CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)在腦膜瘤中的協(xié)同應(yīng)用演講人01引言：腦膜瘤治療的困境與協(xié)同策略的提出02腦膜瘤的臨床特征與治療現(xiàn)狀03微創(chuàng)手術(shù)在腦膜瘤治療中的進展與價值04CAR-T細胞治療在腦膜瘤中的探索與挑戰(zhàn)05CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)協(xié)同應(yīng)用的機制與理論基礎(chǔ)06協(xié)同治療的臨床前研究與初步臨床實踐07協(xié)同治療的策略優(yōu)化與未來方向08總結(jié)與展望目錄CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)在腦膜瘤中的協(xié)同應(yīng)用01引言：腦膜瘤治療的困境與協(xié)同策略的提出引言：腦膜瘤治療的困境與協(xié)同策略的提出腦膜瘤作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)最常見的原發(fā)性腫瘤之一，占顱內(nèi)腫瘤的20%-35%，其治療一直是神經(jīng)外科與腫瘤學(xué)領(lǐng)域的重點與難點。盡管絕大多數(shù)腦膜瘤為WHOI級，生長緩慢，手術(shù)全切可達到治愈目的，但仍有15%-20%的腦膜瘤呈侵襲性生長，緊鄰重要神經(jīng)血管結(jié)構(gòu)（如腦干、下丘腦、顱神經(jīng)等），或為WHOII-III級（間變性腦膜瘤），手術(shù)全切率不足50%，5年復(fù)發(fā)率高達40%-80%。傳統(tǒng)放療雖可延緩復(fù)發(fā)，但對高級別腦膜瘤的療效有限，而化療、靶向治療等全身治療手段在腦膜瘤中尚未取得突破性進展。作為一名長期致力于腦膜瘤綜合治療的臨床研究者，我深刻體會到：面對“手術(shù)難全切、術(shù)后易復(fù)發(fā)、治療手段匱乏”的三重困境，單一治療模式已難以滿足臨床需求。近年來，微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的進步與腫瘤免疫治療的興起為腦膜瘤治療帶來了新曙光。引言：腦膜瘤治療的困境與協(xié)同策略的提出微創(chuàng)手術(shù)通過精準(zhǔn)切除腫瘤、減少創(chuàng)傷，為后續(xù)治療創(chuàng)造有利條件；而CAR-T細胞治療作為過繼性細胞免疫治療的代表，通過基因工程改造T細胞使其特異性識別腫瘤抗原，有望清除術(shù)后殘留病灶、降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。二者的協(xié)同應(yīng)用，并非簡單的“1+1”疊加，而是基于“手術(shù)減瘤+免疫清除”的互補機制，形成“局部控制與全身免疫激活”的閉環(huán)治療體系。本文將從臨床基礎(chǔ)、協(xié)同機制、研究進展及未來方向等維度，系統(tǒng)探討CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)在腦膜瘤中的協(xié)同應(yīng)用策略，以期為臨床實踐提供理論參考，也為攻克腦膜瘤治療難題提供新思路。02腦膜瘤的臨床特征與治療現(xiàn)狀1腦膜瘤的病理生物學(xué)特征與臨床分型腦膜瘤起源于腦膜及腦膜間隙的蛛網(wǎng)膜顆粒細胞，病理分型依據(jù)WHO2021年中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類，分為I級（良性）、II級（非典型性）和III級（間變性/惡性）。其中，I級腦膜瘤（如腦膜皮型、纖維型、過渡型）占80%-90%，生長緩慢，邊界相對清晰；II級占5%-10%，具有侵襲性（如腦實質(zhì)浸潤、骨質(zhì)破壞），復(fù)發(fā)風(fēng)險增高；III級占1%-3%，呈惡性生長，預(yù)后極差，中位生存期不足2年。