TIL細(xì)胞耗竭機制及逆轉(zhuǎn)策略研究演講人CONTENTSTIL細(xì)胞耗竭機制及逆轉(zhuǎn)策略研究TIL細(xì)胞耗竭：從功能表型到分子網(wǎng)絡(luò)的深度解析目錄01TIL細(xì)胞耗竭機制及逆轉(zhuǎn)策略研究TIL細(xì)胞耗竭機制及逆轉(zhuǎn)策略研究在我的腫瘤免疫治療研究生涯中，TIL（腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞）細(xì)胞始終是一顆特殊的“明珠”——它們天然存在于腫瘤微環(huán)境中，擁有識別腫瘤抗原的“先天優(yōu)勢”，卻常常因長期“戰(zhàn)斗”而陷入“精疲力竭”的狀態(tài)。這種被稱為“耗竭”的現(xiàn)象，是限制TIL細(xì)胞療法臨床療效的核心瓶頸。近年來，隨著單細(xì)胞測序、基因編輯等技術(shù)的突破，我們對TIL細(xì)胞耗竭的認(rèn)知已從“現(xiàn)象描述”深入到“分子機制”，逆轉(zhuǎn)策略也從“單一靶點干預(yù)”走向“多維度協(xié)同調(diào)控”。今天，我希望以一名一線研究者的視角，系統(tǒng)梳理TIL細(xì)胞耗竭的“發(fā)生邏輯”與“破解之道”，為這一領(lǐng)域的探索者提供一份詳實的“路線圖”。02TIL細(xì)胞耗竭：從功能表型到分子網(wǎng)絡(luò)的深度解析TIL細(xì)胞耗竭：從功能表型到分子網(wǎng)絡(luò)的深度解析TIL細(xì)胞耗竭并非簡單的“功能下降”，而是一種以“持續(xù)性功能喪失、表面抑制性受體高表達、轉(zhuǎn)錄程序重編程”為特征的終末分化狀態(tài)。要逆轉(zhuǎn)耗竭，首先需精準(zhǔn)把握其“發(fā)生密碼”——這需要我們從表型特征、驅(qū)動因素到分子機制，逐層拆解這一復(fù)雜過程。（一）TIL細(xì)胞耗竭的核心表型特征：功能、表型與轉(zhuǎn)錄的三重“失能”在腫瘤微環(huán)境中，TIL細(xì)胞耗竭的表型具有鮮明的“層次性”，可通過功能實驗、表面標(biāo)記和轉(zhuǎn)錄組分析進行系統(tǒng)性鑒定。1.功能層面的“漸進性喪失”：健康的效應(yīng)T細(xì)胞（如CD8?T細(xì)胞）具備“三重功能”——分泌IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子殺傷腫瘤細(xì)胞、增殖擴增形成克隆優(yōu)勢、遷移至腫瘤組織發(fā)揮浸潤作用。TIL細(xì)胞耗竭：從功能表型到分子網(wǎng)絡(luò)的深度解析而耗竭TIL細(xì)胞的功能喪失具有“漸進性”：早期表現(xiàn)為“細(xì)胞因子分泌減少但增殖能力保留”（部分耗竭），晚期則完全喪失增殖與效應(yīng)功能（完全耗竭），甚至進入“凋亡抵抗”狀態(tài)卻無法執(zhí)行免疫功能。值得注意的是，耗竭TIL細(xì)胞的“功能缺陷”具有“抗原特異性依賴性”——針對高親和力腫瘤抗原的TIL細(xì)胞更易耗竭，這提示抗原持續(xù)刺激可能是驅(qū)動耗竭的關(guān)鍵因素。2.表面標(biāo)記的“特征性組合”：耗竭TIL細(xì)胞的表面標(biāo)志物并非單一存在，而是形成“抑制性受體簇”，其中以“PD-1?TIM-3?LAG-3?”為核心的三陽性表型是高度耗竭的“金標(biāo)準(zhǔn)”。PD-1（程序性死亡受體-1）是耗竭的“入門標(biāo)志”，TIL細(xì)胞耗竭：從功能表型到分子網(wǎng)絡(luò)的深度解析其高表達與T細(xì)胞功能抑制呈正相關(guān)；TIM-3（T細(xì)胞免疫球黏蛋白結(jié)構(gòu)域分子-3）和LAG-3（淋巴細(xì)胞激活基因-3）則進一步放大抑制信號，且與“耗竭穩(wěn)定性”密切相關(guān)——三陽性TIL細(xì)胞的耗竭狀態(tài)往往難以自發(fā)逆轉(zhuǎn)。