2型糖尿病緩解預(yù)測因素與模型構(gòu)建的研究進(jìn)展2026糖尿病的發(fā)病率、患病率及致死致殘率持續(xù)增長，已成為全球重要公共衛(wèi)生問題之一，不僅嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量，還給患者及其家庭，甚至社會帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。但糖尿病并非不可“逆轉(zhuǎn)”，早在1799年，就有學(xué)者發(fā)表了“治愈”糖尿病的案例

［

1］

。之后數(shù)百年間，類似的案例也有諸多報道，相關(guān)概念開始引起關(guān)注。1959年文獻(xiàn)中首次真正意義上提及“糖尿病緩解”的概念

［

2］

，2009年美國糖尿病學(xué)會也首次對此給出了官方定義

［

3］

，即患者無須積極用藥或手術(shù)治療時，血糖仍維持在正常范圍。但由于當(dāng)時的總體緩解率較低，緩解方法單一，且糖尿病是不可逆的慢性病的固有觀念在人們心中根深蒂固，因此彼時糖尿病緩解未引起廣泛重視及關(guān)注。近年來，2型糖尿病（type2diabetesmellitus，T2DM）的治療理念不斷更新，從早期以降低高血糖為目標(biāo)，逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橐员Ｗo(hù)心腎等靶器官為目的，但患者仍然無法避免終身用藥的事實。因此，糖尿病緩解的概念再次引起關(guān)注，尤其是發(fā)病率最高的T2DM的緩解。通過代謝手術(shù)、強(qiáng)化降糖、生活方式干預(yù)等方式，可以使T2DM患者的血糖得到有效控制，并趨向于正常，給期待實現(xiàn)緩解的T2DM患者帶來了巨大希望。然而，并非所有T2DM患者都能實現(xiàn)糖尿病緩解，因此，早期識別潛在可緩解的患者并盡早干預(yù)，顯得尤為重要。T2DM緩解預(yù)測模型不僅有助于早期識別此類患者，預(yù)測療效和長期預(yù)后，也能為臨床決策提供依據(jù)。為此，本文將梳理國內(nèi)外關(guān)于T2DM緩解預(yù)測因素及模型的研究，以指導(dǎo)臨床醫(yī)師幫助更多患者實現(xiàn)T2DM緩解。一、T2DM緩解的預(yù)測因素1.代謝手術(shù)后T2DM緩解的預(yù)測因素：代謝手術(shù)已被證明可持續(xù)減重，并能帶來短期和長期代謝益處，如T2DM緩解。其預(yù)測因素涉及人口學(xué)特征、糖尿病相關(guān)病史、實驗室及影像學(xué)檢查等多個維度。Yu等

［

4］

通過對112例進(jìn)行代謝手術(shù)且體重指數(shù)（bodymassindex，BMI）<32.5kg/m

2的亞洲T2DM患者進(jìn)行回顧性分析，證實了20個代謝手術(shù)后T2DM緩解的預(yù)測因素，包括年齡、病程、胰島素使用、BMI、是否使用二甲雙胍、有無糖尿病并發(fā)癥、體重、腰圍、臀圍、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、口服葡萄糖耐量試驗后120min血糖、C肽釋放試驗（C-peptidereleasetest，CRT）空腹C肽水平、CRT餐后30minC肽水平、CRT餐后120minC肽水平、CRT曲線下面積（areaundercurve，AUC）（AUC-CRT）、胰島素釋放試驗（insulinreleasetest，IRT）餐后30min胰島素水平、IRT餐后120min胰島素水平、AUC-IRT和穩(wěn)態(tài)模型評估β細(xì)胞功能指數(shù)（homeostasismodelassessmentofβ-cellfunction，HOMA-β），其中，前4項為獨(dú)立預(yù)測因素。C肽、胰島素水平的高低反映了胰島β細(xì)胞功能的強(qiáng)弱，而糖尿病的本質(zhì)是β細(xì)胞數(shù)量和功能異常

［

5］

，β細(xì)胞功能越好，糖尿病緩解的概率越大，但本研究中與C肽相關(guān)的變量并非獨(dú)立預(yù)測因素。Salman等

［

6］

對226例進(jìn)行腹腔鏡下胃袖狀切除術(shù)（Sleevegastrectomy，SG）且完成2年隨訪的肥胖患者進(jìn)行前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)T2DM完全緩解的獨(dú)立預(yù)測因素包括年齡≤45歲、糖尿病病程≤5年、使用單種口服降糖藥、穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（homeostasismodelassessmentofinsulinresistance，HOMA-IR）≤4.6和C肽>2.72ng/ml。類似的，瑞典Stenberg等