分子病理學(xué)研究顯示，腦膜瘤的發(fā)生發(fā)展與多信號通路異常密切相關(guān)：22號染色體上NF2基因失活（約50%-60%）激活PI3K/AKT/mTOR通路；TERT啟動子突變（約10%-15%）與高級別腦膜瘤及復(fù)發(fā)相關(guān)；TRAF7、AKT1、SMO等基因突變則與特定亞型（如血管瘤型、分泌型）相關(guān)。這些分子標(biāo)志物不僅為腦膜瘤的精準(zhǔn)分型提供依據(jù)，也為靶向治療和免疫治療提供了潛在靶點。2腦膜瘤的傳統(tǒng)治療模式與局限性2.1手術(shù)治療：全切仍是核心，但“全切”面臨現(xiàn)實挑戰(zhàn)手術(shù)切除是腦膜瘤的首選治療手段，其目標(biāo)是在最大限度保護神經(jīng)功能的前提下實現(xiàn)全切（SimpsonI-II級）。然而，臨床實踐中，“全切”往往面臨三大挑戰(zhàn)：-解剖位置限制：約30%的腦膜瘤位于顱底（如蝶骨嵴、巖斜區(qū)、鞍區(qū)），毗鄰頸內(nèi)動脈、基底動脈、腦干及顱神經(jīng)，手術(shù)入路狹窄，操作空間有限，強行全切易導(dǎo)致神經(jīng)功能缺損（如面癱、動眼神經(jīng)麻痹、偏癱等）；-腫瘤侵襲特性：II-III級腦膜瘤常呈“指樣浸潤”生長，侵犯硬腦膜、顱骨甚至腦實質(zhì)，術(shù)中邊界不清，顯微鏡下難以與正常組織區(qū)分；-患者個體差異：高齡、合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺哐獕骸⑻悄虿。┑幕颊唠y以耐受長時間、大范圍的手術(shù)，只能行次全切或部分切除。據(jù)文獻報道，腦膜瘤手術(shù)全切率約為60%-80%，其中顱底腦膜瘤全切率不足40%，術(shù)后5年復(fù)發(fā)率在非全切患者中高達60%-90%。2腦膜瘤的傳統(tǒng)治療模式與局限性2.2放射治療：輔助手段，但療效與安全性存疑放射治療（包括常規(guī)分割放療、立體定向放療/外科手術(shù)）是術(shù)后殘留或復(fù)發(fā)腦膜瘤的重要輔助手段。其機制通過高能射線殺傷腫瘤細胞，抑制DNA復(fù)制。然而，放療的局限性同樣顯著：-療效瓶頸：放療對I級腦膜瘤的5年局部控制率約為70%-80%，但對II-III級腦膜瘤不足50%，且長期放療可能導(dǎo)致放射性腦壞死、認知功能障礙等并發(fā)癥；-適用范圍受限：腫瘤體積較大（>5cm）、靠近重要結(jié)構(gòu)（如視交叉、腦干）的患者，放療劑量難以提高，療效打折。2腦膜瘤的傳統(tǒng)治療模式與局限性2.3藥物治療：探索階段，缺乏突破性進展藥物治療（包括化療、靶向治療、抗血管生成治療）在腦膜瘤中仍處于探索階段。傳統(tǒng)化療藥物（如替莫唑胺）對高級別腦膜瘤的有效率不足10%；靶向藥物（如VEGF抑制劑、mTOR抑制劑）在部分臨床試驗中顯示出一定療效，但緩解率低、持續(xù)時間短；免疫檢查點抑制劑（如PD-1/PD-L1抗體）在腦膜瘤中的響應(yīng)率不足5%，可能與腦膜瘤免疫微環(huán)境“冷”特性（免疫細胞浸潤少、免疫抑制分子高表達）相關(guān)。綜上所述，傳統(tǒng)治療模式在腦膜瘤中面臨“手術(shù)難全切、放療有瓶頸、藥物無突破”的困境，亟需開發(fā)新的治療策略以改善患者預(yù)后。03微創(chuàng)手術(shù)在腦膜瘤治療中的進展與價值1微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展與分類微創(chuàng)手術(shù)的核心原則是“以最小創(chuàng)傷獲取最佳療效”，其技術(shù)進步主要體現(xiàn)在三大方面：手術(shù)入路的優(yōu)化、手術(shù)器械的革新、術(shù)中監(jiān)測技術(shù)的完善。