GLP-1RA

在指南中的重要地位為更好的管理糖尿病，糖尿病指南不斷發(fā)展完善2004年

2006年CDS

發(fā)布

ADA/EASD

發(fā)布

第一版指南

第一版共識目前ADA指南、AACE/ACE指

南每年更新一版，ADA/EASD共識、CDS指南約3年更新一版2002年AACE/ACE

發(fā)布

第一版指南ADA,美國糖尿病學(xué)會；

EASD,歐洲糖尿病研究協(xié)會；CDS,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會；AACE,美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師學(xué)會；ACE,美國內(nèi)分泌學(xué)會AmericanDiabetesAssociation1940年ADA成立EASD1965年EASD成立1

989年第一版ADA指南發(fā)布1991年AACE

、CDS成立2021年強(qiáng)調(diào)心血管結(jié)局導(dǎo)向TIR強(qiáng)調(diào)多因素綜合管理CGM強(qiáng)調(diào)SMBGHbA?c強(qiáng)化降糖1989年血糖監(jiān)測技術(shù)隨著指南的更新，糖尿病管理理念與血糖監(jiān)測技術(shù)不斷發(fā)展變化HbA1c,糖化血紅蛋白；SMBG,自我監(jiān)測血糖；CGM,連續(xù)血糖監(jiān)測；TIR,目標(biāo)范圍內(nèi)時間糖尿病管理理念降糖目標(biāo)個體化強(qiáng)調(diào)19502020雙胍類1960新藥不斷涌現(xiàn)(年份)1970-

格列奈類噻唑烷二酮類d-α-葡萄糖苷酶抑制劑1990與此同時全球新藥不斷涌現(xiàn)，其中GLP-1RA

備受關(guān)注GLP-1,

胰高糖素樣肽-1;

DPP-4,

二肽基肽酶；SGLT-2,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2Kahn

SE,et

al.Lancet

2014;383:1068-83---

口

服GLP-1

受體激動劑

SGLT2

抑制劑溴隱亭

考來維倫GLP

-1

受

體

激

動

劑20002010強(qiáng)效降糖，備受指南推薦從“心”獲益，引領(lǐng)指南變革多重優(yōu)勢，適用多種人群目錄2015

ADA/EASD共識

2017

ADA指南

2017

CDS指南-

新音抽掉制劑/腦島素促施劑基理8島素+蟹時旗鳥素Basal

insulin+Dantialina

□如果HbA?

c

不達(dá)標(biāo)，則進(jìn)入下一步2018年前，各大指南糖尿病管理路徑均為降糖驅(qū)動ADA,

美國糖尿病學(xué)會；

EASD,

歐洲糖尿病研究協(xié)會；CDS,

中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會Inzuchi

SE

et

al.,Diabetes

Care

2015;38:140-149;Diabetes

Care

2017;40(Suppl.1):S64-S74.中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中華糖尿病雜志，2018,(1);4-67.脂肪組織

增加脂肪組織胰島素敏感性2腎

臟

●促進(jìn)尿鈉排泄1腦

●降低體重?●減少食物攝入1●增加飽腹感6.7肌肉

●

增加肌肉組織胰島素敏感性8GLP-1RA,

胰高糖素樣肽-1受體激動劑1.CampbellJE,DJ

Drucker.Cell

Metab2013;17:819-37;2.Armstrong

MJet

al.J

Hepatol

2016;64:399-408;3.Armstrong

MJet

al.Lancet

2016;387:679-90;4.Tong

J,D'Alessio

D.Diabetes

2014;63:407-9;5.Baggio

LL,Drucker

DJ.J

Clin

Invest2014;124:4223-6;6.Flint

A

et

al.J

Clin

Invest

1998;101:515-20;7.Blundell

Jet

al.Diabetes

Obes

Metab2017;19:1242-51;8.MacDonald

PE

et

al.Diabetes

2002;51(Suppl

3):S434-42.GLP-1RA

通過多器官、多靶點(diǎn)的作用機(jī)制發(fā)揮降糖作用胰腺(β細(xì)胞)

●改善β細(xì)胞功能1●增加胰島素生物合成1胰腺(α細(xì)胞)

●抑制胰高糖素分泌1抑制肝糖輸出2●增加肝臟胰島素敏感性2●抑制脂質(zhì)從頭合成2

減少脂肪變性3●延緩胃排空4胃腸道T2D肝臟利司那肽利拉魯肽度拉糖肽艾塞那肽周制劑艾塞那肽

艾塞那肽周制劑200620092011

201

320052010

2012艾塞那肽

艾塞那肽周制劑艾塞那肽周制劑利拉魯肽利司那肽自2005年起，

GLP-1RA隊(duì)伍不斷擴(kuò)大，證據(jù)不斷積累阿必魯肽于2018年由于商業(yè)原因退市；GLP-1RA,

胰高糖素樣肽-1受體激動劑歐洲美國度拉糖肽阿必魯肽20142014司美格魯肽司美格魯肽阿必魯肽(新裝置)(新裝置)201

5201

82017聯(lián)合二甲雙胍LEAD-2LIRA-DPP-4i-0.2-0.4-0.5-0.8-0.9-1.1-1.2-1.3-1.4-1.5

-1.5-1.6■利拉魯肽1.2

mg

■

利拉魯肽1.8

mg

■

格列美脲

■羅格列酮■安慰劑

甘精胰島素

艾塞那肽

■

西格列汀+之前接受飲食和運(yùn)動控制的患者；之前接受口服降糖藥單藥治療的患者；*與對照組相比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異SU,磺脲類；TZD,噻唑烷二酮類；DPP-4i,

