性早熟診療指南一、概述性早熟是指女童在8歲前，男童在9歲前呈現(xiàn)第二性征的發(fā)育異常性疾病。近年來，性早熟的發(fā)病率有逐漸上升的趨勢，已成為常見的小兒內(nèi)分泌疾病之一。性早熟不僅會影響患兒的最終身高，還可能對其心理健康造成不良影響，如自卑、焦慮等。因此，早期診斷和合理治療至關(guān)重要。二、病因及分類（一）中樞性性早熟（CPP）1.特發(fā)性：是CPP最常見的原因，多見于女孩，病因不明，可能與下丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動有關(guān)。2.器質(zhì)性病變-下丘腦錯構(gòu)瘤：是一種先天性發(fā)育異常，可導(dǎo)致GnRH脈沖式分泌增加，從而引起性早熟。-顱腦腫瘤：如顱咽管瘤、松果體瘤等，可壓迫或破壞下丘腦和垂體組織，導(dǎo)致GnRH分泌異常。-中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：如腦炎、腦膜炎等，炎癥損傷下丘腦和垂體，引起性腺軸功能紊亂。-頭部外傷：嚴重的頭部外傷可影響下丘腦-垂體的正常功能，引發(fā)性早熟。3.其他：少數(shù)情況下，先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等疾病在治療過程中也可能誘發(fā)CPP。（二）外周性性早熟1.性腺腫瘤：如卵巢顆粒細胞瘤、睪丸間質(zhì)細胞瘤等，可自主分泌性激素，導(dǎo)致性征提前出現(xiàn)。2.腎上腺疾?。合忍煨阅I上腺皮質(zhì)增生癥、腎上腺腫瘤等，可使腎上腺皮質(zhì)分泌過多的雄激素或雌激素。3.外源性性激素攝入：兒童誤服含性激素的藥物、食物或使用含性激素的化妝品等，都可能導(dǎo)致性早熟。（三）部分性性早熟1.單純性乳房早發(fā)育：多見于2歲以下女童，可能與下丘腦-垂體-性腺軸的部分激活有關(guān)，一般不伴有其他性征的發(fā)育，大多數(shù)可自行緩解。2.單純性陰毛早現(xiàn)：可能與腎上腺皮質(zhì)過早分泌雄激素有關(guān)，患兒僅有陰毛或腋毛的發(fā)育，無其他性征表現(xiàn)。3.單純性早初潮：女孩僅有陰道出血，而無其他第二性征發(fā)育，可能與下丘腦-垂體-性腺軸的短暫不穩(wěn)定有關(guān)。三、臨床表現(xiàn)（一）中樞性性早熟1.女孩：首先表現(xiàn)為乳房發(fā)育，可出現(xiàn)乳房脹痛、乳暈增大等癥狀，隨后出現(xiàn)陰毛、腋毛生長，月經(jīng)初潮提前。身高和體重增長加速，骨齡提前。2.男孩：早期表現(xiàn)為睪丸容積增大（睪丸容積超過3ml時即標志青春期開始），陰莖增長增粗，出現(xiàn)陰毛、腋毛、胡須等，聲音變低沉，遺精提前。同樣伴有身高和體重的快速增長及骨齡提前。（二）外周性性早熟臨床表現(xiàn)與性早熟的病因有關(guān)，主要表現(xiàn)為第二性征提前出現(xiàn)，但不具有下丘腦-垂體-性腺軸的真正啟動。例如，由外源性性激素攝入引起者，可能同時有乳暈、乳頭色素沉著；性腺腫瘤患者可伴有相應(yīng)部位的腫塊。（三）部分性性早熟1.單純性乳房早發(fā)育：僅乳房增大，一般為雙側(cè)，也可單側(cè)，無乳頭、乳暈增大及其他性征發(fā)育。乳房大小可在一定范圍內(nèi)波動，部分患兒可自行消退。2.單純性陰毛早現(xiàn)：僅出現(xiàn)陰毛或腋毛，無其他第二性征表現(xiàn)，生長速度和骨齡基本正常。3.單純性早初潮：女孩出現(xiàn)陰道出血，不伴有乳房發(fā)育、陰毛生長等其他性征變化，一般無周期性規(guī)律。四、診斷（一）病史采集詳細詢問患兒的生長發(fā)育史，包括出生史、喂養(yǎng)史、既往疾病史、家族史等。了解患兒是否有外源性性激素攝入史，如是否誤服避孕藥、使用含激素的化妝品等。