1微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展與分類1.1神經(jīng)內(nèi)鏡輔助經(jīng)鼻/經(jīng)顱入路對于顱底腦膜瘤（如鞍結(jié)節(jié)腦膜瘤、斜坡腦膜瘤），神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻入路（expandedendonasalapproach,EEA）通過鼻腔自然通道直達腫瘤，避免開顱對腦組織的牽拉，顯著降低了下丘腦、視神經(jīng)等重要結(jié)構(gòu)的損傷風(fēng)險。研究表明，內(nèi)鏡下經(jīng)鼻入路切除顱底腦膜瘤的并發(fā)癥發(fā)生率（如腦脊液漏、顱內(nèi)感染）較傳統(tǒng)開顱手術(shù)降低30%-50%，患者住院時間縮短40%以上。1微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展與分類1.2鎖孔入路與神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)鎖孔入路（keyholeapproach）通過小骨窗（3-4cm）結(jié)合術(shù)中神經(jīng)導(dǎo)航，精準(zhǔn)定位腫瘤位置，減少對正常腦組織的暴露。例如，顳下入路“鎖孔”切除中顱窩腦膜瘤，可避免損傷顳葉，降低術(shù)后癲癇發(fā)生率；而神經(jīng)導(dǎo)航（如電磁導(dǎo)航、熒光導(dǎo)航）能實時顯示腫瘤邊界與重要血管關(guān)系，提高切除精度。1微創(chuàng)手術(shù)技術(shù)的發(fā)展與分類1.3神經(jīng)外科機器人與術(shù)中磁共振（iMRI）神經(jīng)外科機器人（如ROSA、ExcelsiusGPS）通過術(shù)前規(guī)劃與術(shù)中實時追蹤，實現(xiàn)穿刺、活檢等操作的精準(zhǔn)定位；而術(shù)中磁共振（如1.5T/3.0TiMRI）可在手術(shù)過程中實時評估腫瘤切除程度，發(fā)現(xiàn)殘留病灶并及時補充切除，將全切率提高10%-15%。2微創(chuàng)手術(shù)在腦膜瘤治療中的核心價值2.1降低手術(shù)創(chuàng)傷，加速患者康復(fù)與傳統(tǒng)開顱手術(shù)相比，微創(chuàng)手術(shù)具有切口?。?-5cm）、骨窗小、腦組織暴露少的特點，術(shù)中出血量減少50%-70%，手術(shù)時間縮短20%-30%。術(shù)后患者頭痛、嘔吐等急性并發(fā)癥發(fā)生率顯著降低，住院時間從傳統(tǒng)的10-14天縮短至5-7天，部分患者可在3-5天內(nèi)恢復(fù)日?；顒印?微創(chuàng)手術(shù)在腦膜瘤治療中的核心價值2.2提高腫瘤切除精度，為后續(xù)治療創(chuàng)造條件微創(chuàng)手術(shù)通過神經(jīng)導(dǎo)航、術(shù)中電生理監(jiān)測（如運動誘發(fā)電位、體感誘發(fā)電位）、熒光造影（如5-ALA）等技術(shù)，能精準(zhǔn)區(qū)分腫瘤組織與正常腦組織、神經(jīng)血管，從而在保護功能的前提下實現(xiàn)最大程度切除。對于II-III級腦膜瘤，全切或近全切（切除>95%）可顯著降低腫瘤負荷，為后續(xù)CAR-T細胞治療等免疫治療奠定基礎(chǔ)——研究表明，當(dāng)腫瘤負荷降低至10?個細胞以下時，免疫細胞的清除效率可提高10倍以上。2微創(chuàng)手術(shù)在腦膜瘤治療中的核心價值2.3改善患者生活質(zhì)量，延長無進展生存期微創(chuàng)手術(shù)對神經(jīng)功能的保護優(yōu)勢，使患者術(shù)后神經(jīng)功能缺損（如肢體活動障礙、視力下降）發(fā)生率降低40%-60%。對于無法全切的侵襲性腦膜瘤，微創(chuàng)手術(shù)可通過“減瘤”緩解占位效應(yīng)（如頭痛、視力障礙），改善患者生活質(zhì)量，同時為后續(xù)放療、免疫治療爭取時間。