二肽基肽酶-4抑制劑；HbA1c,

糖化血紅蛋白；T2DM,2

型糖尿病Marreetal.Diabet

Med.2009;26;268-278(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare.2009;32;84-90(LEAD-2);Garber

et

al.Lancet.2009;373:473-481

(LEAD-3);Zinman

et

al.Diabetes

Care.其中利拉魯肽強(qiáng)效降HbA1c

達(dá)1.5%,顯著優(yōu)于格列美脲、甘精胰島素等2009;32:1224-1230(LEAD-4);Russell-Jonesetal.Diabetologia.2009;52:2046-2055(LEAD-5);Buseetal.Lancet.2009;374:39-47(LEAD-6);Pratleyet

al.Lancet.2010:375;1447-1456(liravs.聯(lián)合二甲雙胍+TZDLEAD-4聯(lián)合二甲雙胍+SULEAD-5聯(lián)合二甲雙胍±SULEAD-6-0.6

-0.8-1.0-1.2

-1.4-1.6(%)DTVqH單藥LEAD-3+-1.2

-1.3-1.3聯(lián)合SULEAD-1*聯(lián)合二甲雙胍sita).-1.1-0.9-1.50.0對照組：背景治療：治療時間(周):10080604020單藥治療聯(lián)

合

O

A

Dvs/聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素安慰劑N/A西格列汀二甲雙胍西格列汀MET±TZD艾塞那肽周制劑1-2OAD(MET/TZD/SU)度拉糖肽MET卡格列凈MET安慰劑SGLT-2i±MET±SU甘精胰島素

安慰劑MET±SU

基礎(chǔ)胰島素±MET30

303030

5656

40

5230*

*7472*74*8649*69*78

*

*67

6852十7967*6645*7919*57*7338*61*79112536400-ISUSTAIN

1■司美格魯肽0.5

mg■度拉糖肽0.75

mgSUSTAIN

China中國隊(duì)列SUSTAIN

2SUST

AIN

3

SUSTAIN

7

SUSTAIN

8

SUSTAIN

9■

安慰劑

西格列汀100

mg■

卡格列凈300

mg

甘精胰島素SUSTAIN

4

SUSTAIN

5■艾塞那肽周制劑2.0mg■司美格魯肽1.0

mg■

度拉糖肽1.5

mg周制劑司美格魯肽顯著降糖，

HbA1c達(dá)標(biāo)率高達(dá)86%,顯著優(yōu)于度拉糖肽等所有對照藥物*p<0.0001vs

對照組，tp<0.005

vs

對照組，其中SUSTAIN

7研究中高劑量組和高劑量組比較，低劑量組和低劑量組比較；OAD,

口服降糖藥；N/A,

不適用；MET,

二甲雙胍；TZD,噻唑烷二酮；SU,磺脲類；SGLT-2i,

鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑1.Sorli

C

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol

2017;5:251-60;2.Ahrén

Bet

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol

2017;5:341-54;3.Ahmann

AJ

et

al.Diabetes

Care

2018;41:258-66;4.Aroda

VR

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol

2017;5:355-

66;5.Rodbard

HW

et

al.J

Clin

Endocrinol

Metab

2018;103:2291-301;6.Pratley

RE

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol

2018;6:275-86;7.LingvayI

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol.2019

Nov;7(11):834-844.8.Zinman

B

et

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol

2019;7:356-67;9.Ji

L,et

al.Diabetes

Obes

Metab.2021

Feb;23(2):404-414.藥物療效二甲雙胍高SGLT-2抑制劑中等GLP-1RA高DPP-4抑制劑中等噻唑烷二酮高磺脲類(二代)高胰島素(人胰島素和類似物)最高在ADA

指南中，GLP-1RA的降糖效力推薦為“高”2021

ADA指南推薦的不同降糖藥物的降糖效力GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動劑；SGLT-2,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2;DPP-4,

二肽基肽酶ADA.Diabetes

Care.2021Jan;44(Suppl

1)S1-S232沒有相關(guān)描述

列入三線治療

正式列入二線治療CDS

指南NathanDM

et

al.Diabetologia.2006

Aug;49(8):1711-21.NathanDM

et

al.Diabetologia.2009

Jan;52(1):17-30.InzucchiSE

e

al.Diabetologia.2012

Jun;55(6):1577-96.Diabetes

Care.2012

Jan;35

Suppl1:S11-63.Diabetes

Care.2013Jan;36Suppl1:S11-66.Diabetes

Care.2014Jan;37Suppl1:S14-80.中

國

2

型

糖

尿

病

防

治

指

南(

2

0

0

7

年

版

)

.

中

國

2

型

糖

尿

病

防

治

指

南(

2

0

1

0

年

版

)

.

中

國

2

型

糖

尿

病

防

治

指

南(

2

0

1

7

年

版

)各大指南中GLP-1RA

降糖治療地位從“列名

三線治療

二線治療”一路提升200620072008200920102011201220132014201520162017未列入治療路徑

列入二線備選正式列入二線治療ADA/EASD

共識證據(jù)等級提高至A●If

noninsulin

monotherapy

at

maximal

tolerateddosedoesnotachieve

ormain-

taintheAICtarget

over

3-6months.

add

a

second

oral

agent,a

glucagon

-ike·

Ifnoninsulinmonotherapyatmaximal

tolerated

dose

does

not

achieve

or

main-

tain

the

AlC

target

over

3-6

months

addascondoralagent,aGLP-1receplor

agonist.or

insulin(E)正式列入二線治療首次列入推薦ADA

指南強(qiáng)效降糖，備受指南推薦從“心”獲益，引領(lǐng)指南變革多重優(yōu)勢，適用多種人群目錄2016年，利拉魯肽和司美格魯肽的CVOT

相繼證實(shí)了其心血管獲益2016年ADA

大會公布LEADER

研究結(jié)果American

Diabetes.Assnciation

.2016年EASD大會公布SUSTAIN

6研究結(jié)果EuropeanAssociationfortheStudy

of

DiabetesEASDSUSTAIN6研究設(shè)計(jì)√多中心、國際、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、長期隨訪的3b期臨床研究√9340例隨機(jī)化的受試者分布在32個國家的410個LEADER

研究中心√

中國大陸有7個研究中心的92名患者參與研究√主要終點(diǎn)：首次發(fā)生主要心血管不良事件(MACE)的時間主要入選標(biāo)準(zhǔn)√

2型糖尿病患者，HbA?