此外，其他抑制性受體如TIGIT、BTLA、CD160等也在不同腫瘤中參與耗竭的形成，形成“受體多樣性”的抑制網(wǎng)絡(luò)。3.轉(zhuǎn)錄程序的“不可逆鎖定”：耗竭TIL細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄重編程是表型穩(wěn)定性的“分子基礎(chǔ)”。通過單細(xì)胞RNA測序，我們發(fā)現(xiàn)耗竭TIL細(xì)胞中“耗竭相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子”（TOX、NR4A、TCF1等）呈持續(xù)高表達，其中TOX是驅(qū)動耗竭的“核心調(diào)控因子”——它通過抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號通路中的關(guān)鍵分子（如ZAP70），阻斷T細(xì)胞的激活與增殖；同時，TIL細(xì)胞耗竭：從功能表型到分子網(wǎng)絡(luò)的深度解析TOX還促進抑制性受體（如PD-1）的表達，形成“正反饋環(huán)路”。更關(guān)鍵的是，TOX能夠通過表觀遺傳修飾“鎖定”耗竭狀態(tài)：它招募組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶（p300）至耗竭基因的啟動子區(qū)域，組蛋白H3K27乙?；℉3K27ac）水平升高，使耗竭相關(guān)基因處于“開放”狀態(tài)，即使脫離腫瘤微環(huán)境，耗竭表型仍難以逆轉(zhuǎn)。（二）驅(qū)動TIL細(xì)胞耗竭的多重“推手”：抗原、微環(huán)境與基因的三重壓力TIL細(xì)胞耗竭并非“自發(fā)事件”，而是腫瘤抗原、免疫抑制微環(huán)境和宿主遺傳背景共同作用的結(jié)果。這些“推手”通過持續(xù)刺激信號、抑制性環(huán)境塑造和基因表達調(diào)控，逐步將TIL細(xì)胞推向“耗竭深淵”。TIL細(xì)胞耗竭：從功能表型到分子網(wǎng)絡(luò)的深度解析1.持續(xù)抗原刺激：T細(xì)胞“疲勞”的根源：腫瘤抗原的“持續(xù)存在”是驅(qū)動TIL細(xì)胞耗竭的“始動因素”。與病毒感染（抗原清除后T細(xì)胞恢復(fù)記憶狀態(tài)）不同，腫瘤可通過“免疫編輯”逃避免疫監(jiān)視，持續(xù)表達低親和力或新抗原，導(dǎo)致T細(xì)胞長期處于“低強度激活”狀態(tài)。這種“慢性刺激”會耗盡T細(xì)胞的代謝儲備（如糖原、脂質(zhì)），并激活“負(fù)反饋調(diào)控通路”（如PD-1、CTLA-4），最終使T細(xì)胞從“效應(yīng)細(xì)胞”轉(zhuǎn)變?yōu)椤昂慕呒?xì)胞”。值得注意的是，抗原的“質(zhì)”與“量”共同決定耗竭程度：高親和力抗原（如癌-睪丸抗原）誘導(dǎo)的T細(xì)胞更易耗竭，而低抗原負(fù)荷（如早期腫瘤）的T細(xì)胞耗竭程度較輕。腫瘤微環(huán)境的“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”：耗竭的“加速器”腫瘤微環(huán)境（TME）是TIL細(xì)胞耗竭的“土壤”，通過多種機制抑制T細(xì)胞功能：-免疫抑制細(xì)胞浸潤：調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）通過分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，以及消耗精氨酸、色氨酸等必需氨基酸，直接抑制TIL細(xì)胞的活化與增殖。