肝細(xì)胞癌指南肝細(xì)胞癌是起源于肝細(xì)胞的惡性腫瘤，在全球范圍內(nèi)屬于常見惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率在惡性腫瘤中位居前列。根據(jù)世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（IARC）數(shù)據(jù)，全球每年新發(fā)肝癌病例約90萬例，死亡病例約83萬例，其中超過50%的病例發(fā)生在中國。肝細(xì)胞癌的發(fā)生與多種因素相關(guān)，早期診斷困難、進(jìn)展迅速、復(fù)發(fā)率高是其主要臨床特征，規(guī)范診療對改善患者預(yù)后至關(guān)重要。一、病因與危險因素肝細(xì)胞癌的發(fā)生是多因素、多階段的復(fù)雜過程，主要危險因素包括慢性病毒性肝炎感染、酒精性肝病、非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）、黃曲霉毒素暴露、遺傳易感性及代謝性疾病等。慢性乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）感染是全球肝細(xì)胞癌最主要的誘因。在中國，約85%的肝細(xì)胞癌患者合并HBV感染。HBV通過持續(xù)的肝臟炎癥、肝細(xì)胞損傷-再生循環(huán)、病毒DNA整合至宿主基因組等機(jī)制促進(jìn)癌變；HCV則通過慢性炎癥、氧化應(yīng)激及病毒蛋白直接致癌作用誘導(dǎo)肝細(xì)胞惡變。研究顯示，HBVDNA載量＞2000IU/mL的患者發(fā)生肝癌的風(fēng)險是病毒載量＜2000IU/mL者的10倍以上。長期大量飲酒（男性＞40g/d、女性＞20g/d，持續(xù)5年以上）可導(dǎo)致酒精性肝炎、肝硬化，最終進(jìn)展為肝癌。酒精代謝產(chǎn)物乙醛具有直接肝毒性，可誘導(dǎo)DNA損傷、抑制DNA修復(fù)，并促進(jìn)肝臟纖維化進(jìn)程。酒精與HBV/HCV感染存在協(xié)同致癌作用，合并感染者肝癌風(fēng)險顯著高于單一因素暴露者。NAFLD近年已成為發(fā)達(dá)國家肝細(xì)胞癌的重要病因，隨著肥胖和代謝綜合征的流行，其在我國的影響也逐漸凸顯。NAFLD相關(guān)肝癌多發(fā)生于無肝硬化背景的患者，可能與胰島素抵抗、慢性低度炎癥、脂毒性及腸道菌群失調(diào)等機(jī)制相關(guān)。黃曲霉毒素B1（AFB1）是強(qiáng)致癌物質(zhì)，主要污染玉米、花生等谷物。AFB1通過誘導(dǎo)p53基因249位密碼子突變（AGG→AGT）促進(jìn)肝細(xì)胞癌變，我國東南沿海等潮濕地區(qū)因食物儲存條件差，AFB1暴露風(fēng)險較高。其他危險因素包括遺傳因素（如遺傳性血色病、α1-抗胰蛋白酶缺乏癥）、長期接觸氯乙烯等化學(xué)物質(zhì)、糖尿?。ㄓ绕涫?型糖尿病，可使肝癌風(fēng)險增加2-3倍）及吸煙（吸煙可協(xié)同其他因素增加肝癌發(fā)生風(fēng)險）。二、臨床表現(xiàn)與自然病程肝細(xì)胞癌起病隱匿，早期常無特異性癥狀，多數(shù)患者確診時已處于中晚期。隨著腫瘤進(jìn)展，可出現(xiàn)以下臨床表現(xiàn)：局部癥狀：肝區(qū)疼痛最常見，多為持續(xù)性鈍痛或脹痛，由腫瘤生長牽拉肝包膜或侵犯膈肌所致；腫瘤位于右葉頂部時可放射至右肩背部。