1c≥7.0%√未使用降糖藥物治療；使

用OAD

和/或基礎(chǔ)/預(yù)混胰島素治療

√年齡≥50歲伴確診心血管疾病或慢性腎臟病或√年齡≥60歲伴心血管疾病危險因素利拉魯肽0.6-1.8

mg

OD+標(biāo)準(zhǔn)治療

安全性隨訪期安慰劑+標(biāo)準(zhǔn)治療

安全性隨訪期利拉魯肽：第一個被CVOT

證實(shí)具有心血管獲益的GLP-1RAHbA1

。糖化血紅蛋白；OAD,口服降糖藥；OD,一日一次；MEN-2,2型多發(fā)性內(nèi)分泌腫瘤Marso

SP,etal.N

EnglJ

Med.2016;375(4):311-22安慰劑導(dǎo)入期2周隨機(jī)分組(1:1)旨在伴CVD高風(fēng)險的成年T2DM

患者中，評估標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合利拉魯肽或安慰劑治療后心血管事件發(fā)生情況●雙盲●

2周安慰劑導(dǎo)入期篩查隨訪期3.5-5年(中位隨訪期3.8年)治療終止LEADER研

究研究

目的9340患者30天兩組患者均遵照指南給予已有心血管獲益證據(jù)的藥物最終，兩組患者應(yīng)用ACEI/ARB比例均超過95%,應(yīng)用他汀比例均超過80%,應(yīng)用抗血小板治療比例均超過80%0.00%ACEI/ARB

他汀治療ACEI:

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB:

血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑；安慰劑組/利拉魯肽組引入：指試驗(yàn)中較基線時新增加的治療藥物MarsoSP,etal.NEnglJMed.2016;375(4):311-22.100.00%750.00%99.9%17.80%82.10%15.00%83.70%98.7%9.40%11.10%71.40%

72.90%■利拉魯肽組引入15.00%

16.50%安慰劑組基線

安慰劑組引入

■利拉魯肽組基線抗血小板治療82.3%82.5%66.80%68.70%83.3%83.7%NNT

(需治療人數(shù))663年司美格魯肽治療66

人3

年時間

可

獲

得

1

個MACE事

件

的

減

少利拉魯肽6

24

3036424854自隨機(jī)后的時間(月)MACE:

主要心血管不良事件，由心血管死亡、非致死性心梗、非致死性卒中組成；HR,風(fēng)險比；CI,置信區(qū)間MarsoSP,etal.N

EnglJ

Med.2016;375(4):311-22.利拉魯肽顯著降低MACE

風(fēng)險達(dá)13%安慰劑13%HR=0.8795%CI(0.78;0.97)非劣效檢驗(yàn)p<0.001優(yōu)效性檢驗(yàn)p=0.0120+1510500主要研究終點(diǎn)-MACE發(fā)

生

M

A

C

E

的

患

者

比

例(

%

)有利于利拉魯肽

有利于安慰劑%,占治療組人數(shù)的百分比；CI,置信區(qū)間；HR,風(fēng)

險

比

；N,受試者人數(shù)；R,發(fā)生率每100患者年Marso

SP,etal.N

EnglJ

Med.2016;375(4):311-22受試者人數(shù)心血管死亡非致死性心梗非致死性卒中0.5風(fēng)

險

比(95%CI)0.78(0.66;0.93)0.88(0.75;1.03)0.89(0.72;1.11)1.5利拉魯肽顯著降低心血管死亡風(fēng)險達(dá)22%利

拉

魯

肽%100.04.76.03.4安

慰

劑%100.06.06.83.8P

值0.0070.110.30N4668219281159N4672278317177R1.21.60.9R1.61.81.01風(fēng)險比(95%CI)0-0

612

18

24

30自隨機(jī)后的時間(月)HR,

風(fēng)險比；CI,置信區(qū)間利拉魯肽顯著降低全因死亡風(fēng)險達(dá)15%全因死亡安慰劑利拉魯肽48

54HR=0.8595%CI(0.74;0.97)

p=0.022015105

·Marso

SP,et

al.N

EnglJ

Med.2016;375(4):311-22.死亡的患者比例(%)3642國際性、多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的長期隨訪3a期臨床研究(全球20個國家，230個中心)旨在確診CVD或伴CVD

高風(fēng)險的成年T2DM患者中，評估標(biāo)準(zhǔn)治療聯(lián)合司美格魯肽或安慰劑治療后心血管事件發(fā)生情況入選標(biāo)準(zhǔn)√

HbA?c≥7.0%√

既往未用藥或接受0-2OAD±基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素√

年齡≥50歲，伴已診斷心血管疾病(心血管、腦血

管或外周血管疾病)、慢性心力衰竭(NYHA

I-III級)

或CKD(3

期或以上),或年齡≥60歲且至少有一個心血管危險因素司美格魯肽1.0

mg司美格魯肽0.5

mg安慰劑1.0

mg安慰劑0.5

mg維持治療96-100周治療持續(xù)104周司美格魯肽：第一個被CVOT證實(shí)心血管獲益的GLP-1RA周制劑隨機(jī)化(1:1:1:1)

N=3,297,

其中83%合并已診斷心血管疾病和/或CKDSUSTAIN

6研究*從0.25mg

的起始劑量開始劑量增加，每四周加倍，直到達(dá)到試驗(yàn)劑量；CKD,慢性腎臟病；OAD,口服降糖藥；NYHA,紐約心臟協(xié)會Marso

SP

et

al.N

EnglJ

Med

2016;375:1834-44劑量遞增*4-8周研究

目

的隨訪5周患者比例(%)97.698.498.298.2

93.694.991.993.6心血管疾病藥物(總)

