藥物性肝損傷問(wèn)題研究的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)綜述目錄TOC\o"1-3"\h\u26966藥物性肝損傷問(wèn)題研究的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)綜述 1142441.1.1藥物性肝損傷流行病學(xué) 168521.1.2藥物性肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素 4314811.1.3化療藥物致肝損傷的機(jī)制 588461.1.4藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn) 7257031.1.5藥物性肝損傷的診斷策略 103871.1.6藥物性肝損傷的治療 147401參考文獻(xiàn) 16藥物性肝損傷流行病學(xué)肝臟是最大的血液過(guò)濾和解毒的臟器，是人體進(jìn)行代謝的重要的器官，肝臟內(nèi)包含了多達(dá)10×10^9個(gè)免疫細(xì)胞，包括經(jīng)典T細(xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞等，因此還是重要的免疫器官[28]。大多數(shù)藥物需要在肝臟內(nèi)進(jìn)行代謝反應(yīng),進(jìn)而被人體清除[29]，因此藥物容易對(duì)肝臟產(chǎn)生損害。藥物性肝損傷(Drud-inducedliverinjury，DILI)是暴露于任何人造或天然的化合物后發(fā)生的一系列反應(yīng)。DILI在人群中的真實(shí)發(fā)生率很難明確，因?yàn)橛性S多患者未出現(xiàn)臨床癥狀而沒(méi)有就診。據(jù)了解，全球上市的藥物中有1100多種可以對(duì)肝臟產(chǎn)生不同程度的損害，大多數(shù)DILI事件被報(bào)道是由單類藥物引起的。在我國(guó)進(jìn)行的DILI流行病學(xué)調(diào)查報(bào)道，引起肝損傷的藥物包括中草藥及膳食補(bǔ)充劑（HerbalMedicineandDietarySupplements，HDS）、抗感染藥物（包括抗結(jié)核藥物）、抗腫瘤藥物、非甾體抗炎藥、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、心血管系統(tǒng)藥物、激素類、某些生物制劑等。HDS和抗結(jié)核藥物分別占第一位和第二位，冰島的一項(xiàng)前瞻性研究顯示HDS占導(dǎo)致肝損傷藥物的16%，與我國(guó)類似[31]，在我國(guó)抗腫瘤藥物占第3位[30]，具體見(jiàn)下圖1-4。中醫(yī)和HDS在世界范圍內(nèi)得到越來(lái)越多的應(yīng)用，尤其是在我國(guó)。許多中國(guó)人相比西藥更喜歡使用中藥，因?yàn)樗麄冨e(cuò)誤地認(rèn)為這些藥物很少或沒(méi)有副作用。有趣的是，數(shù)據(jù)顯示，中藥或HDS導(dǎo)致的DILI多發(fā)生在女性中，而抗結(jié)核藥物導(dǎo)致的DILI更常出現(xiàn)在男性患者中[32]。我國(guó)關(guān)于DILI的研究比西方開(kāi)展較晚，近些年來(lái)開(kāi)始受到各方人群的重視。在2015年藥物性肝病學(xué)組根據(jù)我國(guó)實(shí)際情況，并結(jié)合國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究，制定出第一版《DILI診治指南》，并最終于2017年以英文出版。該指南提高了我國(guó)臨床醫(yī)師對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)，解答了診療過(guò)程中的一些疑問(wèn)，為科研及臨床工作提供專業(yè)性的參考。隨著研究的進(jìn)展，2019年中華醫(yī)學(xué)會(huì)組織制定了《藥物性肝損傷基層診療指南》以及《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南》，進(jìn)一步完善了我國(guó)關(guān)于藥物性肝損傷的診治方案。圖1-4引起DILI的藥物及構(gòu)成比為了更好地對(duì)DILI進(jìn)行研究，國(guó)內(nèi)外創(chuàng)建了許多相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)。目前肝損傷的數(shù)據(jù)庫(kù)包括LiverTox、LTKB、OpenTGGATEs、LTMap和Hepatox[33]。2012年，美國(guó)推出了LiverTox數(shù)據(jù)庫(kù)，里面包括多項(xiàng)內(nèi)容，醫(yī)生可以在LiverTox可以對(duì)醫(yī)生進(jìn)行診斷藥物性肝損傷及查找病因等提供幫助。雖然該數(shù)據(jù)庫(kù)作用強(qiáng)大，受到人們的廣泛關(guān)注，但是仍有改進(jìn)的空間。2014年上海仁濟(jì)醫(yī)院推出我國(guó)第一個(gè)關(guān)于DILI的數(shù)據(jù)庫(kù)，即HepaTox網(wǎng)站()，圖1-5。普通大眾及醫(yī)務(wù)工作者可以在該網(wǎng)站進(jìn)行查閱藥物相關(guān)信息、最新的科研成果、項(xiàng)目的研究進(jìn)展以及基本的藥物性肝損傷相關(guān)知識(shí)等。研究人員依托“HepaTox”在2015年進(jìn)行了關(guān)于DILI的大型回顧性臨床研究，調(diào)查分析了我國(guó)人群DILI的流行情況，緊接著1年后開(kāi)展了前瞻性臨床研究。目前HepaTox中樣本量是全球最多的。研究人員依托這個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，充分利用其樣本數(shù)據(jù)，緊跟國(guó)家研究前沿，做出更多關(guān)于我國(guó)人群的藥物性肝損傷的研究成果，這對(duì)促進(jìn)我國(guó)對(duì)DILI的臨床研究具有重要的作用。