詢問性征出現(xiàn)的時間、順序及進展情況。（二）體格檢查1.一般檢查：測量身高、體重，計算身高標準差積分（SDS），評估生長速度。檢查全身有無皮膚色素沉著、皮疹等異常。2.性征檢查-女孩：檢查乳房發(fā)育情況，按照Tanner分期進行評估；檢查陰毛、腋毛生長情況；查看外陰發(fā)育，注意有無陰唇色素沉著、陰道分泌物等。-男孩：測量睪丸容積，可使用Prader睪丸計；檢查陰莖長度、直徑；觀察陰毛、腋毛、胡須等生長情況。（三）實驗室檢查1.性激素水平測定-基礎(chǔ)性激素測定：檢測血清促卵泡生成素（FSH）、促黃體生成素（LH）、雌二醇（E?）、睪酮（T）等水平。在CPP患兒中，LH基礎(chǔ)值可升高，LH/FSH比值增大。但在疾病早期，基礎(chǔ)性激素水平可能正常，因此不能單純依靠基礎(chǔ)值診斷。-GnRH激發(fā)試驗：是診斷CPP的金標準。通過靜脈注射GnRH或GnRH類似物，在注射前及注射后30、60、90、120分鐘分別采血測定LH和FSH水平。若激發(fā)后LH峰值≥5-10U/L，LH/FSH比值≥0.6-1，則支持CPP的診斷。2.甲狀腺功能檢查：檢測血清甲狀腺激素（T?、T?、TSH）水平，排除甲狀腺功能減退癥引起的性早熟。3.腎上腺皮質(zhì)功能檢查：測定血皮質(zhì)醇、17-羥孕酮等，有助于診斷先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥等腎上腺疾病。（四）影像學檢查1.骨齡測定：拍攝左手腕掌指骨正位X線片，評估骨齡。骨齡提前是性早熟的重要特征之一，一般骨齡超過實際年齡1歲以上有診斷意義。2.盆腔B超（女孩）：觀察子宮、卵巢的大小、形態(tài)及卵泡發(fā)育情況。在CPP患兒中，子宮和卵巢容積增大，卵巢內(nèi)可見多個直徑≥4mm的卵泡。3.睪丸B超（男孩）：檢查睪丸的大小、形態(tài)及內(nèi)部回聲，有助于發(fā)現(xiàn)睪丸腫瘤等病變。4.頭顱磁共振成像（MRI）：對于所有確診為CPP的男孩和6歲以下發(fā)病的女孩，以及伴有頭痛、嘔吐、視力障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的患兒，應(yīng)進行頭顱MRI檢查，以排除下丘腦、垂體的器質(zhì)性病變。五、鑒別診斷（一）中樞性性早熟與外周性性早熟的鑒別主要依據(jù)GnRH激發(fā)試驗結(jié)果進行鑒別。CPP患兒GnRH激發(fā)后LH峰值升高明顯，LH/FSH比值增大；而外周性性早熟患兒GnRH激發(fā)試驗無反應(yīng)或反應(yīng)低下。此外，外周性性早熟一般無下丘腦-垂體-性腺軸的真正啟動，性征發(fā)育與性腺軸功能不匹配。（二）性早熟與其他疾病的鑒別1.先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥：除性征異常外，還可伴有鹽皮質(zhì)激素和糖皮質(zhì)激素缺乏的表現(xiàn)，如低血鈉、高血鉀、低血糖等。通過檢測血17-羥孕酮等指標可明確診斷。2.McCune-Albright綜合征：典型表現(xiàn)為性早熟、皮膚咖啡斑和骨纖維發(fā)育不良。性早熟多為外周性，但也可發(fā)展為中樞性。根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)和影像學檢查可作出診斷。3.甲狀腺功能減退癥：少數(shù)患兒可出現(xiàn)性早熟表現(xiàn)，但同時伴有生長發(fā)育遲緩、智力低下、代謝減慢等癥狀。甲狀腺功能檢查顯示T?、T?降低，TSH升高。