降壓藥利尿藥降脂藥抗血栓藥10080604020076.876.575.077.675.776.375.877.238.537.237.140.0大多數(shù)受試者接受心血管獲益藥物的背景治療■司美格魯肽0.5mg

■司美格魯肽1.0

mg安慰劑0.5mg

■安慰劑1.0

mgMarso

SP

et

al.N

EnglJ

Med

2016;375:1834-44NNT

(需治療人數(shù))452年司美格魯肽治療45

人2

年時間

可獲得1個MACE事件的減少HR0.74[95%CI:0.58;0.95]事件數(shù)：司美格魯肽組108例；安慰劑組146例非劣效檢驗(yàn)p<0.001優(yōu)效性檢驗(yàn)*p=0.02安

慰

劑，8.9%26%司美格魯肽，6.6%008

1624324048566472

80

88

96104109隨

機(jī)

化

后

的

時

間(

周

)*未預(yù)先設(shè)定；CI,置信區(qū)間；HR,風(fēng)險比；MACE:

主要心血管不良事件，包括心血管死亡，非致死性心梗，非致死性卒中MarsoSPetal.N

EnglJ

Med2016;375:1834-44;司美格魯肽顯著降低MACE

風(fēng)險達(dá)26%主要研究終點(diǎn)：MACE15發(fā)

生

事

件的

患

者比

例(

%

)105風(fēng)險比(95%CI)P值N司美格魯肽

安慰劑%

R

N

%

R心血管死亡0.98(0.65;1.48)0.92

44

2.71.2946

2.81.35非致死性心梗0.74(0.51;1.08)0.12

47

2.9

1.40

643.91.92非致死性卒中0.61(0.38;0.99)0.04

27

1.6

0.80

44

2.7

1.310.5

i

1.5—

—有利于司美格魯肽風(fēng)險比(95%CI)

有利于安慰劑司美格魯肽的心血管獲益主要來自于非致死性卒中風(fēng)險降低的驅(qū)動主要研究終點(diǎn)的單個成分事件%,占治療組人數(shù)的百分比；CI,置信區(qū)間；HR,風(fēng)險比；N,受試者人數(shù)；R,發(fā)生率每100患者年Marso

SP

et

al.N

Eng/JMed

2016;375:1834-44司美格魯肽(周制劑)司美格魯肽CVOT結(jié)果發(fā)表2016適應(yīng)癥·

適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制：在飲食控制和運(yùn)動基礎(chǔ)上，接

受二甲雙胍和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的成人2型糖尿病患者·

適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風(fēng)險適用于成人2型糖尿病患者控制血糖：·

適用于單用二甲雙胍或磺脲類藥物最大可耐受劑量治療后血糖仍控制不佳

的患者，與二甲雙胍或磺脲類藥物聯(lián)用·

適用于降低伴有心血管疾病的2型糖尿病成人患者的主要心血管不良事件

(心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)風(fēng)險利拉魯肽和司美格魯肽成為中國“唯二”獲批心血管適應(yīng)癥的GLP-1RA利拉魯肽(日制劑)FDA

批準(zhǔn)美國上市2010適應(yīng)癥中國批準(zhǔn)心血管適應(yīng)癥2020.5.14利拉魯肽CVOT結(jié)果發(fā)表2016利拉魯肽中國獲批2011截至2021年12月27日1.利拉魯肽說明書；2.司美格魯肽說明書心血管適應(yīng)癥在美國獲批FDA

批準(zhǔn)

美國上市中國獲批2021.4.27201720203p-MACEELIXA400/3034(13%)

392/3034(13%)1.02(0.89-1.17)0.78LEADER608/4668(13%)

694/4672(15%)0.87(0.78-0.97)0.01SUSTAIN

6108/1648(7%)146/1649(9%)0.74(0.58-0.95)0.016EXSCEL

839/7356(11%)

905/7396(12%)0.91(0.83-1.00)0.061HarmonyOutcomes338/4731(7%)

428/4732(9%)0.78(0.68-0.90)0.0006REWIND

594/4949(12%)

663/4952(13%)0.88(0.79-0.99)0.026PIONEER

661/1591(4%)

76/1592(5%)0.79(0.57-1.11)0.17AMPLITUDE-O

189/2717(7%)125/1359(9%)0.73(0.58-0.92)0.0069總計(jì)(I2=44.5%,p=0.082)0.86(0.80-0.93)

65(45-130)<0.0001GLP-1受體激動劑更優(yōu)0.5i

1.5安慰劑更優(yōu)存異求同：最新GLP-1RA

的CVOT

薈萃分析提示，GLP-1RA

降低MACE

風(fēng)險14%在3.0年的加權(quán)平均中位隨訪期內(nèi)計(jì)算NNT;列出P值為優(yōu)效性檢驗(yàn)p

值；CI,置信區(qū)間；CVOT,心血管結(jié)局試驗(yàn)；GLP-1,

胰高糖素樣肽-1;GLP-1

RA,GLP-1受體激動劑；MACE,主要心血管不良事件；NNT,需治療人數(shù)Sattar

Net

al.Lancet

Diabetes

Endocrinol.2021;S2213-8587(21)00203-5.GLP-1受體激動劑n/N(%)安慰劑

n/N(%)NNT(95%CI)HR(95%CI)p值診斷ASCVD

或

CKD無未診斷ASCVD或CKDASCVD

主導(dǎo)心力衰竭(HF)

或CKD主導(dǎo)可選已證明減少HF/CKD

進(jìn)展的SGLT-2i(eGFR

允

許

時

)如果SGLT-2i

不耐受或存在禁忌或eGFR不允許則加用已證明CVD

獲益的GLP-1RADPP-4i如HbA1c仍高于目標(biāo)迫切需要降低低血糖風(fēng)險

GLP-1RA

SGLT-2i如HbA1c仍高于如HbA1c仍高于目標(biāo)TZD如HbA1c仍高于迫切需要減重減重療效好的GLP-1RA已證明CVD獲益的GLP-1RA已證明CVD獲益的SGLT-2i(eGFR