圖1-5我國(guó)藥物性肝損傷專業(yè)網(wǎng)據(jù)估計(jì)，西方發(fā)達(dá)國(guó)家藥物性肝損傷的發(fā)病率為1/105~20/105[34]。2013年Bjornsson等人在冰島進(jìn)行了一項(xiàng)基于人群的研究，在2010年至2011年之間發(fā)現(xiàn)了96例DILI病例，且粗略數(shù)據(jù)每10萬(wàn)居民中有19.1例（95％CI，1.54-23.3）[31]。另一項(xiàng)來(lái)自2002年法國(guó)的一項(xiàng)基于人群的研究，報(bào)告的年發(fā)病率為每10萬(wàn)居民有13.9例[35]。美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示每100,000名成年人中有2.7例發(fā)生DILI[36]。英國(guó)進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，從1994年1月1日至1999年12月31日在數(shù)據(jù)庫(kù)中登記的總共1636792人年齡在5-75歲的受試者得到了隨訪。結(jié)果發(fā)現(xiàn)每10萬(wàn)人年的總發(fā)病率為2.4（95％可信區(qū)間：2.0，2.8）[37]。我國(guó)在幾年前進(jìn)行了一項(xiàng)多中心大型回顧性研究，將2012年到2014年在308家醫(yī)療中心確診為藥物性肝損傷的病例共25927例納入研究，結(jié)果顯示13.00%的病例發(fā)生慢性DILI，只有1.08%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p害導(dǎo)致肝功能衰竭。估計(jì)一般情況下人群中DILI的年發(fā)病率為23.80/105，與西方國(guó)家相比明顯較高[32]。我國(guó)報(bào)道的藥物性肝損傷的發(fā)病率基本源于住院或門診系統(tǒng)，可能有一定比例的輕度或中度肝損傷的DILI患者未被識(shí)別為DILI或被門診治療，因此，中國(guó)大陸的DILI實(shí)際發(fā)生率很可能高于我們目前估計(jì)的每100,000人口中的23.80。藥物性肝損傷的臨床癥狀及病理表現(xiàn)均不特異，缺乏相關(guān)專一的診斷指標(biāo)，主要依靠排除法來(lái)進(jìn)行確診，因此給臨床工作帶來(lái)許多困難。目前關(guān)于藥物性肝損傷的早期生物學(xué)標(biāo)志的相關(guān)研究越來(lái)越多，其中用于診斷DILI的毒物基因組學(xué)方法引起了人們?cè)絹?lái)越多的興趣。這些方法包括轉(zhuǎn)錄組學(xué)，代謝組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)（分別測(cè)量循環(huán)信使RNA或miRNA，代謝物和細(xì)胞蛋白）的研究[38,39]。有些研究指出，毒理基因組學(xué)的變化先于血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高。因此，人們希望這些變化可以作為早期DILI的生物標(biāo)志物[40]。藥物最常出現(xiàn)的副作用之一為肝臟毒性，較輕者可無(wú)明顯乏力、納差等臨床表現(xiàn)，僅僅表現(xiàn)為生化指標(biāo)的異常，嚴(yán)重患者可出現(xiàn)肝衰竭，有時(shí)因治療不及時(shí)而死亡[30]。近些年人們對(duì)DILI的認(rèn)識(shí)不斷加強(qiáng)，新的治療藥物不斷研發(fā)，出現(xiàn)DILI的患者每年都在增加，已經(jīng)成為一個(gè)受到國(guó)家廣泛關(guān)注的重點(diǎn)醫(yī)療衛(wèi)生問(wèn)題。藥物性肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素藥物性肝損傷相關(guān)危險(xiǎn)因素有宿主個(gè)體差異、藥物方面以及環(huán)境等因素。對(duì)于劑量依賴性的肝臟毒性藥物，如對(duì)乙酰氨基酚和氨甲蝶呤以及某些部分取決于劑量的特發(fā)性反應(yīng)（例如四環(huán)素、他克林，奧西青霉素等），影響DILI的風(fēng)險(xiǎn)因素包括藥物劑量（≥50mg的劑量更可能與DILI有關(guān)）[41]，藥物的血藥濃度和攝入時(shí)間。但是對(duì)于特異反應(yīng)，宿主因素是肝損傷的關(guān)鍵。1）宿主因素DILI特別是特異質(zhì)型DILI有明顯的個(gè)體差異性，宿主決定因素是肝損傷的關(guān)鍵。年齡、性別、妊娠、合并疾病包括慢性肝病等非遺傳因素也起著部分作用。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種藥物代謝酶類、ATP結(jié)合盒以及人類白細(xì)胞抗原（

HumanLeucocyteAntigen，HLA）的基因多態(tài)性與DILI的發(fā)生有關(guān)[42]。HLA基因是一種基因復(fù)合體，其編碼人主要組織相容性復(fù)合物（MainHistocompatibilityComplex，MHC）蛋白。MHC通過(guò)將抗原肽呈遞給T淋巴細(xì)胞來(lái)參與免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。幾項(xiàng)候選基因研究已證明HLA基因多態(tài)性與藥物性肝損傷相關(guān)[43]。通常肝臟中的藥物代謝酶可以催化藥物形成水溶性代謝產(chǎn)物，而后才能將藥物清除出人體。研究發(fā)現(xiàn)，藥物代謝DILI啟動(dòng)的重要步驟，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)有細(xì)胞色素P45酶（CytochromeP450Proteins，CYP450）、UDP-葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶、N-乙?；D(zhuǎn)移酶等許多藥物代謝酶的基因多態(tài)性與DILI相關(guān)[42]。然而HLA基因在藥物性肝損傷發(fā)生發(fā)展過(guò)程中的作用仍不清楚。大多數(shù)藥物肝臟反應(yīng)在成人中比在兒童中更常見(jiàn)。