-代謝競爭與剝奪：腫瘤細(xì)胞通過高表達葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1）和單羧酸轉(zhuǎn)運蛋白（MCT4），大量攝取葡萄糖并分泌乳酸，導(dǎo)致TME中“葡萄糖匱乏、乳酸堆積”。乳酸不僅抑制T細(xì)胞的糖酵解（能量代謝核心通路），還能通過GPR81受體抑制cAMP信號通路，促進T細(xì)胞耗竭。腫瘤微環(huán)境的“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”：耗竭的“加速器”-免疫抑制性分子：PD-L1（PD-1配體）、Galectin-9（TIM-3配體）、FGL1（LAG-3配體）等在腫瘤細(xì)胞或髓系細(xì)胞表面高表達，與TIL細(xì)胞表面的抑制性受體結(jié)合，啟動“抑制性信號”，阻斷TCR信號通路中的PI3K-AKT、MAPK等關(guān)鍵通路。宿主遺傳與表觀遺傳背景：耗竭的“內(nèi)在傾向性”宿主因素在TIL細(xì)胞耗竭中扮演“調(diào)控角色”。全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）發(fā)現(xiàn)，某些基因多態(tài)性（如CTLA-4基因rs231775位點、PDCD1基因rs10204567位點）與TIL細(xì)胞耗竭程度和臨床療效相關(guān)——攜帶風(fēng)險等位基因的患者，其TIL細(xì)胞更易耗竭，且對免疫檢查點抑制劑（ICIs）響應(yīng)更差。此外，表觀遺傳修飾（如DNA甲基化、組蛋白修飾）在耗竭形成中發(fā)揮“開關(guān)作用”：DNA甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMTs）使耗竭抑制基因（如TCF1啟動子）甲基化，抑制其表達；而組蛋白去乙?；福℉DACs）則使耗竭相關(guān)基因（如TOX）的組蛋白去乙?；龠M其表達，形成“表觀遺傳記憶”，使耗竭狀態(tài)穩(wěn)定維持。宿主遺傳與表觀遺傳背景：耗竭的“內(nèi)在傾向性”二、TIL細(xì)胞耗竭的逆轉(zhuǎn)策略：從“單一靶點”到“多維協(xié)同”的破局之路理解耗竭機制是逆轉(zhuǎn)耗竭的前提。近年來，隨著對TIL細(xì)胞耗竭分子網(wǎng)絡(luò)的深入解析，逆轉(zhuǎn)策略已從“阻斷單一抑制性信號”走向“多維度協(xié)同調(diào)控”——通過“表觀遺傳重編程、代謝重塑、信號通路再平衡、微環(huán)境重塑”四大策略，重新激活TIL細(xì)胞的“戰(zhàn)斗力”。宿主遺傳與表觀遺傳背景：耗竭的“內(nèi)在傾向性”表觀遺傳重編程：打破“耗竭鎖定”的“分子開關(guān)”表觀遺傳修飾是耗竭狀態(tài)“穩(wěn)定維持”的核心機制，因此，“表觀遺傳編輯”成為逆轉(zhuǎn)耗竭的熱點策略。通過“擦除耗竭相關(guān)表觀遺傳標(biāo)記”或“添加保護性表觀遺傳標(biāo)記”，可使TIL細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄程序“重回正軌”。DNMT抑制劑：耗竭基因的“甲基擦除器”DNA甲基化是抑制基因表達的“經(jīng)典表觀遺傳機制”。耗竭TIL細(xì)胞中，關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子（如TCF1、EOMES）的啟動子區(qū)域呈高甲基化狀態(tài)，導(dǎo)致其表達沉默。DNMT抑制劑（如地西他濱、阿扎胞苷）通過抑制DNMT活性，使DNA去甲基化，重新激活TCF1等基因的表達。臨床前研究表明，DNMT抑制劑處理后的TIL細(xì)胞，其增殖能力、IFN-γ分泌水平顯著提升，腫瘤殺傷能力增強。