若腫瘤破裂出血，可出現(xiàn)突發(fā)劇烈腹痛、腹膜刺激征及失血性休克。全身癥狀：包括乏力、食欲減退、消瘦（3個月內(nèi)體重下降＞5%）、發(fā)熱（多為低熱，可能與腫瘤壞死吸收或合并感染有關(guān)）等。晚期患者可出現(xiàn)惡病質(zhì)。肝臟相關(guān)體征：肝大（質(zhì)地硬、表面凹凸不平）、脾大（多因肝硬化門脈高壓引起）、腹水（可為漏出液或血性腹水，后者提示腫瘤侵犯腹膜）、黃疸（多為肝細(xì)胞性或腫瘤壓迫膽管所致）。并發(fā)癥：肝硬化基礎(chǔ)上可出現(xiàn)食管胃底靜脈曲張破裂出血（表現(xiàn)為嘔血、黑便）、肝性腦病（意識障礙、行為異常）、肝腎綜合征（少尿、血肌酐升高）等。自然病程方面，肝細(xì)胞癌從單個癌細(xì)胞形成到發(fā)展為直徑1cm的腫瘤約需10-24個月，此后腫瘤體積呈指數(shù)增長，倍增時間約為3-6個月。未經(jīng)治療的晚期患者中位生存期僅3-6個月。三、診斷與鑒別診斷肝細(xì)胞癌的診斷需結(jié)合病史、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查及病理學(xué)證據(jù)，遵循“早期、精準(zhǔn)、多模態(tài)”原則。實(shí)驗(yàn)室檢查：1.血清腫瘤標(biāo)志物：甲胎蛋白（AFP）是最常用的肝癌標(biāo)志物，診斷閾值為≥400μg/L（持續(xù)4周）或≥200μg/L（持續(xù)8周），約60%的肝細(xì)胞癌患者AFP升高。異常凝血酶原（DCP，即PIVKA-Ⅱ）對AFP陰性肝癌有補(bǔ)充診斷價值，診斷閾值為≥40mAU/mL。糖類抗原19-9（CA19-9）升高可見于合并膽管細(xì)胞癌成分或膽管梗阻的患者。2.肝功能評估：包括轉(zhuǎn)氨酶、膽紅素、白蛋白、凝血功能（INR）等，用于判斷肝臟儲備功能（Child-Pugh分級）。3.病毒學(xué)檢測：HBVDNA、HCVRNA定量檢測，指導(dǎo)抗病毒治療。影像學(xué)檢查：1.超聲（US）：作為篩查首選，可發(fā)現(xiàn)≥1cm的結(jié)節(jié)，聯(lián)合AFP檢測用于高危人群（HBV/HCV感染者、肝硬化患者）每6個月一次的定期篩查。超聲造影（CEUS）通過動態(tài)觀察病灶血流特征，可提高小肝癌的診斷準(zhǔn)確率。2.增強(qiáng)CT/MRI：是定性診斷的關(guān)鍵。肝細(xì)胞癌典型影像學(xué)表現(xiàn)為“快進(jìn)快出”，即動脈期明顯強(qiáng)化，門脈期或延遲期強(qiáng)化減退。MRI對≤2cm的小肝癌敏感度高于CT，且無需碘對比劑，適用于腎功能不全患者。3.數(shù)字減影血管造影（DSA）：主要用于評估腫瘤血供，指導(dǎo)經(jīng)動脈化療栓塞（TACE）治療，或?qū)Σ坏湫筒≡钸M(jìn)行定性。病理學(xué)診斷：對影像學(xué)不典型或需要明確病理類型的病灶，需行肝穿刺活檢。取材應(yīng)在超聲或CT引導(dǎo)下進(jìn)行，至少獲取2條長度＞1cm的肝組織。病理學(xué)診斷需結(jié)合HE染色、免疫組化（如HepPar-1、GPC3陽性支持肝細(xì)胞癌）及分子標(biāo)志物檢測。鑒別診斷：需與肝血管瘤（CT/MRI表現(xiàn)為“慢進(jìn)慢出”）、肝轉(zhuǎn)移癌（多為多發(fā)、牛眼征）、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌（強(qiáng)化方式為延遲強(qiáng)化，AFP多正常）、局灶性結(jié)節(jié)性增生（中心星芒狀瘢痕）等鑒別。