丙戊酸是例外，其肝臟毒性在3歲以下的兒童中最常見(jiàn)，在成年人中很少見(jiàn)。研究觀察到兒童的肝臟肝臟化學(xué)反應(yīng)高峰所指示的DILI嚴(yán)重性低于成人，這可能是由于所涉及藥物劑量、藥代動(dòng)力學(xué)因素或DILI易感性的固有差異的差異所導(dǎo)致的[32]。老年人藥物不良反應(yīng)的發(fā)生頻率增加，主要是由于暴露量增加、聯(lián)合用藥和藥物在體內(nèi)分布所致[44]。此外，肝毒性的臨床嚴(yán)重程度也隨著年齡的增長(zhǎng)而顯著增加，如異煙肼和氟烷。許多研究表明，在女性中年輕患者較多見(jiàn)，女性患者的潛伏期比男性患者長(zhǎng)，易發(fā)展為肝細(xì)胞型肝損傷，老年是膽汁淤積損傷的決定因素，其中男性占主導(dǎo)地位[45]。ChalasaniNaga等人[46]認(rèn)為與65歲以下的人相比，65歲及65歲以上的人更有可能發(fā)生膽汁淤積型肝損傷，但死亡率和65歲以下人群相比沒(méi)有差異?？偟膩?lái)說(shuō)，女性和年長(zhǎng)的DILI患者往往比男性和年輕個(gè)體的DILI更嚴(yán)重。2）藥物因素包括藥物的化學(xué)特性，藥物之間的相互作用，中藥材種植差異以及熬制過(guò)程中的污染。研究顯示，脂肪親和度高的藥物，服用高劑量的藥物及服用藥物時(shí)間較長(zhǎng)均可增加藥物性肝損傷的發(fā)生概率。服用多種藥物的患者比服用一種藥物的患者更有可能發(fā)生不良反應(yīng)[47]。其機(jī)制包括增強(qiáng)CYP介導(dǎo)的第二種藥物向有毒中間體的代謝。藥物或其代謝物還可能在細(xì)胞毒性和細(xì)胞死亡機(jī)制中相互作用，這些機(jī)制涉及線粒體損傷，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑，轉(zhuǎn)錄因子激活以及控制對(duì)應(yīng)激和損傷的反應(yīng)的肝基因的調(diào)節(jié)，從而觸發(fā)促炎性反應(yīng)和細(xì)胞死亡過(guò)程[48]。治療惡性腫瘤經(jīng)常需要多種藥物聯(lián)合，并且化療周期較長(zhǎng)，患者可反復(fù)發(fā)生肝損傷。3）環(huán)境因素過(guò)量飲酒和吸煙等均可增加DILI的發(fā)生率。長(zhǎng)期過(guò)量飲酒會(huì)降低對(duì)乙酰氨基酚引起肝毒性的閾值劑量，并增加嚴(yán)重程度，增加異煙肼、煙酸（煙酸，煙酰胺）的肝毒性和甲氨蝶呤引起的肝纖維化的風(fēng)險(xiǎn)和嚴(yán)重性?；熕幬镏赂螕p傷的機(jī)制由于肝臟在藥物代謝的過(guò)程中扮演著重要角色，因此經(jīng)常參與藥物的毒性反應(yīng)。DILI的發(fā)病類型一般分為固有性DILI（可以預(yù)測(cè)引起肝損傷藥物的肝毒性）和特異質(zhì)性DILI(與個(gè)體易感性有關(guān)，臨床表現(xiàn)多變)[49]。藥物可以直接作用于肝臟造成固有性DILI，劑量越大，其毒性越強(qiáng)，肝損傷越嚴(yán)重。該種DILI的潛伏期較短，人們?nèi)菀讓?duì)其作出正確診斷。藥物通過(guò)產(chǎn)生特異性反應(yīng)導(dǎo)致肝臟組織細(xì)胞損傷屬于特異質(zhì)性DILI。包括代謝特異質(zhì)和過(guò)敏特異質(zhì)兩類，在大多術(shù)情況下與劑量無(wú)關(guān)，相較于固有性DILI，特異質(zhì)性DILI無(wú)法提前預(yù)知，且潛伏期不固定，臨床上難以診斷。臨床上大部分藥物性肝損傷可以預(yù)測(cè)，但仍有極少數(shù)不可預(yù)測(cè)。人們認(rèn)為藥物產(chǎn)生的肝損害可能有某一個(gè)機(jī)制引起，或者由多個(gè)機(jī)制共同作用所致[28]。藥物可以通過(guò)多種方式對(duì)肝臟產(chǎn)生損害，造成不同類別的肝損傷[50]。引起肝損傷的機(jī)制可以是特異的、內(nèi)在的或間接的。產(chǎn)生DILI的過(guò)程較為復(fù)雜，有多個(gè)步驟，包括藥物直接對(duì)肝臟造成損傷和激活炎癥通路造成后續(xù)的肝臟損傷。某些特定的環(huán)境結(jié)合個(gè)體的遺傳易感性為藥物對(duì)細(xì)胞和宿主損傷的發(fā)展建立了基礎(chǔ)，隨后由刺激性藥物或更常見(jiàn)的藥物代謝物觸發(fā)肝臟損傷。肝毒性代謝物通常是I期藥物代謝和多態(tài)細(xì)胞色素P450(CYP450)家族蛋白的結(jié)果。藥物的損傷反應(yīng)會(huì)通過(guò)隨后的細(xì)胞應(yīng)激、線粒體抑制和/或特異性免疫反應(yīng)進(jìn)行發(fā)展。這些途徑最終導(dǎo)致線粒體通透性轉(zhuǎn)變(Mitochondrialpermeabilitytransformation，MPT)。MPT通過(guò)增加線粒體膜的通透性和質(zhì)子流入造成線粒體膜的損傷，從而干擾ATP的合成。在ATP存在的情況下，凋亡小體形成，細(xì)胞通過(guò)分裂和凋亡降解。在ATP缺乏的情況下，線粒體膜通透性增加會(huì)導(dǎo)致胞質(zhì)鈣、鈉、細(xì)胞溶解、壞死和細(xì)胞因子釋放增加。壞死是MPT和ATP耗盡導(dǎo)致線粒體功能嚴(yán)重受損的結(jié)果[38]，見(jiàn)圖1-6。肝臟中活化的巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和其他白細(xì)胞修飾的細(xì)胞因子及趨化因子是肝臟炎癥的和消退或者向肝臟病理學(xué)進(jìn)展的關(guān)鍵因素，可以觸發(fā)肝細(xì)胞凋亡和壞死，在藥物導(dǎo)致的肝臟炎癥中發(fā)揮著一定作用。

