始代次、主代次、工作代次、

疫苗代次、超高代次

基因測(cè)序?qū)Ρ确治?.毒株合法來(lái)源及毒株背景資料；2.重配株詳細(xì)的重配過(guò)程，傳代歷史、鑒定等資料；3.明確毒種庫(kù)傳代及建庫(kù)過(guò)程、規(guī)模、限傳代次、保存方法、地點(diǎn)以及使用壽命的評(píng)估；4.傳代穩(wěn)定性研究應(yīng)模擬實(shí)際生產(chǎn)條件（細(xì)胞工廠還是生物

反應(yīng)器、傳代周期）、考察基因穩(wěn)定性，明確生產(chǎn)限傳代次。注冊(cè)法規(guī)34項(xiàng)目中國(guó)美國(guó)IND策略CDE審評(píng)關(guān)注點(diǎn)質(zhì)量研究和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)符合中國(guó)藥典符合美國(guó)藥典按照中國(guó)和或美國(guó)制定兩個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，比如異常毒性質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的合理依據(jù)；雜質(zhì)研究的充分性；分析方法發(fā)生變更，變更前后的橋接和對(duì)比研究。穩(wěn)定性影響因素；加速；長(zhǎng)期根據(jù)產(chǎn)品特點(diǎn)選擇是否影響因素；加速和長(zhǎng)期是必須的根據(jù)中美要求而定1.研究樣品的代表性；