遺傳性骨髓衰竭綜合征診療進(jìn)展2026遺傳性骨髓衰竭綜合征（inheritedbonemarrowfailuresyndromes，IBMFS）是一組由遺傳變異引起骨髓造血干細(xì)胞（hematopoieticstemcell，HSC）功能缺陷，進(jìn)而導(dǎo)致血細(xì)胞減少并伴隨多系統(tǒng)異常的罕見疾病，嚴(yán)重威脅生命健康。IBMFS包括先天性純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（Diamond-Blackfananemia，DBA）、先天性無巨核細(xì)胞性血小板減少癥（congenitalamegakaryocyticthrombocytopenia，CAMT）、范可尼貧血（Fanconianemia，F(xiàn)A）、GATA2缺乏綜合征（GATA2deficiencysyndrome，G2DS）、SAMD9/SAMD9L綜合征、先天性角化不良（dyskeratosiscongenital，DC）、伴有胰腺外分泌酶缺乏的骨髓衰竭綜合征（Shwachman-Diamondsyndrome，SDS）等。本文按照一系到全血細(xì)胞變化的順序?qū)@組疾病進(jìn)行分類綜述。1

DBA的診療要點(diǎn)DBA是遺傳性紅細(xì)胞發(fā)育不良性疾病，主要由編碼核糖體蛋白（ribosomalproteins，RP）的基因突變導(dǎo)致，約25%是RPS19基因突變［1］?；蛲蛔儗?dǎo)致功能性核糖體數(shù)量減少，引起翻譯活性下降。此外，RP缺陷可引發(fā)核糖體應(yīng)激，促使p53激活導(dǎo)致紅系祖細(xì)胞停滯在G1期，同時(shí)伴隨mTOR信號(hào)通路異常及c-Myc失調(diào)等，影響血紅蛋白合成及紅細(xì)胞生成［2］。1.1

臨床表現(xiàn)DBA以正色素性大/正細(xì)胞性貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞減少及骨髓紅系前體細(xì)胞顯著降低為特征，早期表現(xiàn)為發(fā)育不良、進(jìn)食困難，可伴有宮內(nèi)發(fā)育遲緩及持續(xù)身材矮小。約95%患兒在2歲前診斷［3］。30%～50%患兒存在畸形，以拇指畸形、小頭畸形、房室間隔缺損及特征性面容為主。表型與突變類型相關(guān)，RPL5基因突變常伴多發(fā)畸形，雜合RPL11突變常為孤立的拇指畸形［4］。DBA患兒腫瘤易感性高于同齡兒，尤其易患骨髓增生異常綜合征（myelodysplasticsyndrome，MDS）、急性髓系白血病（acutemyeloidleukemia，AML）、結(jié)腸癌和成骨肉瘤等。1.2

診斷典型DBA需滿足全部4條標(biāo)準(zhǔn)：（1）起病年齡<1歲；（2）大/正細(xì)胞性貧血；（3）網(wǎng)織紅細(xì)胞明顯減少；（4）骨髓增生活躍，而紅系前體細(xì)胞明顯減少。不典型者可擬診：主要支持標(biāo)準(zhǔn)為存在與DBA相關(guān)的基因突變和陽性家族史；次要支持標(biāo)準(zhǔn)包括（1）eADA升高；（2）軀體畸形；（3）HbF升高；（4）排除其他IBMFS。擬診條件：（1）符合3項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)且有陽性家族史；（2）符合2項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)和3項(xiàng)次要支持標(biāo)準(zhǔn)；（3）符合3項(xiàng)次要支持標(biāo)準(zhǔn)且有陽性家族史。1.3

治療一線治療首選糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GC）。約80%患兒對(duì)初始GC治療有反應(yīng)，但長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥及相關(guān)不良反應(yīng)。需注意，對(duì)GC耐藥、無效或有禁忌的患兒長期采用輸血治療可能引發(fā)鐵過載。研究發(fā)現(xiàn)Ⅰ型干擾素可作為DBA的潛在療法，與GC聯(lián)用對(duì)紅細(xì)胞生成具有協(xié)同效應(yīng)。此外，L-亮氨酸、激活素信號(hào)抑制劑Sotatercept亦可能成為新的治療方法［5］?；贑RISPR/Cas9基因編輯技術(shù)的Casgevy基因療法可靶向編輯造血干細(xì)胞DNA，是治療的新方向［6］。異基因造血干細(xì)胞移植（allogeneichematopoieticstemcelltransplantation，allo-HSCT）可能治愈DBA，但移植相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)及移植物抗宿主?。╣raft-versus-hostdisease，GVHD）是患兒實(shí)現(xiàn)長期生存的主要障礙。2