圖1-6藥物性肝損傷的生化機(jī)制[38]乳腺癌常見(jiàn)的化療藥物有環(huán)磷酰胺（Cyclophosphamide，CTX）、順鉑、卡培他濱、蒽環(huán)類藥物、紫杉醇類藥物、氟尿嘧啶等，這些藥物幾乎都會(huì)對(duì)肝臟造成損傷。研究顯示大多數(shù)抗癌化療藥物經(jīng)過(guò)特異性的反應(yīng)誘發(fā)肝臟損傷，發(fā)病率通常較低。這種肝臟損傷不易預(yù)測(cè)，用藥后1~4周可出現(xiàn)相關(guān)指標(biāo)的異常而被人們發(fā)現(xiàn)[51]。大多數(shù)的乳腺癌化療療程需要6-8個(gè)周期，患者可反復(fù)多次接觸化療藥物，使得肝損傷發(fā)生率提高。CTX屬于烷化劑，是廣譜的抗腫瘤藥物，其有明顯的毒副作用，最常見(jiàn)的是免疫抑制作用，此外還具有一定的肝臟毒性[52]。CTX可致血清轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，甚至可引起重度肝損傷[53]。蒽環(huán)類藥物如表柔比星（Epirubicin，EPI）、多柔比星又稱為阿霉素（Adriamycin，ADM）等都屬于柔紅霉素的半合成衍生物，是細(xì)胞毒性劑，其報(bào)道及研究最多的毒性作用是骨髓抑制和心臟毒性，肝臟毒性不常出現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，多柔比星和表柔比星引起的肝損傷大多是輕微的，很少伴隨有臨床癥狀，即使繼續(xù)用藥也能自行好轉(zhuǎn)[51]。但是由于表如比星等主要通過(guò)肝臟排泄，肝功能不全的患者化療時(shí)應(yīng)適量減量，最好配以保肝藥物如靜脈滴注異甘草酸鎂等[54]。1962年8月發(fā)現(xiàn)了名為“短葉紅豆杉”的植物，其中的提取物證實(shí)對(duì)細(xì)胞有毒性作用，該物質(zhì)被命名為“紫杉醇”。紫杉醇（Paclitaxel，PTX）可有效抑制有絲分裂，具有獨(dú)特的作用機(jī)制。1986年，研究人員在進(jìn)行研發(fā)紫杉醇半合成的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)了一個(gè)和紫杉醇結(jié)構(gòu)類似的產(chǎn)物，但是相較于紫杉醇來(lái)說(shuō)結(jié)合微管蛋白的能力更加強(qiáng)大，起名為多西紫杉醇，臨床上常稱之為多西他賽（Docetaxel，DTX）。DTX的藥代動(dòng)力學(xué)比紫杉醇更好，且不良反應(yīng)與紫杉醇也有所區(qū)別[55]。研究表明紫杉醇引起的肝損傷主要表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶的升高，其肝毒性隨著劑量增加而加重[51]。DTX可能直接損傷肝臟組織，相較于紫杉醇可造成更嚴(yán)重的肝損傷[56]。氟尿嘧啶是嘧啶類似物，屬于抗代謝藥物的一種?；旧纤械泥奏ゎ愃莆锒紝?duì)肝臟造成一定程度損傷[57]。已經(jīng)有研究證明了5-FU在動(dòng)物模型中誘導(dǎo)的肝損傷，同時(shí)在實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭醒芯砍隽?-FU誘導(dǎo)的肝損傷的發(fā)病機(jī)制[58]。根據(jù)患者的具體情況在化療結(jié)束后可選擇內(nèi)分泌藥物或靶向藥物繼續(xù)治療。化療藥物如DTX、PTX等與靶向藥物聯(lián)合使用時(shí)，可有效延長(zhǎng)患者OS。但我們不僅要提防化療藥物的肝毒性，還要關(guān)注內(nèi)分泌藥物和靶向藥物的肝臟不良反應(yīng)，且多藥聯(lián)合更能加重肝損傷。肝損傷的出現(xiàn)影響多種化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用，使化療藥物劑量不能達(dá)到起效標(biāo)準(zhǔn)，更可能導(dǎo)致永久停用相關(guān)藥物，化療計(jì)劃不能如期完成，最終降低患者的生活質(zhì)量，減少患者的OS。因此在化療期間及時(shí)發(fā)現(xiàn)肝臟損害并進(jìn)行干預(yù)是至關(guān)重要的。應(yīng)重視化療過(guò)程中藥物產(chǎn)生的肝臟損害并及時(shí)防治，這對(duì)需要進(jìn)行長(zhǎng)期化療的乳腺癌患者具有十分重要的臨床意義。藥物性肝損傷的臨床特點(diǎn)DILI的臨床癥狀及體征不具備特征性，可表現(xiàn)為多種急、慢性肝膽疾?。ū?-1）。多數(shù)患者可僅有肝功能指標(biāo)的升高，有些患者出現(xiàn)乏力、腹脹、納差等表現(xiàn)。肝細(xì)胞毒性可能是藥物不良反應(yīng)的唯一臨床表現(xiàn)，也可能伴有其他器官的損傷或者全身表現(xiàn)。少數(shù)可出現(xiàn)過(guò)敏情況，損傷較重者可能會(huì)誘發(fā)肝臟功能衰竭造成患者死亡。臨床上可表現(xiàn)為ALT、AST、膽紅素水平不同程度升高[59]，大多數(shù)DILI的病例檢測(cè)到的上述指標(biāo)的輕度升高，去除致敏藥物后即可消除。停藥以后病情可繼續(xù)加重，但最終大多肝損傷可自行恢復(fù)。我國(guó)在2015年出版的關(guān)于DILI的指南中指出，藥物性肝損傷以6個(gè)月時(shí)間為界限可分為急性和慢性DILI。急性肝損傷指患者的血清學(xué)檢查各項(xiàng)肝功能指標(biāo)在在發(fā)病后半年內(nèi)下降到正常數(shù)值，通常起病迅速，但肝功能指標(biāo)可迅速恢復(fù)；慢性肝損傷指發(fā)病半年后，肝功能各項(xiàng)指標(biāo)仍處于高水平，或者行影像學(xué)檢查或病理組織檢查證實(shí)存在門靜脈壓力升高或慢性肝損傷。臨床上急性藥物性肝損傷包括肝細(xì)胞損傷型、膽汁淤積型和混合型等。而慢性肝損傷可分為肝炎型、肝內(nèi)膽汁淤積型、脂肪肝型等，還可以出現(xiàn)肝血管病變、肝硬化等[60]。研究指出，肝細(xì)胞性損傷較膽汁淤積性及混合性損傷更為常見(jiàn)[61]。這一類型的藥物性肝損傷常伴有明顯的臨床癥狀，其血清轉(zhuǎn)氨酶升高倍數(shù)可高達(dá)正常高值的8-100倍，急重癥患者甚至出現(xiàn)凝血功能障礙、肝性腦病和肝衰竭等，死亡率較高。膽汁淤積型的患者常出現(xiàn)皮膚黃染及瘙癢等臨床表現(xiàn)，血清堿性磷酸酶（AlkalinePhosphatase，ALP）、谷酰轉(zhuǎn)肽酶（Glutyltranspeptidase，GGT）相對(duì)較高。此型患者肝功能恢復(fù)較為緩慢?；旌闲徒橛谄渌麅煞N類型之間，可以發(fā)展為非典型性肝炎或肉芽腫性肝炎。