［

7］

開展了一項全國性隊列研究，共納入8057例接受Roux-en-Y胃旁路手術(shù)（Roux-en-Ygastricbypass，RYGB）的T2DM患者，驗證了年齡、糖尿病病程的預(yù)測價值。年齡是胰腺β細(xì)胞儲備的間接標(biāo)志，其與病程之間存在一定聯(lián)系，老年患者往往病程較長，β細(xì)胞功能較差，糖尿病緩解概率較小。除此之外，該研究還發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白（glycatedhemoglobinA

1c，HbA

1c）、使用胰島素、體重減輕程度、血脂異常以及社會經(jīng)濟(jì)因素均與能否實現(xiàn)T2DM緩解相關(guān)。Yu等

［

8］

回顧性觀察了68例BMI<35kg/m

2且進(jìn)行RYGB的中國T2DM患者，發(fā)現(xiàn)內(nèi)臟脂肪面積是RYGB后T2DM短期緩解的新預(yù)測因素，但年齡、性別、術(shù)前BMI、血脂、皮下脂肪面積和腰圍并不是T2DM緩解的顯著預(yù)測因素，這與其他研究存在矛盾，其中BMI更是備受爭議。Robert等

［

9］

回顧性分析46例進(jìn)行代謝手術(shù)的肥胖合并T2DM患者，發(fā)現(xiàn)BMI<35kg/m

2是T2DM緩解的預(yù)測因素，而Dixon等

［

10］

得到的結(jié)論卻恰恰相反，他們的研究納入154例中國T2DM患者并隨訪1年，發(fā)現(xiàn)BMI>35kg/m

2是T2DM緩解的預(yù)測因素。此外，日本Ohira等

［

11］

回顧性分析了79例進(jìn)行減重手術(shù)的肥胖合并T2DM患者，并隨訪1年，發(fā)現(xiàn)術(shù)前醛固酮濃度是術(shù)后完全緩解的獨(dú)立預(yù)測因素。當(dāng)醛固酮≥124.0pg/ml時，T2DM緩解率顯著降低，其中的機(jī)制目前尚不明確，可能是由于高醛固酮水平引起胰島素抵抗，進(jìn)而間接影響血糖水平，導(dǎo)致了緩解率降低。除了臨床常用指標(biāo)外，蛋白質(zhì)組學(xué)為探索T2DM緩解提供了新方向。Insenser等

［

12］

通過對代謝手術(shù)患者進(jìn)行血漿蛋白質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)T2DM緩解與人α

1-抗胰糜蛋白酶等的變化有關(guān)。這些蛋白質(zhì)豐度的變化雖然尚不能代表任何因果關(guān)系，但可以作為代謝手術(shù)后T2DM緩解的潛在生物標(biāo)志物。2.非手術(shù)治療后T2DM緩解的預(yù)測因素：代謝手術(shù)是唯一證據(jù)充足、可實現(xiàn)糖尿病長期緩解的方法

［

13］

，但因其具有嚴(yán)格的適應(yīng)證和禁忌證，在實現(xiàn)T2DM緩解中并非首選。生活方式干預(yù)及藥物治療等也被用于實現(xiàn)T2DM緩解。2018年Taylor教授團(tuán)隊公布了DIRECT試驗的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)T2DM患者在低熱量飲食干預(yù)后，1年緩解率達(dá)到了45.6%，2年后仍然保持著35.6%的緩解率

［

14］

，給糖尿病緩解帶來了里程碑式的發(fā)展。一項針對DIRECT研究的事后分析發(fā)現(xiàn)，12個月和24個月緩解的基線預(yù)測指標(biāo)包括服用降糖藥數(shù)量較少、甘油三酯和γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶較低、生活質(zhì)量更好、抑郁/焦慮更輕。較低的基線HbA

1c水平更能預(yù)測12個月的T2DM緩解，年齡較大和男性則更能預(yù)測24個月的緩解，體重減輕是12個月和24個月緩解的最強(qiáng)預(yù)測因素

［

15］

。早期的體重減輕和更高的訪視參與度預(yù)示著更大的緩解希望，但基線BMI、空腹胰島素、空腹C肽和T2DM病程并不能預(yù)測緩解。而近期Taylor教授團(tuán)隊又公布了ReTUNE研究的結(jié)果，通過對20例非肥胖T2DM患者進(jìn)行限食治療，70%的患者實現(xiàn)了T2DM緩解