允許

時

)如HbAz?仍高于目標(biāo)SGLT-2iSGLT-2iSGLT-2iDPP-4iTZDGLP-1RA如HbA?仍高于目標(biāo)

如HbA?c仍高于目標(biāo)如需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療或患者不

能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i,選擇具有CV

安全性的藥物·

考慮聯(lián)合另一類已證明CVD獲益的藥物(GLP-1RA

或SGLT-2i)·

如

未

使

用GLP-1RA,

可選DPP-4i●基礎(chǔ)胰島素·TZD·

心衰時避免使用TZD選擇具有CV安全性的藥物：·

考

慮

聯(lián)

合

另一類已證明CVD

獲益的藥物·

如

未

使

用GLP-1RA,

心衰時可選DPP-4i(除沙格列汀外)·基礎(chǔ)胰島素如HbA?仍高于目標(biāo)繼續(xù)加用上述藥物如HbA??

仍高于目標(biāo)考慮加用SU或基礎(chǔ)胰島素：·

選擇新一代低血糖風(fēng)險低的SU·考慮低血糖風(fēng)險低的基礎(chǔ)胰島素如果需要四聯(lián)治療或者SGLT-2i和/或GLP-1RA不耐受或存在禁忌則加用體重增加風(fēng)險最低的藥物可選對體重影響中性的DPP-4i(如果未使用GLP-1RA)如果DPP

-4i不耐受或存在禁忌或已經(jīng)

應(yīng)用了GLP-1RA,

小心加用：●SU·TZD

·

基礎(chǔ)胰島素從2018

ADA/EASD

共識和2019

ADA

指南起，各大指南糖尿病

管理路徑導(dǎo)向開始由降糖向個體化治療轉(zhuǎn)變?yōu)楸苊馀R床惰性，定期再評估和調(diào)整治療方案(3-6個月花費(fèi)是主要問題SU

TZD如HbA?仍高于目標(biāo)TZD

SU如HbAr.仍高于目標(biāo)胰島素治療：花費(fèi)最少的基礎(chǔ)胰島素考慮花費(fèi)少的DPP-4i或SGLT-2i已證明CVD獲益：說明書中有減少CVD事件的適應(yīng)癥；GLP-1RA,

胰高糖素樣肽-1受體激動劑；DPP-4i,

二肽基肽酶-4抑制劑；SGLT-2i,

鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；SU,磺脲類；TZD,

噻唑烷二酮；

ASCVD,動脈粥樣硬化性心血管疾??；CVD,心

血

管

疾

病

；CKD,慢

性

腎

臟

病

；eGFR,

估計(jì)腎小球?yàn)V過率；ADA,美

國

糖

尿

病

學(xué)

會

；EASD,歐洲糖尿病研究協(xié)會Davies

MJetal.,Diabetes

Care.2018Dec;41(12):2669-2701.二甲雙胍及生活方式干預(yù)(包括體重管理和體力活動)

如果HbA?c

不達(dá)標(biāo)減重療效好的

GLP-1RA如HbA?.

仍高于目標(biāo)GLP-1RASGLT-2iTZDTZD其中優(yōu)先考慮患者有無心血管疾病，對合并ASCVD

的患者推薦有心血管獲益的GLP-1RA

如利拉魯肽和司美格魯肽GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動劑；DPP-4i,

二肽基肽酶-4抑制劑；SGLT-2i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；SU,

磺

脲類

；TZD,噻唑烷二酮；ASCVD,

動脈粥樣硬化性心血管疾病；CVD,心血管疾?。?/p>

CKD,

慢性腎臟?。籩GFR,

估計(jì)腎小球?yàn)V過率Davies

MJ

et

al.,Diabetes

Care.2018

Dec;41(12):2669-2701.已證明CVD

獲益：FDA說明書中有減少CVD事件的適應(yīng)癥，目前包括的藥物有

利拉魯肽、司美格魯肽、度拉糖肽心力衰竭(HF)或CKD主導(dǎo)可選已證明減少HF/CKD

進(jìn)展的SGLT-2i(eGFR

允許時)如果SGLT-2i不耐受或存在禁忌或eGFR不允許則加用已證明CVD

獲益的GLP-1RA如

HbA?

仍高于目標(biāo)·

心衰時避免使用TZD選擇具有CV

安全性的藥物：·

考慮聯(lián)合另一類已證明CVD

獲益的藥物·

如未使用GLP-1RA,

心衰時可選DPP-4i(除沙格列汀外)如

HbA?e仍高于目標(biāo)如需要進(jìn)一步強(qiáng)化治療或患者不能耐受GLP-1RA和/或SGLT-2i,選擇具有CV

安全性的藥物·考慮聯(lián)合另一類已證明CVD獲益的藥物(GLP-1RA

或SGLT-2i)·

如未使用GLP-1RA,

可

選DPP-4i●基礎(chǔ)胰島素·TZD·

SU二甲雙胍及生活方式干預(yù)(包括體重管理和體力活動)