表1-1藥物性肝損傷的臨床表現(xiàn)肝臟穿刺組織病理是許多肝臟疾病診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”，在與其他疾病無(wú)法鑒別時(shí)，病理結(jié)果往往作為最終的判斷手段。對(duì)病理生理學(xué)機(jī)制的探究也有重要作用。但是DILI可以出現(xiàn)任何一種肝臟損傷的病理特征，幾乎包括所有的肝臟病變，缺乏特異性，因此在一般情況下我們?nèi)噪y以依靠病理結(jié)果作出最終的診斷。研究發(fā)現(xiàn)基本上肝臟內(nèi)的各種細(xì)胞均可出現(xiàn)損傷，與其他原因造成肝損傷的病理改變不易區(qū)分[28]。組織病理顯示多種藥物聯(lián)合使肝損傷的表現(xiàn)更為復(fù)雜[62]。但有一部分藥物性肝損傷患者的病理有一定的特點(diǎn)，如肝組織出現(xiàn)重金屬沉積、炎細(xì)胞浸潤(rùn)、真性微泡性脂肪變等改變對(duì)DILI有提示作用。臨床研究表明，肝臟穿刺檢查能夠?qū)υS多的DILI患者提供較大價(jià)值的參考。圖1-7展示了幾種藥物性肝損傷的病理表現(xiàn)。常見(jiàn)乳腺癌化療藥物如EPI、ADM、PTX、順鉑等可對(duì)肝細(xì)胞造成直接毒性作用出現(xiàn)肝細(xì)胞壞死型肝損害。肝臟穿刺檢查可發(fā)現(xiàn)肝臟腺泡壞死、彌漫性脂肪浸潤(rùn)等多種表現(xiàn)?；熕幬锟筛蓴_膜ATP酶活性從而直接破壞肝內(nèi)小膽管造成膽汁淤積型肝臟損傷，如氟尿嘧啶、卡培他濱、吡柔比星等。極少數(shù)患者肝損傷遷延不愈，逐漸變成慢性膽汁性肝硬化，還有部分患者出現(xiàn)單純性膽汁淤積反應(yīng)，肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)較輕或缺乏。DTX等藥物可引起混合型藥物性肝損傷，以上兩種藥物性肝損傷的病理學(xué)改變均可出現(xiàn)[38]。

ABABDCDCFEFE圖1-7幾種藥物性肝損傷病理表現(xiàn)[63]圖A：對(duì)乙酰氨基酚毒性導(dǎo)致的凝固性壞死(星號(hào))。門管區(qū)周圍有存活的肝細(xì)胞(箭頭)。圖B：一種以嚴(yán)重的膽管反應(yīng)為特征的慢性膽汁淤積癥，由門靜脈(長(zhǎng)箭頭)邊緣的許多膽管組成。小葉間膽管保留(短箭頭)，并伴有小動(dòng)脈(箭頭)。圖C：幾種藥物會(huì)導(dǎo)致輕微的膽汁淤積，特征是廣泛的小管狀膽塞(箭頭)，主要出現(xiàn)在中央小靜脈周圍(星號(hào))，不伴有炎癥或壞死。圖D：胺碘酮引起的藥物性損傷表現(xiàn)獨(dú)特，即肝細(xì)胞呈球狀，包含大量形態(tài)良好的MalloryDenk小體(箭頭)，它們通常出現(xiàn)在門靜脈周圍。圖E：靜脈閉塞性疾病，表現(xiàn)為廣泛的小葉中心壞死并出血。門管區(qū)周圍的肝細(xì)胞(虛線)存活并顯示小泡狀脂肪變性。該損傷是由治療白血病的化療藥物引起的。圖F：化療藥物所致的結(jié)節(jié)性再生增生，顯示壓縮的肝細(xì)胞板(箭頭)與由增厚板組成的結(jié)節(jié)區(qū)(星號(hào))交替出現(xiàn)。藥物性肝損傷的診斷策略DILI起病較隱匿，潛伏期可長(zhǎng)達(dá)3個(gè)月，往往不容易識(shí)別。由于缺乏特定的指征、臨床癥狀以及特異性和可靠的生物標(biāo)志物，診斷藥物性肝損傷仍然需要依靠排除法，因此往往存在漏診與誤診的情況，影響患者最終的治療。排他性診斷即在肝損傷發(fā)生后詢問(wèn)患者有無(wú)藥物應(yīng)用史，有無(wú)藥物再刺激反應(yīng)，并完善上腹部CT、FibroScan、自身抗體、肝炎系列、銅藍(lán)蛋白等一系列檢查以排除病毒、酒精、免疫、代謝等其他病因。在某些情況下，可能需要進(jìn)一步行肝臟穿刺活檢以排除其他疾病并為藥物病因提供更多線索。通過(guò)問(wèn)診肝損傷患者的既往應(yīng)用藥物史，再根據(jù)上述的診斷原則進(jìn)行逐一排查，最終才能基本認(rèn)定本次肝損傷是由藥物誘發(fā)的。診斷流程詳見(jiàn)圖1-8。肝功能各項(xiàng)指標(biāo)包括ALT、AST、ALP、GGT和TBiL等可以反應(yīng)肝臟炎癥及損傷情況。其中ALT和AST兩種轉(zhuǎn)氨酶反應(yīng)肝細(xì)胞的完整性，當(dāng)肝細(xì)胞被破壞時(shí)，肝細(xì)胞膜不完整，其通透性會(huì)增強(qiáng)，血清中轉(zhuǎn)氨酶就會(huì)升高。ALP、GGT和總膽紅素反應(yīng)膽汁淤積及膽紅素代謝情況。血清ALP和GGT水平在梗阻性、中毒性和感染性黃疸期間普遍升高，ALP和GGT也被稱為“淤膽酶”。GGT的特異性較低，但敏感度較高，疾病發(fā)生時(shí)比ALP更早上升，并且在更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)保持升高。各種原因造成膽汁淤積時(shí)，堿性磷酸酶產(chǎn)生增多，并且膽汁酸的表面活性作用可以將堿性磷酸酶析出，從而使血清ALP水平明顯升高[64]。ALP在骨病、懷孕婦女、慢性腎功能衰竭、兒童生長(zhǎng)發(fā)育、感染等其他疾病中也會(huì)上升。而心肌梗死、急性胰腺炎等其他疾病也會(huì)造成GGT水平的升高。目前普遍認(rèn)為AST和GGT的特異性均低于ALT和ALP，不能作為評(píng)價(jià)潛在毒性肝損傷的首選指標(biāo)。因此一般用血清ALT、ALP、膽紅素等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的變化進(jìn)行藥物性肝損傷的診斷、嚴(yán)重程度及預(yù)后的評(píng)估，但是這些指標(biāo)水平有限，缺乏特異性和敏感性，不足以早期發(fā)現(xiàn)DILI。肝臟組織病理學(xué)被認(rèn)為是判斷肝損傷是膽汁淤積性還是肝細(xì)胞性的金標(biāo)準(zhǔn)。然而，肝臟穿刺是有創(chuàng)的，不是每位患者都同意進(jìn)行該項(xiàng)檢查。而且病理結(jié)果可能受到采樣標(biāo)本錯(cuò)誤以及采樣時(shí)間不同的影響。因此臨床工作中通常根據(jù)R值來(lái)進(jìn)行肝損傷類型的判斷。DILI肝損傷類型的計(jì)算也可以進(jìn)行預(yù)后。