值得注意的是，DNMT抑制劑的作用具有“濃度依賴性”——低濃度（納摩爾級）主要通過去甲基化激活基因，高濃度則導(dǎo)致DNA損傷，需精準(zhǔn)調(diào)控劑量以避免毒性。HDAC抑制劑：組蛋白乙?；摹捌胶庹{(diào)節(jié)者”組蛋白乙?；c基因激活密切相關(guān)。耗竭TIL細(xì)胞中，HDACs（如HDAC1、HDAC2）過度表達，使耗竭相關(guān)基因（如TOX、PD-1）的組蛋白H3K9、H3K27去乙?；?，維持其“開放”狀態(tài)。HDAC抑制劑（如伏立諾他、羅米地辛）通過抑制HDAC活性，增加組蛋白乙?；?，同時抑制TOX的表達，打破“耗竭正反饋環(huán)路”。此外，HDAC抑制劑還能通過上調(diào)PD-L1的表達，增強腫瘤細(xì)胞對ICIs的敏感性，形成“協(xié)同效應(yīng)”。靶向表觀遺傳調(diào)控因子：精準(zhǔn)干預(yù)“耗竭核心網(wǎng)絡(luò)”除了DNMT和HDAC，其他表觀遺傳調(diào)控因子（如EZH2、BMI1）也參與耗竭形成。EZH2（組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶）通過催化H3K27me3修飾，抑制T細(xì)胞記憶相關(guān)基因（如TCF1、LEF1）的表達；BMI1（多梳蛋白復(fù)合物成分）則通過抑制抑癌基因（如INK4a/ARF），促進T細(xì)胞衰老與耗竭。臨床前研究中，EZH2抑制劑（如GSK126）和BMI1抑制劑（如PTC-209）均能逆轉(zhuǎn)TIL細(xì)胞耗竭，增強其抗腫瘤功能。未來，基于CRISPR/Cas9的表觀遺傳編輯技術(shù)（如dCas9-TET1、dCas9-p300）可實現(xiàn)“靶向性”表觀遺傳修飾，為耗竭逆轉(zhuǎn)提供更精準(zhǔn)的工具。靶向表觀遺傳調(diào)控因子：精準(zhǔn)干預(yù)“耗竭核心網(wǎng)絡(luò)”代謝重塑：恢復(fù)TIL細(xì)胞的“能量引擎”代謝重編程是TIL細(xì)胞耗竭的“核心特征”之一——從“氧化磷酸化（OXPHOS）依賴”轉(zhuǎn)向“糖酵解抑制”，導(dǎo)致能量供應(yīng)不足、生物合成障礙。因此，“代謝通路再平衡”是逆轉(zhuǎn)耗竭的關(guān)鍵策略。增強糖酵解與線粒體功能：能量代謝的“再激活”耗竭TIL細(xì)胞的糖酵解能力顯著下降，主要與葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白（GLUT1）表達下調(diào)和糖酵解關(guān)鍵酶（如HK2、PFK1）活性受抑制有關(guān)。通過過表達GLUT1或補充丙酮酸（糖酵解終產(chǎn)物），可恢復(fù)TIL細(xì)胞的糖酵解水平，增加ATP產(chǎn)生，改善功能。此外，線粒體功能障礙是耗竭的另一“代謝瓶頸”——耗竭TIL細(xì)胞的線粒體膜電位降低、ROS產(chǎn)生過多，導(dǎo)致氧化應(yīng)激損傷。使用線粒體抗氧化劑（如Mito-TEMPO）或激活線粒體生物合成（通過PGC-1α過表達），可恢復(fù)線粒體功能，增強T細(xì)胞的氧化磷酸化能力，為效應(yīng)功能提供能量支持。脂代謝調(diào)節(jié)：脂質(zhì)毒性“解毒”與脂滴“動態(tài)平衡”脂代謝異常在TIL細(xì)胞耗竭中扮演“雙重角色”：一方面，腫瘤微環(huán)境中過量游離脂肪酸（FFA）導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化，誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡；另一方面，脂滴（LDs）過度積累（通過脂質(zhì)合成酶如FASN、ACC1）抑制T細(xì)胞遷移與效應(yīng)功能。