如果HbA?c不達(dá)標(biāo)已證明CVD獲益的GLP-1RA已證明CVD獲益的SGLT-2i(eGFR

允許時)為避免臨床惰

性

，定期再評

估和調(diào)整治療方案(3-6個月診斷ASCVD

或

CKDASCVD主導(dǎo)2020和2021

ADA指南進(jìn)一步將心血管高危因素納入路徑，對合并高危因素或ASCVD的患者推薦證實(shí)有CVD獲益的GLP-1RA無論HbA?c

是否達(dá)標(biāo)，以ASCVD為主的患者，可選擇聯(lián)合具有CVD獲益的GLP-1RA,

如利拉魯肽和司美格魯肽2021ADA指南2一線治療是二甲雙胍和生活方式干預(yù)(包括體重管理和體力活動)合

并

高

危

因

素

或

確

診ASCVD、CKD

或HF

的

患者無

需

考

慮

基

線An

或

個

體

化Arc2020

ADA指南1一線治療是二甲雙胍和生活方式干預(yù)(包括體重管理和體力活動)合并高危因素或確診ASCVD、CKD

或HF無需考慮基線Ac

或個體化Ac

目標(biāo)GLP-1RA,胰高糖素樣肽-

1受體激動劑；DPP-4i,二肽基肽酶

-

4抑制劑；SGLT-2i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；SU,磺脲類；TZD,噻唑烷二酮；ASCVD,動脈粥樣硬化性心血管疾??；CVD,

心

血

管

疾

病

；CKD,

慢

性

腎

臟

病

；eGFR,估計(jì)腎小球?yàn)V過率1.American

Diabetes

Association.Diabetes

Care.2020Jan;43(Suppl1):S1-S212.2.ADA.Diabetes

Care.2021Jan;44(Suppl1)S1-S232.平，聯(lián)合已證賣真有CVD獲益的GLP-1RA如A,不達(dá)標(biāo)·在HF時避免使用TZD選擇已證實(shí)CV

安全性的藥物：·對于使用SGLT-2i

的患者，考慮聯(lián)合已證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA·在HF

時選擇DPP-4i(除沙格列汀外)(如未使

用GLP-1RA)·基礎(chǔ)胰島素·SU如eGFR

允許如A,

不達(dá)標(biāo)如需進(jìn)一步強(qiáng)化治療或患者不耐受GLP-1RA

和/或SGLT-2i,

選擇已證實(shí)CV

安全性對于使用GLP-1RA

的患者，考慮聯(lián)合已證實(shí)具有CVD

獲益的SGLT-2i·如未使用GLP-1RA,

選擇DPP-4i·基礎(chǔ)胰島素·TZD·SU如不達(dá)標(biāo)如需進(jìn)一步強(qiáng)花治療或患者不耐受GLP-1RA

和/或SGLT-2i,

選擇已證實(shí)CV

獲益和/或安全性的藥物：·對于使用GLP-1RA

的患者，考慮聯(lián)合已證實(shí)具有CVD獲益的SGLT-2i,反之亦然·TZD·如未使用GLP-1RA,

可選DPP-4i·基礎(chǔ)胰島素合

并T2D

和

CKD(

如eGFR<60mL/min/1.73m2)因此心血管事件風(fēng)險增加的患者·已證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA已證實(shí)具有CVD獲益的SGLT-2i的藥物：或2022ADA指南：對于合并ASCVD/高危因素的T2DM

患者，GLP-1RA

躍居一線地位一線治療取決于合并癥、以患者為中心的治療因素(包括成本和可及性)和管理需求，

通常包括二甲雙胍和綜合生活方式改變ASCVD/

高危因素，HF,CKD一線治療取決于合并癥、治療需求等因素，對于合并ASCVD/高危因素的患者，推薦獨(dú)立于二甲雙胍使用，可選擇具有CVD

獲益的GLP-1RA,

如利拉魯肽和司美格魯肽且

不

合

并白蛋

白

尿

的

患

者

，推薦下列方案來降低心血管疾病風(fēng)險若A1C高于目標(biāo)，接受SGLT2i

治療的患者可考慮聯(lián)合GLP-1RA

,

反之亦然若A1C

仍高于目標(biāo)，根據(jù)合并癥、以患者為中心的治療因素和管理需求考慮強(qiáng)化治療GLP-1RA,

胰高糖素樣肽-1受體激動劑；SGLT2i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；TZD,噻唑烷二酮；ACVD,

動脈粥樣硬化性心血管疾?。籆VD,

心血管疾病；CKD,慢性腎臟病；eGFR,估計(jì)腎小球?yàn)V過率Diabetes

Care.2022Jan;45(Suppl

1):S1-S264.推薦獨(dú)立于基線A1C

、

個體化A1C目標(biāo)或二甲雙胍使用+HF業(yè)

CKD

合并白蛋白尿

CKD

不合并白蛋白尿在該人群證實(shí)具有獲益的SGLT2i

(如≥200mg/g肌酐)

(如eGFR<60mL/min/1.73m2)首選+ASCVD/證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA證實(shí)具有CVD獲益的GLP-1RA證實(shí)具有CVD獲益的SGLT2i證實(shí)具有CVD

獲益的SGLT2i高危因素或或生活方式干預(yù)和二甲雙胍一線治療無合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDHbA?

c

不達(dá)標(biāo)生活方式干預(yù)二聯(lián)治療三聯(lián)治療2020CDS指南路徑同時保留心血管結(jié)局導(dǎo)向和降糖導(dǎo)向CDS,中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會；ASCVD,動脈粥樣硬化性心血管疾??；CKD,

慢性腎臟病中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409胰島素多次注射生活方式干預(yù)和二甲雙胍一線治療

合并ASCVD或有高危因素、心力衰竭、

CKDASCVD

或有高危因素

心力衰竭

CKDGLP-1RA

SGLT2i

或或SGLT2i

c

SGLT2ic

GLP-1RA

c三聯(lián)治療胰島素多次注射無首先評估是否合并ASCVD

或高危因素，是則推薦聯(lián)合有ASCVD

獲益證據(jù)的GLP-1RA

如利拉魯肽和司美格魯肽HbA,

糖化血紅蛋白；ASCVD,

動脈粥樣硬化性心血管疾?。籆KD,

慢性腎臟??；DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制劑；TZD,噻唑烷二酮；SGLT2i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動劑。a

高危因素指年齡≥55歲伴以下至少1項(xiàng)：冠狀動脈或頸動脈或下肢動脈狹窄≥50%,左心室肥厚；c

加用具有ASCVD、

心力衰竭或CKD獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT2i中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409生活方式干預(yù)二聯(lián)治療生活方式干預(yù)和二甲雙胍一線治療無

合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、

CKDASCVD

或有高危因素

心力衰竭CKDHbA?不達(dá)標(biāo)在上述治療的基礎(chǔ)上加用一種其他類別的藥物dHbA?