根據(jù)Hy-s定律，肝細(xì)胞性DILI患者TBIL升高時(shí)發(fā)生急性肝功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)較高[65]。但是經(jīng)過(guò)多年的臨床驗(yàn)證，目前許多專家對(duì)R值的計(jì)算方法提出質(zhì)疑。專家學(xué)者普遍認(rèn)為在DILI中GGT水平升高較ALP出現(xiàn)時(shí)間早，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，靈敏度高，特異性低[64]。但在2015年出版的藥物性肝損傷診治指南中明確提出，血清谷酰轉(zhuǎn)肽酶對(duì)于膽汁淤積型或混合型的藥物性肝損傷來(lái)說(shuō)，靈敏性和特異性可能并不比ALP低[30]。有學(xué)者對(duì)588例DILI患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室和組織學(xué)資料進(jìn)行分析，認(rèn)為在計(jì)算DILI類型時(shí)，AST能可靠地替代ALT，而當(dāng)R值為肝細(xì)胞損傷時(shí)，GGT只能作為ALP的替代指標(biāo)[65]。目前R值的計(jì)算有以下幾點(diǎn)疑問(wèn)，首先ALP在非肝臟疾病中也可以升高，這導(dǎo)致計(jì)算出的R值不準(zhǔn)確；其次，在急性肝損傷大多數(shù)情況下，ALT比ALP升高程度大，由此計(jì)算出的R值可能會(huì)降低ALP的的靈敏度和特異度。有時(shí)候會(huì)存在GGT升高明顯而ALP升高不明顯的情況，因此有學(xué)者提出在排除酒精性肝損傷等引起GGT升高的疾病后是否可以用GGT來(lái)代替ALP來(lái)計(jì)算R值。也有提出用ALT或AST中的最高值來(lái)計(jì)算R值。由此可知目前對(duì)于根據(jù)R值來(lái)判斷肝損傷的類型仍存在爭(zhēng)議，利用生化學(xué)指標(biāo)計(jì)算得到的臨床分型或許并不能反映真實(shí)病理學(xué)表現(xiàn)。值得欣慰的是，研究人員正在努力尋求更為準(zhǔn)確的判別方法，使藥物性肝損傷患者能夠得到正確的診斷，迅速制定相應(yīng)的治療方案。圖1-8DILI的診斷流程圖[30]上述診斷DILI的程序不能保證在不同診斷者之間以及對(duì)不同病例進(jìn)行評(píng)估時(shí)判斷標(biāo)準(zhǔn)的穩(wěn)定性，因此結(jié)果不可避免地帶有評(píng)估者的主觀性。除此以外，還有一種量化的評(píng)估方法，即RUCAM量表。RUCAM量表共囊括了7個(gè)項(xiàng)目，對(duì)藥物性肝損傷的整個(gè)發(fā)展過(guò)程的評(píng)估都包含在內(nèi)，是目前全球各個(gè)國(guó)家比較公認(rèn)的、簡(jiǎn)潔方便的、應(yīng)用最廣泛且最受好評(píng)的用來(lái)評(píng)估肝損傷與可疑藥物之間相關(guān)程度的工具。在出現(xiàn)疑似病例時(shí)，為了區(qū)分肝損傷是否由其他病因或疾病所引起，或者服用藥物的時(shí)間與發(fā)生肝損傷時(shí)間沒(méi)有達(dá)到評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，但卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)引起肝損害的其他原因，這種情況下我們可以根據(jù)RUCAM量表對(duì)疑似的患者進(jìn)行系統(tǒng)和客觀的評(píng)估服用的藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系[30]。量表評(píng)分結(jié)果可大致分為＞8分、6~8分、3~5分、1~2分及≤0分5個(gè)級(jí)別，肝損傷與藥物的因果關(guān)系分別為極可能、很可能、可能、不太可能以及排除藥物性肝損傷。具體見(jiàn)圖1-9。盡管RUCAM評(píng)分表是目前被普遍應(yīng)用與認(rèn)可以及可操作性最高評(píng)分輔助診斷量表，被各大指南所推崇，為臨床工作作出重要貢獻(xiàn)，但仍有對(duì)相關(guān)數(shù)值的界限不明確、可重復(fù)性較低等缺陷，且藥物性肝損傷的癥狀多種多樣，這使得該量表尚無(wú)法完全滿足臨床工作上的需要。用可疑藥物再次刺激人體出現(xiàn)陽(yáng)性反應(yīng)是藥物性肝損傷強(qiáng)有力的關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)依據(jù)，但是在臨床工作中不會(huì)主動(dòng)再次激發(fā)藥物反應(yīng)來(lái)進(jìn)行診斷，這不符合倫理要求。除以上診斷方法外，病理組織學(xué)的檢查是臨床醫(yī)生最后的手段。但肝臟穿刺活檢可能受到血常規(guī)、凝血功能等臨床實(shí)驗(yàn)室檢查或者患者本身心理因素的影響，不是每位患者都符合肝臟穿刺檢查的適應(yīng)癥，真實(shí)情況是只有少數(shù)患者能夠進(jìn)行肝穿刺活檢。且由于DILI的病理表現(xiàn)缺乏特異性，因此有時(shí)候利用組織學(xué)的改變對(duì)藥物性肝損傷進(jìn)行確診的價(jià)值往往有限。如今，臨床醫(yī)師對(duì)DILI進(jìn)行診斷仍存在一定困惑。由于傳統(tǒng)生物學(xué)標(biāo)志物對(duì)DILI早期診斷的的局限性，研究人員需要發(fā)現(xiàn)新的診斷DILI的特異性標(biāo)志物和預(yù)警信號(hào)，以及更為精準(zhǔn)的評(píng)估DILI的量表，使DILI的診斷更為快速準(zhǔn)確，以便及時(shí)作出相應(yīng)的治療策略，避免延誤患者病情。慶幸的是已經(jīng)有越來(lái)越多的學(xué)者投入到藥物性肝損傷的研究當(dāng)中。隨著代謝組學(xué)，轉(zhuǎn)錄組學(xué)，藥物遺傳學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等多種科研領(lǐng)域的飛速發(fā)展，藥物性肝損傷的發(fā)生發(fā)展機(jī)制逐漸被人們所熟知，許多相關(guān)標(biāo)志物也逐漸被發(fā)現(xiàn)，研究人員正在進(jìn)行更多的努力來(lái)篩選更靈敏和更特異的檢查方式來(lái)進(jìn)一步了解和更準(zhǔn)確地診斷DILI。