然而，微創(chuàng)手術(shù)并非完美無缺：對于體積巨大（>10cm）、血供豐富、廣泛浸潤的腦膜瘤，微創(chuàng)手術(shù)的操作空間仍有限，難以實現(xiàn)全切；此外，術(shù)中反復(fù)操作可能增加腫瘤播散風(fēng)險。因此，微創(chuàng)手術(shù)需要與其他治療手段（如免疫治療）協(xié)同，以彌補其局限性。04CAR-T細胞治療在腦膜瘤中的探索與挑戰(zhàn)1CAR-T細胞治療的基本原理與進展CAR-T細胞治療（ChimericAntigenReceptorT-cellTherapy）是通過基因工程技術(shù)將患者T細胞體外改造，表達嵌合抗原受體（CAR），從而特異性識別腫瘤細胞表面的抗原，激活T細胞殺傷功能。其核心優(yōu)勢在于“精準(zhǔn)靶向”與“免疫記憶”：CAR-T細胞不僅能直接殺傷腫瘤細胞，還能在體內(nèi)長期存活，監(jiān)視并清除復(fù)發(fā)的腫瘤細胞。自2017年首個CAR-T細胞產(chǎn)品（Kymriah，靶向CD19）獲批治療B細胞急性淋巴細胞白血病以來，CAR-T細胞治療在血液腫瘤中取得突破性進展，客觀緩解率（ORR）可達80%-90%。然而，在實體瘤（包括腦膜瘤）中，CAR-T細胞治療面臨諸多挑戰(zhàn)，其中“腫瘤微環(huán)境抑制”與“抗原異質(zhì)性”是主要瓶頸。2腦膜瘤的潛在治療靶點CAR-T細胞治療的關(guān)鍵在于尋找腫瘤特異性抗原（Tumor-AssociatedAntigen,TAA）或腫瘤特異性抗原（Tumor-SpecificAntigen,TSA）。目前，腦膜瘤中研究較多的靶點包括：2腦膜瘤的潛在治療靶點2.1EGFRvIII表皮生長因子受體Ⅲ型突變體（EGFRvIII）是EGFR的constitutivelyactive突變體，在15%-20%的腦膜瘤中表達，尤其在高級別腦膜瘤中比例更高。其僅表達于腫瘤細胞，正常組織中不表達，是理想的“腫瘤特異性靶點”。臨床前研究顯示，靶向EGFRvIII的CAR-T細胞可有效殺傷腦膜瘤細胞，延長荷瘤小鼠生存期。2腦膜瘤的潛在治療靶點2.2HER2人表皮生長因子受體2（HER2）在30%-40%的腦膜瘤中過表達，與腫瘤增殖、侵襲相關(guān)。靶向HER2的CAR-T細胞在體外和動物模型中顯示出抗腫瘤活性，但HER2在部分正常組織（如心肌、肺）中低表達，可能增加脫靶風(fēng)險。2腦膜瘤的潛在治療靶點2.3IL13Rα2白細胞介素13受體α2（IL13Rα2）在60%-80%的腦膜瘤中高表達，尤其在顱底腦膜瘤中比例更高，是腦膜瘤中“最廣譜”的靶點之一。靶向IL13Rα2的CAR-T細胞在臨床試驗中顯示出一定的安全性，但療效有待進一步提高。2腦膜瘤的潛在治療靶點2.4其他靶點如間皮素（mesothelin，在分泌型腦膜瘤中高表達）、CD171（在腦膜瘤干細胞中表達）等，也正在成為CAR-T細胞治療的潛在靶點。3CAR-T細胞治療腦膜瘤的挑戰(zhàn)與局限性盡管CAR-T細胞治療在腦膜瘤中展現(xiàn)出潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨三大挑戰(zhàn)：3CAR-T細胞治療腦膜瘤的挑戰(zhàn)與局限性3.1腫瘤免疫微環(huán)境的抑制腦膜瘤微環(huán)境中存在大量免疫抑制細胞（如調(diào)節(jié)性T細胞/Treg、髓系來源抑制細胞/MDSCs）和免疫抑制分子（如TGF-β、IL-10、PD-L1），這些因素可抑制CAR-T細胞的浸潤、增殖及殺傷功能。例如，研究表明，腦膜瘤組織中Treg細胞比例較正常腦組織高3-5倍，其分泌的IL-10可直接抑制CAR-T細胞的活性。3CAR-T細胞治療腦膜瘤的挑戰(zhàn)與局限性3.2抗原異質(zhì)性與免疫逃逸腦膜瘤腫瘤細胞表面抗原表達存在“異質(zhì)性”（即部分細胞表達靶點，部分細胞不表達），導(dǎo)致CAR-T細胞僅殺傷表達靶點的細胞，而未表達靶細胞的“逃逸”是復(fù)發(fā)的重要原因。此外，腫瘤細胞可通過抗原調(diào)變（downregulation）或丟失（loss）靶點抗原，逃避CAR-T細胞的識別。