［

16］

，證實了減重后患者的體重回歸“個人脂肪閾值”可以促進(jìn)T2DM緩解。除此之外，另有多項研究探索了T2DM緩解的相關(guān)因素。如LookAHEAD研究比較了4488例超重或肥胖的T2DM患者進(jìn)行強(qiáng)化生活方式干預(yù)或糖尿病支持教育后的T2DM緩解率，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組第1年緩解率為11.2%，T2DM緩解與糖尿病病程、教育水平、基線HbA

1c、空腹血糖（fastingplasmaglucose，F(xiàn)PG）、收縮壓等密切相關(guān)

［

17］

。藥物治療在T2DM緩解中展現(xiàn)獨(dú)特優(yōu)勢。DREAM研究通過研究69例停用多格列艾汀的新診斷T2DM患者，發(fā)現(xiàn)其52周緩解率為65.2%

［

18］

。多格列艾汀增加葡萄糖敏感性、改善β細(xì)胞功能、降低胰島素抵抗，進(jìn)而有助于維持葡萄糖穩(wěn)態(tài)和實現(xiàn)T2DM緩解。Liu等

［

19］

招募328例超重或肥胖T2DM患者，發(fā)現(xiàn)達(dá)格列凈聯(lián)合中等強(qiáng)度生活方式干預(yù)組較單純干預(yù)組緩解率更高，該組患者減重量及胰島素抵抗改善均顯著優(yōu)于單純干預(yù)組，且對體脂、收縮壓、甘油三酯的改善也更優(yōu)，為T2DM緩解的預(yù)測因素帶來了新思考。近年來，胰高糖素樣肽-1受體激動劑（glucagon-likepeptide-1receptoragonist，GLP-1RA）等新型降糖藥因其心腎保護(hù)作用脫穎而出，被多項隊列研究證實可顯著降糖減重，但目前尚缺乏以糖尿病緩解為主要終點的臨床研究

［

20］

。當(dāng)新診斷的T2DM伴嚴(yán)重高血糖或口服降糖藥效果不佳時，可運(yùn)用短期胰島素強(qiáng)化治療。Wang等

［

21］

對124例新診斷T2DM患者進(jìn)行為期2周的胰島素泵治療，發(fā)現(xiàn)糖尿病診斷年齡較輕、基線胰島素敏感性較高、強(qiáng)化治療后的FPG而非基線FPG較低，是實現(xiàn)2年緩解的重要預(yù)測因素。不同治療方式的緩解效果差異很大程度上可以用體重減輕來解釋。但體重變化所解釋的預(yù)測因素本身必須是體重減輕和維持的預(yù)測因素。例如，DIRECT研究的事后分析中，較高的焦慮/抑郁評分預(yù)示著較差的體重減輕，進(jìn)而緩解率更低

［

15］

。許多抗抑郁藥物可導(dǎo)致肥胖，且持續(xù)的消極情緒也可能會影響患者遵循減重所建議的飲食和生活方式。不同的治療方式減重效果不同，從而影響T2DM緩解率。代謝手術(shù)減重效果最顯著，強(qiáng)化生活方式或具有減重效果的降糖藥物，亦可通過減重實現(xiàn)T2DM緩解

［

22］

。Salminen等

［

23］

在對一項納入了240例進(jìn)行RYGB或SG的患者的隨機(jī)臨床對照試驗的隨訪中發(fā)現(xiàn)，在術(shù)后第10年，SG后患者超額體重減輕百分比（percentageofexcessweightloss，%EWL）為43.5%，而RYGB患者%EWL為50.7%，在緩解率方面，兩者沒有顯著差異，分別是26%和33%。而非手術(shù)療法并沒有相當(dāng)?shù)木徑饧皽p重效果。LookAHEAD研究中，強(qiáng)化生活方式干預(yù)組第1年緩解率僅為11.2%，且每年下降約0.7%，在12年隨訪期間實現(xiàn)至少1次緩解的患者中，第1年和第4年體重僅下降7.3kg和4.5kg

［

17］

。降糖藥物在控制血糖的同時，亦有減重效果，例如GLP-1RA，通過對超重或肥胖患者注射司美格魯肽（2.4mg/周，共68周）聯(lián)合生活方式干預(yù)，患者第68周平均體重下降14.9%（15.3kg）