圖1-9RUCAM關(guān)系評(píng)估量表藥物性肝損傷的治療隨著時(shí)間的推移，各種藥物相繼應(yīng)用于臨床，藥物的不規(guī)范使用情況增加使得藥物導(dǎo)致的肝損傷患者逐年上升[9]，但目前仍缺乏對(duì)于DILI特異的治療方法，大多數(shù)形式的DILI的治療以支持性護(hù)理為重點(diǎn)，治療的關(guān)鍵在于及時(shí)停止應(yīng)用引起肝損傷的藥物及同類藥物和避免再次服用，以預(yù)防為主，這就要求臨床醫(yī)生要詳細(xì)詢問(wèn)患者相關(guān)用藥史。有95％的患者在停藥后肝功能指標(biāo)可自行下降，甚至完全到正常水平，只有少數(shù)患者會(huì)遷延不愈，而極少數(shù)患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展情況，造成肝衰竭危及生命安全。有些藥物停用后可換用其他藥物進(jìn)行治療原發(fā)病，但有些藥物一旦停用可能會(huì)導(dǎo)致疾病進(jìn)展如抗結(jié)核藥物以及化療藥物，但繼續(xù)用藥可能加重肝損傷造成更大的問(wèn)題。臨床醫(yī)師主要參考2009年美國(guó)FDA的建議來(lái)評(píng)估是否停藥[66]：（1）ALT或AST超過(guò)正常上限8倍；（2）ALT或AST超過(guò)正常上限5倍，并持續(xù)升高2周以上；（3）ALT或AST超過(guò)正常上限3倍，且總膽紅素或INR超過(guò)正常上限的1.5-2倍；（4）谷丙轉(zhuǎn)氨酶或谷草轉(zhuǎn)氨酶超過(guò)正常上限3倍，并出現(xiàn)癥狀進(jìn)行性加重，或體溫升高、皮損、血常規(guī)示嗜酸性粒細(xì)胞增多等過(guò)敏表現(xiàn)。對(duì)于DILI的治療相關(guān)指南很少有明確指定的藥物。2004年美國(guó)FDA批準(zhǔn)N-乙酰半胱氨酸作為對(duì)乙酰氨基酚的獨(dú)有解毒劑，該藥也是唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療DILI的藥物。在我國(guó)，各類保肝藥物被廣泛應(yīng)用。保肝藥物能夠顯著降低肝功能指標(biāo)，改善肝臟功能，增強(qiáng)肝臟對(duì)藥物的代謝能力，促進(jìn)藥物排泄，并能在一定程度上使肝細(xì)胞再生[67]。保肝藥物種類繁多，包括非特異性抗炎藥物如異甘草酸鎂注射液、解毒類藥物如谷胱甘肽（Glutathione，GSH）、肝細(xì)胞膜保護(hù)劑如多烯磷脂酰膽堿（Polyenephosphatidylcholine，PPC）、抗氧化類藥物如雙環(huán)醇和水飛薊賓、利膽類藥物如熊去氧膽酸（Ursodeoxycholicacid，UDCA）和S-腺苷蛋氨酸（S-adenosylmethionine，SAMe）、促進(jìn)肝再生藥物如促肝細(xì)胞生長(zhǎng)素以及能量代謝類藥物等。雙環(huán)醇片是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所自主研發(fā)的新型保肝護(hù)肝藥。藥理學(xué)研究表明，雙環(huán)醇具有加速化學(xué)毒物的排泄、提高肝內(nèi)抗氧化酶的活性和水平、抗線粒體損傷等多種作用[68]，臨床可顯著降低血清ALT和AST。PPC可以修復(fù)肝細(xì)胞膜，維持膜的完整與穩(wěn)定，減輕肝細(xì)胞變性壞死，并能夠恢復(fù)代謝酶的活性，對(duì)治療DLI療效顯著。GSH是解毒類藥物，主要存在于細(xì)胞質(zhì)中，參與體內(nèi)三羧酸循環(huán)，能激活人體的多種酶，促進(jìn)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的代謝，能明顯降低外源性藥物的毒性[69]。異甘草酸鎂作為第4代甘草酸制劑，其調(diào)節(jié)免疫、抗炎、穩(wěn)定肝細(xì)胞膜、降低肝臟毒物毒性、防止細(xì)胞凋亡等多種作用均增加。異甘草酸鎂能迅速降低谷丙轉(zhuǎn)氨酶，有更好的安全性和更高的治療效果[70]。以上保肝藥物對(duì)于急慢性肝炎均具有顯著療效，但是現(xiàn)在尚缺乏關(guān)于這些保肝藥物治療DILI的大型多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究。對(duì)于肝細(xì)胞型或混合型藥物性肝損傷，可以應(yīng)用異甘草酸鎂注射液，成人用量一般為100~200mg/天。該藥物已被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局在2014年9月批準(zhǔn)用于谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯升高的DILI[71]。對(duì)于膽汁淤積型肝損傷，SAMe較異甘草酸鎂和PPC有效[72]，也可服用UDCA[73]。國(guó)內(nèi)學(xué)者進(jìn)行的小樣本研究顯示腺苷蛋氨酸聯(lián)合熊去氧膽酸對(duì)于膽汁淤積型DILI有較好療效[74]。對(duì)于炎癥較重的肝細(xì)胞損傷型和混合型DILI患者除了可以應(yīng)用甘草酸制劑如異甘草酸鎂外，還可以試用百賽諾[75-77]；肝臟損傷較輕的患者可考慮服用水飛薊賓膠囊[78]。已有眾多回顧性或前瞻性臨床研究顯示聯(lián)合應(yīng)用比單獨(dú)應(yīng)用保肝藥物具有更好的防治肝損傷的療效。但這些研究都存在或多或少的缺陷，現(xiàn)仍缺乏相關(guān)臨床證據(jù)表明2種或以上保肝藥物對(duì)藥物性肝損傷有更好的效果，因此指南的治療建議中提出不提倡2種或以上的保肝藥物共同應(yīng)用。如何選用這些保肝藥物大多數(shù)臨床醫(yī)師都是依靠經(jīng)驗(yàn)，我們還需要設(shè)計(jì)研究更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)來(lái)證實(shí)這些保肝藥物的療效以及如何進(jìn)行選用。