通過抑制脂質(zhì)合成（使用FASN抑制劑如奧利司他）或促進脂質(zhì)氧化（激活CPT1，使用carnitine補充劑），可減少脂滴積累，降低脂質(zhì)毒性，恢復(fù)T細(xì)胞的遷移與殺傷能力。氨基酸代謝干預(yù)：必需氨基酸的“補給”與代謝通路“再通”腫瘤微環(huán)境中，MDSCs通過表達精氨酸酶1（ARG1）和吲胺胺2,3-雙加氧酶（IDO），消耗精氨酸和色氨酸，抑制T細(xì)胞功能。補充精氨酸（使用L-精氨酸）或抑制IDO（使用epacadostat），可恢復(fù)氨基酸水平，激活mTORC1信號通路（促進T細(xì)胞增殖與效應(yīng)功能）。此外，谷氨酰胺是T細(xì)胞的重要“能源物質(zhì)”，耗竭TIL細(xì)胞的谷氨酰胺代謝受抑，通過補充谷氨酰胺或激活谷氨酰胺酶（GLS），可增強T細(xì)胞的能量供應(yīng)與生物合成能力。氨基酸代謝干預(yù)：必需氨基酸的“補給”與代謝通路“再通”信號通路再平衡：打破“抑制性信號”的“負(fù)反饋循環(huán)”抑制性信號通路的持續(xù)激活是TIL細(xì)胞耗竭的直接原因，因此，“阻斷抑制性信號”和“激活刺激性信號”是逆轉(zhuǎn)耗竭的“經(jīng)典策略”。1.免疫檢查點抑制劑（ICIs）：阻斷“抑制性受體-配體”軸ICIs是當(dāng)前逆轉(zhuǎn)TIL細(xì)胞耗竭最成熟的策略，通過阻斷PD-1/PD-L1、CTLA-4、TIM-3等抑制性受體-配體相互作用，恢復(fù)T細(xì)胞功能?？筆D-1抗體（如帕博利珠單抗）通過阻斷PD-1與PD-L1/PD-L2的結(jié)合，解除對TCR信號通路的抑制，促進T細(xì)胞增殖與細(xì)胞因子分泌；抗CTLA-4抗體（如伊匹木單抗）則通過阻斷CTLA-4與B7-1/B7-2的結(jié)合，增強T細(xì)胞的初始活化，同時清除Tregs。臨床研究顯示，ICIs聯(lián)合TIL細(xì)胞療法可顯著提高晚期黑色素瘤患者的客觀緩解率（ORR）和無進展生存期（PFS）。然而，部分患者對ICIs原發(fā)或繼發(fā)耐藥，其原因與耗竭TIL細(xì)胞的“表觀遺傳鎖定”和“代謝缺陷”相關(guān)，提示需要聯(lián)合其他策略。共刺激信號激動劑：激活“T細(xì)胞活化第二信號”除了阻斷抑制性信號，激活共刺激信號（如CD28、4-1BB、OX40）可增強T細(xì)胞的活化與增殖。4-1BB（CD137）激動劑（如utomilumab）通過結(jié)合4-1BB三聚體，激活TRAF2/NF-κB信號通路，促進T細(xì)胞存活與效應(yīng)功能；OX40（CD134）激動劑（如MEDI6469）則通過增強NF-κB和MAPK信號通路，抑制Treg功能，同時促進CD8?T細(xì)胞增殖。臨床前研究表明，共刺激信號激動劑與ICIs聯(lián)合使用，可協(xié)同逆轉(zhuǎn)TIL細(xì)胞耗竭，增強抗腫瘤效果。細(xì)胞因子治療：補充“T細(xì)胞功能支持因子”細(xì)胞因子在T細(xì)胞活化、增殖與效應(yīng)功能中發(fā)揮“核心作用”。IL-2是促進T細(xì)胞增殖的經(jīng)典因子，但高劑量IL-2會激活Tregs，導(dǎo)致免疫抑制；低劑量IL-2（如aldesleukin）則可選擇性地擴增CD8?T細(xì)胞，改善TIL細(xì)胞功能。IL-15是“替代性”細(xì)胞因子，通過促進CD8?T細(xì)胞和NK細(xì)胞的存活與增殖，且不激活Tregs，在逆轉(zhuǎn)TIL細(xì)胞耗竭中展現(xiàn)出優(yōu)勢。