CAMT的診療要點(diǎn)CAMT是罕見的常染色體隱性（autosomalrecessive，AR）遺傳病，嬰兒期起病，女性多于男性，與血小板生成素（thrombopoietin，THPO）及其受體MPL密切相關(guān)，多數(shù)由MPL基因純合或復(fù)合雜合突變引起。近年來THPO、HOXA11、MECOM等致病基因突變位點(diǎn)也相繼被發(fā)現(xiàn)［7］。2.1

臨床表現(xiàn)CAMT以嚴(yán)重的孤立性血小板減少和骨髓巨核細(xì)胞減少或缺乏為特征?；純憾嘤诔錾鷷r(shí)即出現(xiàn)血小板減少，1歲左右進(jìn)展為全血細(xì)胞減少伴發(fā)育不良，約50%患兒在5歲時(shí)發(fā)展為再生障礙性貧血（aplasticanemia，AA）。CAMT具有腫瘤易感性，可進(jìn)展成MDS或AML。在遺傳學(xué)上，CAMT分為CAMT-MPL、CAMT-THPO、CTRUS-HOXA11、CTRUS-MECOM［7］。CAMT-MPL是最常見的形式，幾乎所有患兒均表現(xiàn)出骨髓發(fā)育不良伴全血細(xì)胞減少。約50%患兒表現(xiàn)出非血液學(xué)異常；其中20%存在斜視或眼球震顫；14%可伴有小腦發(fā)育不全，還可出現(xiàn)蛛網(wǎng)膜囊腫、Dandy-Walker畸形、生長遲緩、智力或精神發(fā)育遲滯等。CAMT-THPO表現(xiàn)為THPO質(zhì)和（或）量的異常。Capaci等［8］發(fā)現(xiàn)一例CAMT患兒THPO調(diào)控區(qū)域的純合突變（c.323C>T），生物信息學(xué)分析和體外實(shí)驗(yàn)表明該突變阻礙轉(zhuǎn)錄因子ETS1和STAT4與啟動(dòng)子結(jié)合，顯著降低THPO的表達(dá)。HOXA11基因編碼參與前肢發(fā)育和巨核細(xì)胞分化的同源框蛋白，該基因突變的患兒可伴有指、趾、髖關(guān)節(jié)發(fā)育不良和感音神經(jīng)性耳聾。MECOM相關(guān)綜合征是常染色體顯性（autosomaldominant，AD）遺傳，由MECOM基因突變引起。該基因編碼轉(zhuǎn)錄因子EVI1，突變后EVI1抑制MPL基因轉(zhuǎn)錄，導(dǎo)致HSC不能向巨核細(xì)胞方向分化，常表現(xiàn)為BMF、B細(xì)胞缺乏、橈尺骨融合和心腎功能不全，但少數(shù)MECOM突變患兒無血液系統(tǒng)改變［9］。2.2

診斷若患兒無其他異常表現(xiàn)，生后即發(fā)生血小板減少并持續(xù)3個(gè)月，應(yīng)懷疑CAMT。對(duì)于生后血小板持續(xù)<50×109/L且血小板大小和形態(tài)正常的患兒，建議檢測THPO水平并骨髓活檢。如巨核細(xì)胞減少，則進(jìn)行基因檢測，若c-MPL純合或復(fù)合雜合突變即可診斷CAMT。2.3

治療CAMT-MPL和CAMT-THPO在臨床上難以區(qū)分，且治療方式存在很大差異。allo-HSCT是CAMT-MPL唯一治愈性療法，但在CAMT-THPO中無效，因此早期精確基因診斷對(duì)不同分型治療方案的選擇具有重要意義［7］。CAMT-MPL應(yīng)盡早行allo-HSCT，首選HLA同胞全相合。對(duì)于CAMT-THPO，巨核細(xì)胞減少是由于肝臟中THPO缺陷所致，因此，HSCT無效，THPO受體激動(dòng)劑如羅普司亭和艾曲泊帕，可刺激巨核細(xì)胞增殖和血小板生成，也可改善其他血細(xì)胞減少。有報(bào)道一例CTRUS-MECOM兒童allo-HSCT后3年一般狀況良好［9］。3