對(duì)于免疫反應(yīng)明顯、且停用相關(guān)藥物后肝功能下降不明顯甚至持續(xù)升高以及肝衰竭的患者可以應(yīng)用激素，，但缺乏大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來(lái)證明臨床的有效性。因此在必須使用的情況下應(yīng)充分評(píng)估可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，以免引發(fā)嚴(yán)重的不良反應(yīng)如誘發(fā)或加重感染、胃潰瘍、代謝功能異常及骨質(zhì)疏松等。對(duì)于藥物引起的肝衰竭患者，應(yīng)首先維持生命體征的平穩(wěn)，嚴(yán)密觀察電解質(zhì)的變化，維持酸堿平衡，在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步促進(jìn)肝細(xì)胞再生、改善肝功能及預(yù)防肝性腦病等并發(fā)癥的發(fā)生。出現(xiàn)肝性腦病及肝硬化晚期的患者預(yù)后較差，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行人工肝支持或肝移植。肝移植對(duì)于肝衰竭患者療效最好，可以顯著降低該類患者的死亡率。必須特別重視預(yù)防和及早發(fā)現(xiàn)肝損傷，以及迅速停止服用引起疾病的藥物。重要的一點(diǎn)是安全使用非處方藥，例如對(duì)乙酰氨基酚，NSAIDs和中草藥制劑等。醫(yī)生與患者之間開(kāi)放的交流以及關(guān)于藥物劑量限制的適當(dāng)建議可以預(yù)防大多數(shù)由這些藥物引起的肝損傷。避免過(guò)度使用這些藥物可以最大程度地減少不良肝反應(yīng)的總發(fā)生率。與國(guó)外不同，我國(guó)中草藥占引起肝損傷藥物的首位。中醫(yī)是我國(guó)的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)，歷史悠久，深得廣大群眾的信賴。由于國(guó)家對(duì)中草藥的管理沒(méi)有嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn)，人們對(duì)中草藥的不良反應(yīng)了解較少，許多患者認(rèn)為中藥副作用少，進(jìn)而大量口服中藥，還有許多患者私自上山采藥或獨(dú)自購(gòu)買相關(guān)草藥服用，服藥后沒(méi)有及時(shí)進(jìn)行復(fù)查肝功。且中草藥引起肝損傷的潛伏期較化學(xué)藥品長(zhǎng)，等到發(fā)現(xiàn)肝損傷的時(shí)候往往較為嚴(yán)重。應(yīng)在人群中充分宣傳相關(guān)中草藥的危害，引起人們的重視，避免造成嚴(yán)重后果。對(duì)于預(yù)防性保肝治療是否有必要還存在著爭(zhēng)議。我國(guó)結(jié)核患者較多，治療結(jié)核的藥物被證明有著明顯的肝臟毒性，《中華結(jié)核和呼吸雜志》在2019年出版了針對(duì)抗結(jié)核藥物性肝損傷的診治指南。有研究顯示應(yīng)用保肝藥預(yù)防肝損傷的發(fā)生對(duì)于乳腺癌化療患者意義重大，但是，預(yù)防應(yīng)用保肝藥物對(duì)于降低腫瘤患者化療后肝損傷的發(fā)生率是否有效，尚缺乏充分的臨床證據(jù)。腫瘤藥物性肝損傷的防治領(lǐng)域尚需要我們繼續(xù)研究探索。藥物性肝損傷的研究正在進(jìn)行，是一個(gè)飛速發(fā)展的領(lǐng)域。從它開(kāi)始被發(fā)現(xiàn)的時(shí)候，科研人員做了大量研究包括其病理生理學(xué)、如何分類和診斷以及建立網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)進(jìn)行報(bào)告統(tǒng)計(jì)，但許多方面仍然不清楚，這對(duì)科研人員來(lái)說(shuō)是一個(gè)重要的挑戰(zhàn)。代謝組學(xué)、藥物遺傳學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)是近幾年發(fā)展迅速的研究領(lǐng)域，這有助于進(jìn)一步理解藥物性肝損傷的潛在機(jī)制[38]。隨著藥物性肝損傷相關(guān)研究的不斷深入，醫(yī)務(wù)人員對(duì)藥物性肝損傷的認(rèn)識(shí)也在不斷加強(qiáng)。本研究收集乳腺癌術(shù)后進(jìn)行化療的患者的相關(guān)臨床資料，回顧性分析我院乳腺癌術(shù)后化療過(guò)程中肝臟損傷的特點(diǎn)及不同化療方案對(duì)肝損傷的影響，加深臨床醫(yī)師對(duì)乳腺惡性腫瘤化療后發(fā)生DILI的認(rèn)識(shí)。比較乳腺癌術(shù)后化療患者預(yù)防保肝及不預(yù)防保肝兩組之間肝功能異常的發(fā)生率，探究預(yù)防性保肝治療的意義，為臨床工作提出參考。參考文獻(xiàn)GiordanoSH.Breastcancerinmenreply[J].NEnglJMed,2018,379:1385-1386.BrayF,FerlayJ,SoerjomataramI,etal.Globalcancerstatistics2018:GLOBOCANestimatesofincidenceandmortalityworldwidefor36cancersin185countries[J].CACancerJClin,2018,68(6):394-424.TorreLA,BrayF,SiegelRL,etal.Globalcancerstatistics,2012[J].CACancerJClin,2015,65(2):87-108.WorldHealthOrganization.GlobalCancerObservatory(GCO):CancerToday[EB/OL].[2021-04-01].http://gco.iarc.fr/today/home.SiegelRL,MillerKD,FuchsHE,etal.Cancerstatistics,2021[J].CACancerJClin,2021,71(1):7-33.MoreyBN,GeeGC,Eh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