［

24］

。二、T2DM緩解的預(yù)測模型（一）現(xiàn)有模型目前已有數(shù)十種模型被開發(fā)并用于預(yù)測T2DM緩解，主要集中在代謝手術(shù)治療，僅1種模型的構(gòu)建基于生活方式干預(yù)聯(lián)合藥物治療。ABCD評分、DiaRem評分等預(yù)測模型已被廣泛驗證，用于臨床治療及短期、長期代謝手術(shù)后T2DM緩解的預(yù)測

［

25］

。此外，IMS評分、ACF評分、ABID評分、DiaBetter評分、DRS評分、5y-Ad-DiaRem評分等模型，也展現(xiàn)出了良好的預(yù)測效能。1.ABCD評分：Lee等

［

26］

對63例RYGB或迷你胃旁路術(shù)（minigastricbypass，MGB）患者隨訪3年以上，發(fā)現(xiàn)年齡（A）、BMI（B）、C肽水平（C）、T2DM病程（D）與T2DM緩解的相關(guān)性最強(qiáng)，將這4個變量納入評分，構(gòu)成了ABCD評分（

表1

）。其評分范圍為0~10分，年齡<40歲賦1分，否則為0分，其余3個變量各有4個類別，分別賦0~3分，得分越高，術(shù)后緩解概率越大。對低分人群，尤其BMI<30kg/m

2的人群，Lee等

［

27］

對ABCD評分進(jìn)行了優(yōu)化，調(diào)整BMI、C肽水平、T2DM病程的賦分來提升預(yù)測能力。2.DiaRem評分、Ad-DiaRem評分、DiaRem2評分：Still等

［

28］

基于690例RYGB術(shù)后患者的電子醫(yī)療記錄，構(gòu)建了名為DiaRem的Cox回歸模型。Still發(fā)現(xiàn)，術(shù)前使用胰島素的患者獲得糖尿病緩解的可能性遠(yuǎn)低于未使用者，術(shù)前是否需要使用胰島素是預(yù)測代謝手術(shù)后T2DM緩解的最強(qiáng)指標(biāo)。年齡、HbA

1c、降糖藥物的類型同樣也是T2DM緩解的預(yù)測因素。因此，DiaRem納入上述4個參數(shù)進(jìn)行評分，總分范圍為0~22分，其中使用胰島素占10分，權(quán)重最大，評分越低術(shù)后T2DM緩解的可能性越高。Ad-DiaRem評分

［

29］

則在DiaRem評分的基礎(chǔ)上新增了T2DM病程和降糖藥物數(shù)量，并對各參數(shù)的賦分進(jìn)行優(yōu)化，進(jìn)一步提高了RYGB術(shù)后1年T2DM緩解預(yù)測的準(zhǔn)確性。DiaRem2評分

［

30］

在DiaRem評分的基礎(chǔ)上刪去了降糖藥物類型，新增T2DM病程，且病程的長短直接影響模型中年齡、HbA

1c、胰島素使用情況的賦分。其與Ad-DiaRem評分的預(yù)測價值相似，且AUC沒有顯著差異（分別為0.876和0.863，

P=0.367）。3.IMS評分：Aminian等

［

31］

對659例接受RYGB或SG的T2DM患者進(jìn)行回顧性研究，并對其術(shù)后血糖進(jìn)行了5年的追蹤觀察，發(fā)現(xiàn)T2DM病程、術(shù)前降糖藥物數(shù)量、胰島素使用、血糖控制（HbA

1c<7%）均是糖尿病長期緩解的獨(dú)立預(yù)測因素。Aminian將它們納入IMS評分，通過構(gòu)建列線圖將糖尿病分為輕、中、重度。評分越低，緩解概率越大，IMS評分>95分則為重度糖尿病，實現(xiàn)T2DM緩解的可能性較低。4.其他模型：Luo等

［

32］

基于中國T2DM患者代謝手術(shù)后的數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)術(shù)前年齡、AUC-CRT和FPG是術(shù)后T2DM緩解的獨(dú)立預(yù)測因素，由此構(gòu)建ACF評分。該評分是一個多維9分量表，分?jǐn)?shù)越高預(yù)示T2DM緩解的概率越大。Yu等

［

4］

同樣基于亞洲T2DM患者代謝手術(shù)后的數(shù)據(jù)，采用年齡、BMI、胰島素使用和病程4個參數(shù)構(gòu)建了ABID評分，總分范圍為0~4分，高分預(yù)示更高緩解概率。DiaBetter評分