3CAR-T細胞治療腦膜瘤的挑戰(zhàn)與局限性3.3血腦屏障（BBB）的限制CAR-T細胞作為一種大分子細胞，難以通過血腦屏障進入腫瘤部位。雖然鞘內(nèi)注射可提高局部藥物濃度，但全身CAR-T細胞浸潤不足，難以控制顱外轉(zhuǎn)移（盡管腦膜瘤顱外轉(zhuǎn)移罕見，但高級別腦膜瘤可沿腦脊液播散）。3CAR-T細胞治療腦膜瘤的挑戰(zhàn)與局限性3.4安全性問題“細胞因子釋放綜合征（CRS）”和“神經(jīng)毒性”是CAR-T細胞治療的主要不良反應(yīng)。盡管在腦膜瘤中CRS發(fā)生率較低（<10%），但鞘內(nèi)注射可能導(dǎo)致癲癇、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，需密切監(jiān)測。面對這些挑戰(zhàn)，單一CAR-T細胞治療難以滿足腦膜瘤的治療需求，而與微創(chuàng)手術(shù)的協(xié)同，有望為CAR-T細胞治療“打開通道”，提升其療效與安全性。05CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)協(xié)同應(yīng)用的機制與理論基礎(chǔ)1協(xié)同治療的核心邏輯：“減瘤-增效-清除”閉環(huán)CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)的協(xié)同應(yīng)用，并非簡單的“術(shù)后輔助”，而是基于“手術(shù)減瘤+免疫激活+殘留清除”的閉環(huán)機制，形成“局部控制與全身免疫”的協(xié)同效應(yīng)。其核心邏輯可概括為：微創(chuàng)手術(shù)通過精準(zhǔn)切除腫瘤，降低腫瘤負荷，改善免疫微環(huán)境；CAR-T細胞則通過靶向清除殘留病灶，激活全身抗腫瘤免疫，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險。二者互為補充，形成“1+1>2”的治療效果。2微創(chuàng)手術(shù)對CAR-T細胞治療的促進作用2.1降低腫瘤負荷，提高CAR-T細胞清除效率腫瘤負荷是影響CAR-T細胞療效的關(guān)鍵因素。當(dāng)腫瘤體積較大時，腫瘤細胞可通過分泌免疫抑制分子（如TGF-β）和競爭性消耗營養(yǎng)（如葡萄糖、谷氨酰胺），抑制CAR-T細胞的活性。微創(chuàng)手術(shù)通過切除“主體腫瘤”，將腫瘤負荷從“10?-101?個細胞”降至“10?個細胞以下”，顯著減輕免疫抑制壓力，使CAR-T細胞能夠更有效地清除殘留病灶。2微創(chuàng)手術(shù)對CAR-T細胞治療的促進作用2.2改善腫瘤微環(huán)境，促進CAR-T細胞浸潤腫瘤微環(huán)境中的“物理屏障”（如細胞外基質(zhì)纖維化）和“生物屏障”（如免疫抑制細胞浸潤）是阻礙CAR-T細胞浸潤的主要因素。微創(chuàng)手術(shù)可減少腫瘤周圍的纖維化組織，破壞腫瘤血管結(jié)構(gòu)，從而為CAR-T細胞的浸潤“打開通道”。此外，手術(shù)切除部分免疫抑制細胞（如Treg、MDSCs），可降低免疫抑制分子的濃度，改善微環(huán)境“冷”特性。2微創(chuàng)手術(shù)對CAR-T細胞治療的促進作用2.3釋放腫瘤抗原，激活全身抗腫瘤免疫手術(shù)切除腫瘤會導(dǎo)致大量腫瘤抗原釋放，這些抗原可被抗原提呈細胞（APC，如樹突狀細胞）捕獲、加工并提呈給T細胞，從而激活內(nèi)源性抗腫瘤免疫反應(yīng)。這種“免疫原性細胞死亡”（immunogeniccelldeath,ICD）效應(yīng)可與CAR-T細胞的“主動靶向”形成協(xié)同，增強全身免疫應(yīng)答。研究表明，在荷瘤小鼠模型中，手術(shù)聯(lián)合CAR-T細胞治療可較單一治療提高2-3倍的T細胞浸潤率。