不達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素

預(yù)混胰島素若二聯(lián)治療后HbA?

c

不達(dá)標(biāo)則以血糖為導(dǎo)向加用其他類別藥物HbA?,糖化血紅蛋白；ASCVD,動脈粥樣硬化性心血管疾??；CKD,慢性腎臟病；DPP-4i,

二肽基肽酶-4抑制劑；TZD,噻唑烷二酮；SGLT2i,

鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動劑。a高危因素指年齡≥55歲伴以下至少1項(xiàng)：冠狀動脈或頸動脈或下肢動脈狹窄≥50%,左心室肥厚；b通常選用基礎(chǔ)胰島素；c加用具有ASCVD、心力衰竭或CKD

獲益證據(jù)的GLP-1RA

或SGLT2i;d有心力衰竭者不用TZD二聯(lián)治療三聯(lián)治療中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409GLP-1RA或SGLT2icSGLT2i或GLP-1RA

c生活方式干預(yù)胰島素多次注射SGLT2ic生活方式干預(yù)和二甲雙胍一線治療無不達(dá)標(biāo)注射類(GLP-1RA

、胰島素

)HbA?c不達(dá)標(biāo)在上述治療的基礎(chǔ)上加用一種其他類別的藥物dHbA?c

不達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)胰島素+餐時胰島素

二

預(yù)混胰島素對于無ASCVD或高危因素等合并癥患者進(jìn)入血糖導(dǎo)向路徑，其中GLP-

1RA

仍為二線治療用藥HbA?,

糖化血紅蛋白；ASCVD,動脈粥樣硬化性心血管疾??；CKD,

慢性腎臟??；DPP-4i,

二肽基肽酶-4抑制劑；TZD,

噻唑烷二酮；SGLT2i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動劑。

a高危因素指年齡≥55歲伴以下至少1項(xiàng)：冠狀動脈或頸動脈或下肢動脈狹窄≥50%,左心室肥厚；b

通常選用基礎(chǔ)胰島素；c

加用具有ASCVD、心力衰竭或CKD

獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT2i;d

有心力衰竭者不用TZD二聯(lián)治療三聯(lián)治療胰島素多次注射HbA1胰島素促泌劑、α-糖苷酶抑制劑、DPP4i、TZD、SGLT2i中華糖尿病雜志.2021;13(4):315-409生活方式干預(yù)強(qiáng)效降糖，備受指南推薦從“心”獲益，引領(lǐng)指南變革多重優(yōu)勢，適用多種人群目錄一線治療取決于合并癥、以患者為中心的治療因素(包括成本和可及性)和管理需求，通常包括二甲雙胍和綜合生活方式改變惰性，定期再

評估和調(diào)整治療

方案(3-6個月)ASCVD/高

危

因

素

，HF,CKD

無推薦獨(dú)立于基線A1C、個體化A1C目標(biāo)或二甲雙胍使用+ASCVD/

高危因素

+HF

+CKD

聯(lián)合療效足以實(shí)現(xiàn)和維持血糖控制目標(biāo)的藥物更高療效的治療方案：

GLP-1RA

;

胰島素；聯(lián)合治療·

選擇治療方案時，需考慮合并癥、以患者為中心的治療因素和管理需求，如

下

：增重風(fēng)險最小化/促進(jìn)體重減輕若A1C

仍高于目標(biāo)，根據(jù)合并癥、以患者為中心的治療因素和管理需求考慮強(qiáng)化治療

根據(jù)合并癥、以患者為中心的治療因素和管理需求聯(lián)合其他藥物近年來的ADA

指南中均體現(xiàn)對不同人群個體化治療需求的考量2022

ADA指南：A1C,

糖化血紅蛋白；ASCVD,

動脈粥樣硬化性心血管疾??；CKD,

慢性腎臟病；HF,

心力衰竭Diabetes

Care.2022

Jan;45(Suppl

1):S1-S264.考慮費(fèi)用和可及性低血糖風(fēng)險最小化為避免臨床低血糖風(fēng)險最小化無低血糖風(fēng)險或低血糖風(fēng)險低的藥物：DPP-4i

、

GLP-1RA

、SGLT2i

、TZD對于SU或基礎(chǔ)胰島素，考慮低血糖風(fēng)險較低的藥物若A1C高于目標(biāo)根據(jù)合并癥、以患者為中心的治療因素和管理需求聯(lián)合其他藥物對于需要實(shí)現(xiàn)低血糖風(fēng)險最小化的患者，GLP-1RA

是被推薦的藥物之一A1C,糖化血紅蛋白；DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制劑；TZD,噻唑烷二酮；SGLT2i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動劑；SU,

磺脲類DiabetesCare.2022

Jan;45(Supp1):S1-S264GLUT-2鉀離子通道鈣離子通道cAMP丙

酮

酸ATPPKAEpac葡萄糖·

GLP-1RA

與β細(xì)胞上的GLP-1R結(jié)合，使AC

(腺苷酸環(huán)化酶)活化，使cAMP水平升高·

cAMP

進(jìn)一步激活PKA和Epac,

增強(qiáng)鈣離子促進(jìn)胰島素囊泡胞吐的作用，從而放大原有的觸發(fā)途徑

胰島素胞外分泌cAMP,

環(huán)磷酸腺苷；TCA,三羧酸循環(huán)；ATP,三磷酸腺苷；ADP,二磷酸腺苷；GLUT-2,葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2;Epac,cAMP激活的交換蛋白；PKA,蛋白激酶A1.Drucker