FA的診療要點(diǎn)FA是最常見的IBMFS，目前已發(fā)現(xiàn)20多個(gè)相關(guān)基因的突變，包括FANCA、FANCB、FANCC、FANCD1/BRCA2等，除RAD51為AD遺傳、FANCB為X連鎖隱形（X-linkedrecessive，XLR）遺傳，其余均為AR遺傳，男女比1.2∶1［4］。發(fā)病機(jī)制為DNA損傷修復(fù)異常、FA/BRCA通路介導(dǎo)的DNA鏈間交聯(lián)修復(fù)障礙，導(dǎo)致基因組穩(wěn)定性失衡、HSC分化受阻，引發(fā)造血功能衰竭。3.1

臨床特征發(fā)病率1/16萬~1/10萬，多數(shù)在10歲左右確診，中位確診年齡為7歲。約80%FA患兒發(fā)生BMF［10］。約2/3患兒存在血液系統(tǒng)外臨床表現(xiàn)，包括牛奶咖啡斑、橈骨短或缺失、拇指異常、小頭畸形、小眼畸形、孤立腎及十二指腸閉鎖等。先天性畸形患兒發(fā)生早發(fā)性BMF的風(fēng)險(xiǎn)較高，而無畸形者更易在年齡較大時(shí)發(fā)生惡性腫瘤，包括皮膚、頭頸部和女性生殖系統(tǒng)鱗狀細(xì)胞癌，故所有FA患兒都要減少陽光照射并使用防曬霜，以降低皮膚癌風(fēng)險(xiǎn)。3.2

診斷：存在BMF和（或）相關(guān)體征及家族史的患兒均應(yīng)考慮FA，并完善細(xì)胞學(xué)及分子生物學(xué)檢查以確診，包括彗星試驗(yàn)、染色體斷裂試驗(yàn)、FANCD2泛素化分析、基因測序及基于高通量測序基礎(chǔ)上的基因組分析等［11］。3.3

治療傳統(tǒng)雄激素治療可以改善紅細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)，但療效有限。allo-HSCT是治愈FA骨髓衰竭的唯一手段，引入氟達(dá)拉濱的預(yù)處理方案可提高患兒生存率。一項(xiàng)研究采用聯(lián)合預(yù)處理方案（氟達(dá)拉濱、環(huán)磷酰胺、抗胸腺細(xì)胞球蛋白、白消安、全身放射線治療），其allo-HSCT的5年總生存期（overallsurvival，OS）達(dá)61.8%［12］。研究發(fā)現(xiàn)，影響移植療效的主要因素是放化療損傷和GVHD。基因治療也在研究中，目前已有分離患者CD34+細(xì)胞，通過病毒載體將功能性FANCA基因?qū)爰?xì)胞后回輸至患者體內(nèi)的基因治療方案［13］。CRISPR-Cas9技術(shù)修復(fù)FA患者HSC中的關(guān)鍵突變基因也在研究中。4

G2DS的診療要點(diǎn)G2DS是一種罕見的AD遺傳的免疫缺陷綜合征。致病性GATA2基因位于染色體3q21.2上，編碼轉(zhuǎn)錄因子GATA2。GATA2在未成熟的血細(xì)胞中高表達(dá)，隨著血細(xì)胞成熟而降低?；蛲蛔儗?dǎo)致GATA2表達(dá)和功能異常，進(jìn)而誘發(fā)HSC分化不良［14］。4.1

臨床特征G2DS患者常在青少年后期或20歲左右出現(xiàn)癥狀，確診后2~20年內(nèi)死于感染、MDS或AML［15］。免疫功能受損所致的皮膚疣是大部分G2DS的首發(fā)癥狀，但由于其較常見，易被忽視。外周血實(shí)驗(yàn)室檢查大多表現(xiàn)為單核細(xì)胞減少，也可表現(xiàn)為樹突狀細(xì)胞、NK細(xì)胞及B細(xì)胞缺乏。部分患兒可伴有HPV感染和其他機(jī)會(huì)性感染，尤其是非結(jié)核分枝桿菌、皰疹病毒和真菌感染［16］。4.2