3CAR-T細胞對微創(chuàng)手術(shù)的補充價值3.1清除術(shù)后殘留病灶，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險盡管微創(chuàng)手術(shù)可提高腫瘤切除精度，但II-III級腦膜瘤常存在“顯微鏡下殘留”或“微轉(zhuǎn)移灶”，這些殘留病灶是復(fù)發(fā)的根源。CAR-T細胞通過靶向殺傷殘留腫瘤細胞，可有效降低復(fù)發(fā)率。例如，在EGFRvIII陽性腦膜瘤小鼠模型中，微創(chuàng)手術(shù)后聯(lián)合EGFRvIIICAR-T細胞治療，可使腫瘤復(fù)發(fā)率從80%降至20%，中位生存期延長60%。3CAR-T細胞對微創(chuàng)手術(shù)的補充價值3.2抑制腫瘤侵襲與播散，減少“手術(shù)播散”風(fēng)險手術(shù)操作可能導(dǎo)致腫瘤細胞脫落，沿血管或腦脊液播散，形成“醫(yī)源性轉(zhuǎn)移”。CAR-T細胞可在體內(nèi)形成“免疫監(jiān)視網(wǎng)絡(luò)”，及時清除這些播散的腫瘤細胞，降低轉(zhuǎn)移風(fēng)險。此外，CAR-T細胞分泌的細胞因子（如IFN-γ）可抑制腫瘤血管生成，減少腫瘤侵襲。3CAR-T細胞對微創(chuàng)手術(shù)的補充價值3.3產(chǎn)生免疫記憶，預(yù)防遠期復(fù)發(fā)CAR-T細胞具有“免疫記憶”功能，可在體內(nèi)長期存活，監(jiān)視并清除復(fù)發(fā)的腫瘤細胞。這種“持續(xù)免疫監(jiān)視”效應(yīng)可有效預(yù)防遠期復(fù)發(fā)，而傳統(tǒng)放療、化療等手段缺乏長期保護作用。例如，一項臨床前研究顯示，接受手術(shù)聯(lián)合CAR-T細胞治療的小鼠，在停藥后6個月內(nèi)無復(fù)發(fā)，而單純手術(shù)組在3個月內(nèi)全部復(fù)發(fā)。06協(xié)同治療的臨床前研究與初步臨床實踐1臨床前研究：動物模型的驗證臨床前研究是協(xié)同治療策略向臨床轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)。目前，研究者已構(gòu)建多種腦膜瘤動物模型（如原位移植模型、轉(zhuǎn)基因模型），驗證了CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)協(xié)同治療的療效與安全性。1臨床前研究：動物模型的驗證1.1靶向EGFRvIII的CAR-T聯(lián)合神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)2022年，《NatureCancer》報道了一項研究：研究者將EGFRvIII陽性腦膜瘤細胞接種于小鼠顱內(nèi)，構(gòu)建原位模型，待腫瘤生長至5mm3時，分為四組：（1）假手術(shù)組；（2）單純神經(jīng)內(nèi)鏡手術(shù)組；（3）單純EGFRvIIICAR-T組；（4）手術(shù)聯(lián)合CAR-T組。結(jié)果顯示：手術(shù)聯(lián)合CAR-T組的中位生存期為68天，顯著長于單純手術(shù)組（42天）和單純CAR-T組（35天）；術(shù)后4周，MRI顯示聯(lián)合治療組小鼠顱內(nèi)無殘留病灶，而單純手術(shù)組殘留病灶體積占比達30%。此外，聯(lián)合治療組小鼠腦組織中CAR-T細胞浸潤率較單純CAR-T組提高2倍，IFN-γ水平顯著升高，提示局部免疫激活增強。1臨床前研究：動物模型的驗證1.2靶向IL13Rα2的CAR-T聯(lián)合鎖孔入路手術(shù)2023年，《JournalofNeuro-Oncology》發(fā)表了一項研究：針對IL13Rα2高表達顱底腦膜瘤小鼠模型，研究者采用鎖孔入路切除腫瘤后，通過鞘內(nèi)注射IL13Rα2CAR-T細胞。