［

33］

納入HbA

1c、T2DM病程、降糖藥類型3個變量，每個變量均賦予0~3分，總分0~9分，分?jǐn)?shù)越高，糖尿病越嚴(yán)重，緩解概率越低。DRS評分

［

34］

納入了年齡、病程、BMI、微血管并發(fā)癥、大血管并發(fā)癥、使用胰島素、C肽，每項1或2分，最高14分，可在術(shù)前預(yù)測回腸介入聯(lián)合SG、回腸介入聯(lián)合改良胃袖狀切除術(shù)后T2DM緩解的概率，分?jǐn)?shù)越高，概率越小。Debédat等

［

35］

對175例接受RYGB手術(shù)的T2DM患者隨訪5年，通過機(jī)器學(xué)習(xí)構(gòu)建5y-Ad-DiaRem評分模型，該模型不僅納入了基線時的糖尿病病程、降糖藥數(shù)量、HbA

1c，還納入隨訪1年時的指標(biāo)并對其進(jìn)行評估，包括FPG、降糖藥數(shù)量、體重減輕程度、緩解狀態(tài)，以預(yù)測RYGB術(shù)后糖尿病長期緩解的可能性。該預(yù)測模型中7項預(yù)測因素共計26分，≤11分預(yù)示患者長期緩解的可能性大，≥18分預(yù)示患者較難實現(xiàn)長期緩解。楊雪

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36］

對102例接受生活方式干預(yù)聯(lián)合藥物治療的T2DM患者進(jìn)行大于36周的隨訪，納入年齡、基線用藥量、12周HbA

1c、12周減重率等4個因素，構(gòu)建logistic回歸預(yù)測模型及相應(yīng)列線圖，列線圖評分越高，則緩解率越大，填補(bǔ)了非手術(shù)治療緩解T2DM預(yù)測模型的空白。（二）效能比較目前僅1種模型

［

36］

的構(gòu)建基于生活方式干預(yù)及藥物治療，其余均基于代謝手術(shù)患者的數(shù)據(jù)。最常見術(shù)式為RYGB和SG

［

37］

，DRS評分的構(gòu)建僅納入了SG術(shù)后人群，DiaRem評分、DiaRem2評分、Ad-DiaRem評分、5y-Ad-DiaRem評分僅納入了RYGB術(shù)后人群，其余則納入了多種術(shù)式，各模型在非建模術(shù)式中的預(yù)測效能有待進(jìn)一步驗證。醫(yī)師在臨床中應(yīng)根據(jù)術(shù)式選擇不同的預(yù)測模型對患者進(jìn)行評估。Kam等

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38］

比較了253例RYGB手術(shù)患者應(yīng)用ABCD評分、DiaRem評分、Ad-DiaRem評分和DiaBetter評分的預(yù)測差異，發(fā)現(xiàn)DiaBetter評分具有優(yōu)異的預(yù)測準(zhǔn)確性和臨床應(yīng)用可行性，是預(yù)測T2DM患者RYGB術(shù)后T2DM緩解的最佳模型。實現(xiàn)長期緩解，是糖尿病緩解的重要目標(biāo)，因此模型的長期預(yù)測效能至關(guān)重要。上述模型中，僅5y-Ad-DiaRem評分和楊雪構(gòu)建的模型納入了隨訪指標(biāo)，較其他模型有更好的長期預(yù)測效能。Cardoso等

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39］

評估了DiaBetter評分、DiaRem評分、Ad-DiaRem評分和5y-Ad-DiaRem評分在預(yù)測術(shù)后10年或更長時間T2DM緩解的準(zhǔn)確性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5y-Ad-DiaRem評分的T2DM緩解預(yù)測準(zhǔn)確率最高（AUC=0.838）。而Dicker等

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40］

比較了DiaRem評分和Ad-DiaRem評分在預(yù)測RYGB、SG和可調(diào)節(jié)胃束帶術(shù)后T2DM長期緩解的效能，發(fā)現(xiàn)Ad-DiaRem評分能更好預(yù)測術(shù)后5年的T2DM緩解。在人群普適性方面，上述模型中，僅ABCD評分、ACF評分、ABID評分及楊雪構(gòu)建的模型是依據(jù)亞洲人群臨床數(shù)據(jù)開發(fā)的，其余模型研究人群均為歐美或印度患者，在亞洲尤其是中國人群中的預(yù)測效能仍有待進(jìn)一步證明。Lee等

［