DJ.Cell

Metab2006;3:153-165;2.Hinke

SA

et

al.J

Physiol2004;558:369-380;3.HenquinJC.Diabetes2000;49:1751-1760;4.HenquinJC.Diabetes2004;53:S48-S58;·

生理狀態(tài)下，葡萄糖濃度升高時，葡萄糖通過GLUT-2進(jìn)入β細(xì)胞內(nèi)，通過三羧酸循環(huán)代謝產(chǎn)生ATP·ATP/ADP

比例升高，使鉀離子通道關(guān)閉，鈣離子通道開放，含有胰島素的囊泡胞吐該推薦得益于GLP-1RA

的葡萄糖濃度依賴性降糖機(jī)制放大途徑：GLP-1RA作用下，上述途徑放大觸發(fā)途徑：葡萄糖濃度升高刺激胰島素分泌GLP-1RCa2+TCALEAD

3:利拉魯肽單藥治療的臨床試驗(yàn)嚴(yán)重低血糖發(fā)生率(%)120.81.510.50

00

0

00利拉魯肽1.2mg利拉魯肽1.8mg格列美脲8mg臨床試驗(yàn)中，利拉魯肽和司美格魯肽均展現(xiàn)出極低的低血糖風(fēng)險嚴(yán)重低血糖指需要第三方協(xié)助的低血糖；確證性低血糖指低血糖癥狀伴血糖值<3

.

1mmol/L1.Garberetal.Lancet.2009;373:473-481(LEAD-3).2.Sorli

Cetal.LancetDiabetesEndocrinol2017;5:251-60SUSTAIN

1:司美格魯肽單藥治療的臨床試驗(yàn)嚴(yán)重或確證性低血糖發(fā)生率(%)司美格魯肽0.5mg

司美格魯肽1.0mg安慰劑0.60.40.22.520對于需要實(shí)現(xiàn)增重風(fēng)險最小化/促進(jìn)體重減輕的患

者

，首選減重效果好的GLP-1RA,如司美格魯肽和利拉魯肽增重風(fēng)險最小化/促進(jìn)體重減輕

推薦等級首選減重效果好的GLP-1RA或SGLT-2i若A1C高于目標(biāo)接受GLP-1RA

治療的患者，可考慮聯(lián)合SGLT-2i,反之亦然·若GLP-1RA不耐受或不適用，可考慮使用DPP-4i(體重影

響中性)司美格魯肽利拉魯肽度拉糖肽艾塞那肽A1C,

糖化血紅蛋白；DPP-4i,

二肽基肽酶-4抑制劑；SGLT2i,鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑；GLP-1RA,胰高糖素樣肽-1受體激動劑；減重效果推薦等級推薦來自2021ADA

指

南1.DiabetesCare.2021Jan;44(Suppl1)S1-S232.2.DiabetesCare.2022Jan;45(Suppl1):S1-S264.根據(jù)合并癥、以患者為中心的治療因素

和管理需求聯(lián)合其他藥物推薦等級利司那肽單藥LEAD聯(lián)合ME

-3

LEAD-1.1T21.0聯(lián)合SLEAD-*0.3U2.1聯(lián)合MET+TZ

LEAD-D40.6聯(lián)METLEA1.6(kg)-0.2*格列美脲

羅格-1.0-2.0*列酮

安慰劑精胰島素-3.2-2.9艾塞那肽-2.9★-3.4*西格-1.0列汀-2.1*

-2.5*利拉魯肽1.2

mg

■-2.6-2.8*

*利拉魯肽1.8

mg*p<0.05vs.

對照組MET,

二甲雙胍；SU,

磺脲類；TZD,噻唑烷二酮類；DPP-4i,二肽基肽酶-4抑制劑；T2DM,2型糖尿病Marreetal.Diabet

Med.2009;26;268-278(LEAD-1);Naucketal.DiabetesCare.2009;32;84-90(LEAD-2);Garber

etal.Lancet.2009;373:473-481(LEAD-3);Zinmanetal.DiabetesCare.2009;32:1224-1230(LEAD-4);Russell-Jones

et

al.Diabetologia.2009;52:2046-2055(LEAD-5);Buse

et

al.Lancet.2009;374:39-47(LEAD-6);Pratley

et

al.Lancet.2010:375;1447-1456(lira

vs.sita).LEAD系列研究顯示，利拉魯肽顯著減輕T2DM

患者體重合聯(lián)合聯(lián)合MET+SUMET±SULIRA-DPP-4iD-5LEAD-6-1.8*體重的改變甘*■司美格魯肽0.5mg■司美格魯肽1.0mg■安慰劑西格列汀100

mg

艾塞那肽周制劑2.0

mg■度拉糖肽0.75mg■度拉糖肽1.5

mg■卡格列凈300

mg■甘精胰島素*p<0.0001

vs

對照組，其中SUSTAIN

7研究中高劑量組和高劑量組比較，低劑量組和低劑量組比較；tp<0.005

vs

對照組；OAD,口服降糖藥；N/A,

不適用；MET,

二甲雙胍；TZD,

噻唑烷二酮；SU,

磺脲類；SGLT-2i,

鈉葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-2抑制劑SUSTAIN

系列研究顯示，司美格魯肽顯著減重達(dá)6.5kg,

優(yōu)于其他對照藥物.

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7l;

a:Diabetes

Endocrinol2019;7:356-67t-L5a1t0e2nnmaocrZEn44te8e4a8D1e1c7nvLNa20VRoaocAd4E66te58e2D8t1c2LarealCI

etesybaangaLet86A7n2a8A0324n1r4En17s2betnolariDotdceEnLaestaRctyaeLaaPet1h9A220360851225ta0e2nrcrondEEslineteCbJiateecWanRodbali

C

e5o61西格列汀MET±TZD5689.5-2.1%(-4.8%

-1.9-6.8%-4.3*-6.1*vs/聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素甘精胰島素

安慰劑MET±SU

基礎(chǔ)胰島素±MET303093.5