診斷G2DS尚無診斷共識(shí)。當(dāng)出現(xiàn)以下典型臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果時(shí)應(yīng)高度懷疑本病，包括細(xì)胞免疫缺陷癥狀、無抗GM-CSF抗體的肺泡蛋白沉積癥、淋巴水腫、聽力喪失等。有研究者認(rèn)為所有高危MDS兒童應(yīng)警惕G2DS，盡早完善骨髓活檢、細(xì)胞學(xué)檢查及基因檢測以明確診斷［17］。4.3

治療尚無統(tǒng)一方案，一般管理建議定期監(jiān)測外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)和免疫狀態(tài)，每年進(jìn)行骨髓評(píng)估、肺功能評(píng)估以及篩查HPV相關(guān)腫瘤。嚴(yán)重細(xì)胞免疫缺陷患兒可使用抗生素及集落刺激因子預(yù)防感染［16］。對(duì)于復(fù)發(fā)和（或）重度感染、器官功能障礙、MDS伴細(xì)胞遺傳學(xué)異常、高風(fēng)險(xiǎn)體細(xì)胞突變及輸血依賴的患兒，可以行allo-HSCT。對(duì)于無癥狀或輕癥患者，也建議早期進(jìn)行allo-HSCT，避免疾病進(jìn)展至高危階段。Bortnick等［18］報(bào)道的65例患兒allo-HSCT5年OS達(dá)75%，Parta等［19］

發(fā)現(xiàn)白消安清髓預(yù)處理allo-HSCT2年無病生存率86%，效果良好。目前尚無針對(duì)G2DS的基因治療試驗(yàn)，但基因治療可能是一種有效替代治療方案。5

SAMD9/SAMD9L綜合征的診療要點(diǎn)SAMD9和SAMD9L是位于染色體7q21.2上相鄰的基因，在抗病毒應(yīng)答、腫瘤抑制、炎癥反應(yīng)和蛋白質(zhì)翻譯等方面發(fā)揮作用［20］。SAMD9/SAMD9L綜合征是AD遺傳性疾病，突變導(dǎo)致DNA損傷修復(fù)缺陷，引起血液、免疫、內(nèi)分泌、生殖和神經(jīng)等系統(tǒng)出現(xiàn)異常表現(xiàn)。5.1

臨床特征SAMD9突變可致MIRAGE綜合征，表現(xiàn)為早發(fā)性腎上腺發(fā)育不全和原發(fā)性腎上腺功能不全、宮內(nèi)生長受限和（或）生長遲緩，部分出現(xiàn)生殖器畸形，如睪丸發(fā)育不全、隱睪、陰蒂肥大等。SAMD9L突變可致ATXPC綜合征，患兒表現(xiàn)為特異性神經(jīng)系統(tǒng)異常，出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)、眼球震顫、辨距障礙等。以上兩種綜合征均有血液學(xué)改變，生后3個(gè)月即可出現(xiàn)，包括單系（主要是血小板減少）或全血細(xì)胞減少以及伴有-7/del（7q）的MDS［21］。罕見臨床特征包括骨骼異常（脊柱側(cè)凸、腕或踝關(guān)節(jié)攣縮）、聽力損失、指（趾）畸形和言語延遲等［22］。5.2

診斷與治療該疾病的診斷常依賴于臨床表現(xiàn)、染色體核型分析及基因檢測等手段，同時(shí)建議對(duì)患兒家族成員進(jìn)行篩查。對(duì)癥治療可緩解或消除患兒的臨床癥狀。對(duì)于除血液系統(tǒng)外其他系統(tǒng)受累的患兒，allo-HSCT的治療效果有限。Ahmed等［23］

研究發(fā)現(xiàn)，12例患兒移植后10例存活；另一項(xiàng)研究中，患有SAMD9/9L突變的MDS患兒移植后5年OS為85%［24］。Sarthy等［25］報(bào)道的合并腎上腺危象、菌血癥等的患兒均死于移植后并發(fā)癥。因此，對(duì)于BMF程度較輕或病情尚穩(wěn)定的患兒，可采取對(duì)癥支持治療并定期監(jiān)測病情進(jìn)展。6