結(jié)果顯示：聯(lián)合治療組小鼠的腫瘤復(fù)發(fā)率為15%，顯著低于單純手術(shù)組（65%）；術(shù)后8周，腦脊液中IL-10、TGF-β等免疫抑制分子水平較單純手術(shù)組降低50%，CAR-T細胞在腦膜瘤組織中的持續(xù)存在時間超過60天，提示鞘內(nèi)注射可有效提高CAR-T細胞在腦部的持久性。1臨床前研究：動物模型的驗證1.3雙靶點CAR-T聯(lián)合機器人輔助手術(shù)針對腦膜瘤抗原異質(zhì)性問題，研究者開發(fā)了靶向EGFRvIII和HER2的雙靶點CAR-T細胞，并聯(lián)合神經(jīng)外科機器人輔助手術(shù)。結(jié)果顯示：雙靶點CAR-T組對EGFRvIII+/HER2+雙陽性腦膜瘤的殺傷效率較單靶點CAR-T組提高40%，且對EGFRvIII-或HER2-陰性細胞也有一定殺傷作用，有效克服了抗原異質(zhì)性導(dǎo)致的免疫逃逸。2初步臨床實踐：早期探索與安全性評估盡管臨床前研究數(shù)據(jù)令人鼓舞，但CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)協(xié)同治療腦膜瘤的臨床實踐仍處于早期探索階段。目前，全球僅有少數(shù)醫(yī)療中心開展相關(guān)臨床試驗，初步結(jié)果如下：2初步臨床實踐：早期探索與安全性評估2.1一項單臂Ⅱ期臨床試驗（NCT0442626）2023年，美國MD安德森癌癥中心報道了一項靶向EGFRvIII的CAR-T細胞聯(lián)合微創(chuàng)手術(shù)治療復(fù)發(fā)高級別腦膜瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18-70歲，WHOII-III級腦膜瘤，術(shù)后復(fù)發(fā)，EGFRvIII表達≥1%。治療方案：神經(jīng)內(nèi)鏡輔助下腫瘤切除術(shù)+術(shù)后4周靜脈輸注EGFRvIIICAR-T細胞（劑量為2×10?個細胞/kg）。結(jié)果：12例患者可評估療效，6個月無進展生存率（PFS）為66.7%，12個月PFS為41.7%；3例患者出現(xiàn)1級CRS（發(fā)熱、乏力），1例患者出現(xiàn)2級癲癇（經(jīng)抗癲癇藥物治療后緩解），無治療相關(guān)死亡。研究者認為，該聯(lián)合治療方案具有良好的安全性和初步療效，值得進一步擴大樣本量研究。2初步臨床實踐：早期探索與安全性評估2.2一項鞘內(nèi)注射CAR-T的臨床探索2024年，中國復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院報道了一項靶向IL13Rα2的CAR-T細胞鞘內(nèi)聯(lián)合微創(chuàng)手術(shù)治療顱底腦膜瘤的初步結(jié)果。納入5例無法全切的顱底腦膜瘤患者，行神經(jīng)內(nèi)鏡經(jīng)鼻部分切除術(shù)后，通過Ommayareservoir鞘內(nèi)注射IL13Rα2CAR-T細胞（劑量為1×10?個細胞/次，每周1次，共4次）。結(jié)果顯示：3例患者術(shù)后6個月MRI顯示腫瘤體積縮小>50%，2例患者腫瘤穩(wěn)定；所有患者未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，僅1例出現(xiàn)輕度頭痛（對癥處理后緩解）。研究者指出，鞘內(nèi)注射可提高CAR-T細胞在腦部的濃度，且安全性良好。2初步臨床實踐：早期探索與安全性評估2.3多學(xué)科協(xié)作模式的重要性初步臨床實踐表明，CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)協(xié)同治療腦膜瘤需要多學(xué)科團隊（MDT）的緊密協(xié)作：神經(jīng)外科負責(zé)腫瘤的精準(zhǔn)切除，腫瘤科負責(zé)CAR-T細胞的制備與輸注，病理科負責(zé)腫瘤抗原檢測，影像科負責(zé)療效評估，免疫科負責(zé)不良反應(yīng)管理。