此外，IL-21可增強T細(xì)胞的細(xì)胞毒性抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性（ADCC），與TIL細(xì)胞療法聯(lián)合具有協(xié)同作用。（四）腫瘤微環(huán)境（TME）重塑：清除“耗竭土壤”的“生態(tài)工程”TIL細(xì)胞的耗竭不僅與“內(nèi)在因素”相關(guān)，更受“外在微環(huán)境”調(diào)控。因此，“重塑腫瘤微環(huán)境”是逆轉(zhuǎn)耗竭的“系統(tǒng)性策略”——通過清除免疫抑制細(xì)胞、中和抑制性分子、改善缺氧與血管異常，為TIL細(xì)胞創(chuàng)造“適宜生存與戰(zhàn)斗的環(huán)境”。清除免疫抑制細(xì)胞：打破“免疫抑制網(wǎng)絡(luò)”Tregs和MDSCs是TME中主要的免疫抑制細(xì)胞，通過分泌抑制性細(xì)胞因子和消耗必需氨基酸，抑制TIL細(xì)胞功能?？笴CR4抗體（如mogamulizumab）可選擇性清除Tregs，同時減少IL-10和TGF-β的分泌；CSF-1R抑制劑（如PLX3397）則通過抑制MDSCs的分化與浸潤，改善TME的免疫抑制狀態(tài)。臨床前研究表明，清除免疫抑制細(xì)胞后，TIL細(xì)胞的耗竭程度顯著減輕，抗腫瘤功能增強。中和抑制性分子：解除“分子層面的抑制”TGF-β、IL-10、腺苷等抑制性分子是TME中“免疫抑制介質(zhì)”的核心。TGF-β抑制劑（如fresolimumab）通過阻斷TGF-β與受體的結(jié)合，抑制T細(xì)胞的分化與遷移，同時減少細(xì)胞外基質(zhì)的沉積（改善TIL細(xì)胞浸潤）；腺苷A2A受體拮抗劑（如ciforadenant）則通過阻斷腺苷的抑制作用，恢復(fù)T細(xì)胞的增殖與細(xì)胞因子分泌。此外，中和性抗體（如抗IL-10抗體）可減少IL-10對T細(xì)胞的直接抑制作用，與TIL細(xì)胞療法聯(lián)合具有協(xié)同效應(yīng)。改善缺氧與血管異常：優(yōu)化“T細(xì)胞生存空間”腫瘤組織的“缺氧狀態(tài)”和“血管異?！笔窍拗芓IL細(xì)胞浸潤與功能的關(guān)鍵因素。缺氧誘導(dǎo)因子（HIF-1α）在缺氧TIL細(xì)胞中高表達，促進耗竭相關(guān)基因（如PD-1、TIM-3）的表達，同時抑制T細(xì)胞的遷移能力。HIF-1α抑制劑（如PX-478）可逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的T細(xì)胞耗竭，增強其腫瘤浸潤能力。此外，抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）抗體（如貝伐珠單抗）可改善腫瘤血管的“異常結(jié)構(gòu)”，增加TIL細(xì)胞的浸潤，同時減少免疫抑制細(xì)胞的募集。三、挑戰(zhàn)與展望：邁向“個體化、精準(zhǔn)化”的TIL細(xì)胞耗竭逆轉(zhuǎn)時代盡管TIL細(xì)胞耗竭逆轉(zhuǎn)策略已取得顯著進展，但臨床轉(zhuǎn)化仍面臨諸多挑戰(zhàn)：耗竭TIL細(xì)胞的“異質(zhì)性”（不同腫瘤、不同患者甚至同一腫瘤內(nèi)的TIL細(xì)胞耗竭程度不同）、逆轉(zhuǎn)后的“持久性”（部分逆轉(zhuǎn)的TIL細(xì)胞在TME中可能再次耗竭）、聯(lián)合治療的“安全性”（多靶點聯(lián)合可能增加免疫相關(guān)adverseevents）等問題，亟待解決。改善缺氧與血管異常：優(yōu)化“T細(xì)胞生存空間”作為一線研究者，我深刻體會到：攻克TIL細(xì)胞耗竭不能僅依賴“單一策略”，而需基于“多組學(xué)分析”（單細(xì)胞測序、空間轉(zhuǎn)錄組、代謝組等）和“患者特異性模型”（類器