DC的診療要點(diǎn)DC發(fā)病率約為1/100萬。受不同致病基因影響，其遺傳方式可為AD、AR或XLR［3］。這些基因在端粒維持中發(fā)揮重要作用，當(dāng)相關(guān)基因發(fā)生突變時(shí)，端?？s短、磨損率增加，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞凋亡或衰老。編碼dyskerin蛋白的DKC1基因突變最為常見，以XLR方式遺傳，男女患病比例約為3∶1。6.1

臨床特征通常在5~10歲發(fā)病，可累及全身多器官，典型臨床表現(xiàn)為皮膚網(wǎng)狀色素沉著、指甲營養(yǎng)不良和口腔黏膜白斑構(gòu)成的皮膚黏膜三聯(lián)征［4］。多種其他畸形亦有報(bào)道，包括嚴(yán)重齲齒、食管狹窄、包莖、小腦發(fā)育不全等。肺部受累常見，肺纖維化可在無BMF的情況下獨(dú)立發(fā)生。約40%患兒出現(xiàn)肝臟受累，表現(xiàn)為膽汁淤積性肝炎或門靜脈高壓等［3］。與FA患兒相似，DC患兒罹患頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增高。6.2

診斷除臨床癥狀和常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查外，以下特征可協(xié)助診斷：（1）皮膚活檢提示的診斷性體征包括角化過度或角化不全、表皮萎縮、真皮層黑色素顆粒沉著及噬黑素細(xì)胞聚集。（2）端粒酶及相關(guān)基因（DKCl、TERC、TERT、NOPIO、NHP2、TINF2、TCABl和C160rf57等）突變具有診斷價(jià)值。（3）端粒長度較正常同齡兒明顯縮短。6.3

治療allo-HSCT可能帶來臨床治愈。一項(xiàng)研究表明，移植后5年OS可達(dá)70%，但由于端粒酶缺陷，對(duì)DNA損傷修復(fù)能力的恢復(fù)作用有限，移植后并發(fā)癥如感染、肺損傷、GVHD、繼發(fā)惡性腫瘤等發(fā)生率明顯增加，致移植后10年OS仍不足30%［26］。對(duì)于無法接受移植的患兒可以應(yīng)用雄激素治療，但療效因人而異，治療方案應(yīng)根據(jù)不同類型雄激素的不良反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整［27］。基因治療的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已有新進(jìn)展［28］。端粒酶基因療法未來可能進(jìn)入臨床。7

SDS的診療要點(diǎn)SDS又稱中性粒細(xì)胞減少伴胰腺功能不全，患病率約為1/77000，男女患病率約1.7∶1［29］。90%的SDS由SBDS基因突變引起，c.258>+2T>C和c.183_184TA>CT最為常見。在核糖體生物合成中發(fā)揮關(guān)鍵作用的基因（DEEFL1、DNAJC21、SRP54等）突變也有報(bào)道［30］。7.1

臨床特征患兒常在4~6月齡時(shí)出現(xiàn)癥狀，如胰腺外分泌功能不全、BMF、干骺端骨發(fā)育不全所致的身材矮小、關(guān)節(jié)炎、肝腫大、肝酶升高、瞼緣炎及心臟異常等。胰腺外分泌功能不全表現(xiàn)為胰淀粉酶和胰蛋白酶原等胰酶血清濃度低，糞便彈性蛋白酶水平低。SDS患兒可伴有脂肪瀉、脂溶性維生素吸收障礙，可出現(xiàn)營養(yǎng)不良等臨床癥狀，鑒別診斷包括囊性纖維化、乳糜瀉或克羅恩病。SBDS雙等位基因突變患兒多存在胰淀粉酶降低，但并不都有脂肪代謝紊亂和脂肪吸收不良［30］。SDS患兒血液學(xué)異常包括：（1）無誘因間歇性或持續(xù)性中性粒細(xì)胞減少（<1.5×109/L），3個(gè)月內(nèi)至少2次；（2）貧血；（3）除外溶血或營養(yǎng)缺乏等其他病因?qū)е碌木藜t細(xì)胞增多癥；（4）血小板計(jì)數(shù)降低；（5）骨髓細(xì)胞減少等［31］。中性