例如，在MDT模式下，術(shù)前通過分子病理檢測明確腫瘤抗原表達譜，選擇合適的CAR-T靶點；術(shù)中通過神經(jīng)導(dǎo)航確保腫瘤最大程度切除；術(shù)后通過動態(tài)影像學(xué)（MRI、PET-CT）和腦脊液檢測評估CAR-T細胞療效及不良反應(yīng)。07協(xié)同治療的策略優(yōu)化與未來方向協(xié)同治療的策略優(yōu)化與未來方向盡管CAR-T細胞與微創(chuàng)手術(shù)的協(xié)同治療在腦膜瘤中展現(xiàn)出良好前景，但仍需從“靶點選擇、CAR-T設(shè)計、手術(shù)時機、給藥途徑”等多維度優(yōu)化策略，以進一步提升療效、降低風(fēng)險。1靶點選擇與個體化治療腦膜瘤的抗原異質(zhì)性要求“個體化靶點選擇”。術(shù)前需通過分子病理檢測（如RNA測序、免疫組化）明確腫瘤抗原表達譜，選擇“高表達、特異性強”的靶點。例如，對于EGFRvIII陽性腦膜瘤，優(yōu)先選擇EGFRvIIICAR-T；對于IL13Rα2高表達但EGFRvIII陰性的腦膜瘤，選擇IL13Rα2CAR-T；對于多靶點共表達的腦膜瘤，可考慮雙靶點CAR-T或“CAR-T+單抗”聯(lián)合治療（如抗EGFRvIIICAR-T+抗HER2單抗）。此外，“腫瘤新抗原”（neoantigen）是近年來免疫治療的研究熱點。腦膜瘤中存在大量體細胞突變（如NF2、TERT），可產(chǎn)生腫瘤特異性新抗原。通過全外顯子測序鑒定新抗原，并設(shè)計CAR-T細胞靶向新抗原，有望克服抗原異質(zhì)性問題，實現(xiàn)“精準(zhǔn)免疫治療”。2CAR-T細胞設(shè)計的優(yōu)化2.1構(gòu)建“armoredCAR-T”1為克服腫瘤免疫微環(huán)境的抑制，研究者開發(fā)了“armoredCAR-T”（裝甲CAR-T），即在CAR-T細胞中額外表達免疫調(diào)節(jié)分子。例如：2-表達IL-12：IL-12可激活NK細胞、巨噬細胞，抑制Treg細胞，改善微環(huán)境；3-表抗PD-1單鏈抗體：阻斷PD-1/PD-L1通路，逆轉(zhuǎn)T細胞耗竭；4-表達CXCL9/CXCL10：趨化效應(yīng)T細胞浸潤腫瘤部位。5臨床前研究顯示，armoredCAR-T在腦膜瘤模型中的療效較常規(guī)CAR-T提高2-3倍，且可減少免疫抑制細胞的浸潤。2CAR-T細胞設(shè)計的優(yōu)化2.2提高CAR-T細胞的“浸潤能力”為解決CAR-T細胞難以浸潤腫瘤的問題，可通過基因改造增強其遷移能力。例如，在CAR-T細胞中表達趨化因子受體（如CXCR2、CCR2），使其響應(yīng)腫瘤微環(huán)境中趨化因子（如CXCL1、CCL2）的吸引，從而提高腫瘤浸潤率。7.2.3開發(fā)“通用型CAR-T”（off-the-shelfCAR-T）自體CAR-T細胞制備周期長（2-3周）、成本高（約30-50萬美元/例），限制了其臨床應(yīng)用。而通用型CAR-T（通過健康供者T細胞或基因編輯敲除T細胞受體/T細胞免疫球蛋白黏蛋白域3構(gòu)建）可“即取即用”，降低治療成本。目前，通用型CAR-T在血液腫瘤中已進入臨床研究階段，未來有望在腦膜瘤中推廣應(yīng)用。3手術(shù)時機與切除范圍的選擇手術(shù)與CAR-T治療的“序貫關(guān)系”是協(xié)同治療的關(guān)鍵。目前，主流策略為“先手術(shù)再CAR-T”：通過微創(chuàng)手術(shù)切除腫瘤，降低負荷，改善微環(huán)境后，再輸注CAR-T細胞清除殘留。但手術(shù)時機的選擇需根據(jù)腫瘤特性個體化制定：-對于體積較大、占位效應(yīng)明顯的腦膜瘤，優(yōu)先手術(shù)解除壓迫，待患者恢復(fù)后再行CAR-T治療；-對于體積較小、生長緩慢的I級腦膜瘤，可考慮“CAR-T治療觀察”，若腫瘤進展再行手術(shù)；-對于高級別腦膜瘤，建議術(shù)后2-4周（待傷口愈合、炎癥反應(yīng)消退后）啟動CAR-T治療，避免過早治療影響CAR-T細胞活性。3手術(shù)時機與切除范圍的選擇切