六、治療（一）中樞性性早熟的治療1.GnRH類似物（GnRHa）治療-作用機制：GnRHa是一種人工合成的GnRH類似物，其與垂體GnRH受體的親和力比天然GnRH高，持續(xù)作用于垂體，可使垂體GnRH受體發(fā)生降調(diào)節(jié)，導(dǎo)致LH和FSH分泌減少，從而抑制性腺發(fā)育，延緩骨骼成熟，改善成年身高。-適應(yīng)證：確診為CPP，骨齡超過實際年齡2歲或以上，預(yù)測成年身高低于同性別、同年齡正常兒童平均身高的第3百分位數(shù)；性發(fā)育進程迅速，骨齡增長明顯快于實際年齡者。-常用藥物：曲普瑞林、亮丙瑞林等。-用法用量：一般采用皮下注射或肌肉注射，每4周注射一次。起始劑量為80-100μg/kg，最大劑量不超過3.75mg。根據(jù)患兒的反應(yīng)和病情調(diào)整劑量。-治療監(jiān)測：治療過程中需定期復(fù)查，包括身高、體重、性征發(fā)育情況、性激素水平、骨齡等。每3-6個月復(fù)查一次GnRH激發(fā)試驗，觀察LH峰值的變化。治療1-2年后，可根據(jù)患兒的生長情況和骨齡進展調(diào)整治療方案。-不良反應(yīng)：常見的不良反應(yīng)有注射部位局部反應(yīng)，如紅斑、硬結(jié)等；少數(shù)患兒可出現(xiàn)暫時性的陰道出血；長期使用可能導(dǎo)致骨密度降低，需定期監(jiān)測骨密度。2.生長激素（GH）治療-作用機制：對于一些在使用GnRHa治療過程中生長速度明顯減慢（生長速度＜4cm/年）的患兒，可聯(lián)合使用生長激素治療。生長激素可促進骨骼生長，提高生長速度，進一步改善成年身高。-適應(yīng)證：在GnRHa治療過程中生長速度明顯減慢，預(yù)測成年身高仍不理想的患兒。-用法用量：一般采用皮下注射，每晚睡前注射一次，劑量為0.1-0.15U/（kg·d）。-治療監(jiān)測：治療過程中需定期監(jiān)測身高、體重、血糖、胰島素樣生長因子-1（IGF-1）等指標。（二）外周性性早熟的治療1.病因治療：針對不同的病因進行治療。如由外源性性激素攝入引起者，應(yīng)立即停止攝入含有性激素的物質(zhì)；性腺腫瘤患者應(yīng)盡早手術(shù)切除腫瘤；先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥患者需給予糖皮質(zhì)激素替代治療。2.藥物治療：對于一些無法手術(shù)切除的腎上腺腫瘤或性腺腫瘤，可使用藥物抑制性激素的合成或作用。如使用芳香化酶抑制劑（如來曲唑）抑制雌激素的合成，使用抗雄激素藥物（如螺內(nèi)酯）拮抗雄激素的作用。（三）部分性性早熟的治療1.單純性乳房早發(fā)育：一般無需特殊治療，但需定期隨訪觀察，監(jiān)測乳房大小變化及性征發(fā)育情況。多數(shù)患兒在數(shù)月至數(shù)年內(nèi)可自行緩解。2.單純性陰毛早現(xiàn)：通常不需要特殊處理，注意觀察生長速度和骨齡變化。3.單純性早初潮：主要是做好心理疏導(dǎo)，告知家長和患兒這是一種暫時的生理現(xiàn)象，一般可自行恢復(fù)正常。同時，注意觀察月經(jīng)情況，如有異常及時就醫(yī)。七、隨訪1.性早熟患兒治療期間應(yīng)定期隨訪，一般每3-6個月隨訪一次。隨訪內(nèi)容包括身高、體重、性征發(fā)育情況、性激素水平、骨齡等。2.根據(jù)隨訪結(jié)果調(diào)整治療方案。如在GnRHa治療過程中，若生長速度明顯減慢，可考慮聯(lián)合生長激素治療；若性征發(fā)育控制不理想，可適當調(diào)整GnRHa的劑量。3.治療結(jié)束后，仍需長期隨訪，觀察患兒的成年身高、性發(fā)育情況及心理健康狀況。鼓勵患兒保持健康的生活方式，如合理飲食、適量運動、充足睡眠等。八、預(yù)防1.合理飲食：避免兒童過多食用含激素的食物，如反季節(jié)蔬菜、水果，人工養(yǎng)殖的禽肉等。減少高熱量、高脂肪食物的攝入，防止兒童肥胖。2.避免外源性性激素