四、分期與治療選擇肝細(xì)胞癌的分期系統(tǒng)眾多，臨床常用巴塞羅那臨床肝癌分期（BCLC）、美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）TNM分期及中國肝癌分期（CNLC），其中BCLC分期因與治療策略直接關(guān)聯(lián)，應(yīng)用最廣泛。BCLC分期及治療原則：-0期（極早期）：單個腫瘤≤2cm，肝功能Child-PughA級，無門脈高壓。首選肝切除術(shù)或射頻消融（RFA），5年生存率＞70%。-A期（早期）：單個腫瘤或3個以內(nèi)≤3cm腫瘤，肝功能Child-PughA/B級，無門脈高壓或輕度門脈高壓。治療選擇包括肝切除（首選，5年生存率50%-70%）、RFA（適用于手術(shù)禁忌或腫瘤位置深在者）、肝移植（適用于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)：單個≤5cm或3個≤3cm，無血管侵犯及轉(zhuǎn)移）。-B期（中期）：多發(fā)腫瘤（＞3個），肝功能Child-PughA/B級，無大血管侵犯及肝外轉(zhuǎn)移。首選TACE（經(jīng)動脈化療栓塞），可聯(lián)合靶向治療（如侖伐替尼）或免疫治療（如PD-1抑制劑）以提高療效。-C期（晚期）：存在門脈主干侵犯、肝外轉(zhuǎn)移或ECOG評分≥2分，肝功能Child-PughA/B級。系統(tǒng)治療為主，包括靶向治療（索拉非尼、侖伐替尼、阿帕替尼）、免疫治療（帕博利珠單抗、卡瑞利珠單抗）及聯(lián)合治療（如阿替利珠單抗+貝伐珠單抗）。-D期（終末期）：肝功能Child-PughC級或ECOG評分≥3分，以支持治療為主，重點(diǎn)緩解疼痛、改善生活質(zhì)量。主要治療方式詳解：1.手術(shù)治療：肝切除術(shù)是早期肝癌的根治性手段，需滿足：腫瘤局限、未侵犯門靜脈/肝靜脈主干；肝功能Child-PughA級，或B級經(jīng)治療后改善至A級；剩余肝臟體積足夠（正常肝臟需保留≥30%，肝硬化肝臟需保留≥40%）。術(shù)后5年復(fù)發(fā)率高達(dá)60%-70%，需定期隨訪。肝移植是唯一可同時治療腫瘤和肝硬化的方法，適用于符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)或擴(kuò)展標(biāo)準(zhǔn)（如UCSF標(biāo)準(zhǔn)：單個≤6.5cm或3個≤4cm、總直徑≤8cm）的患者，5年生存率可達(dá)70%以上。2.局部治療：RFA通過高頻電流產(chǎn)生熱能使腫瘤凝固性壞死，適用于≤5cm的單發(fā)病灶或≤3個的≤3cm病灶，療效與手術(shù)切除相當(dāng)（5年生存率40%-50%）。微波消融（MWA）升溫更快、消融范圍更大，適用于靠近大血管的腫瘤。TACE通過栓塞腫瘤供血動脈并局部釋放化療藥物（如表柔比星、奧沙利鉑），可使腫瘤缺血壞死，是中期肝癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，聯(lián)合載藥微球（DEB-TACE）可提高藥物濃度并減少全身毒性。立體定向放射治療（SBRT）適用于手術(shù)/消融禁忌或局部復(fù)發(fā)的患者，對門靜脈癌栓也有一定療效。3.系統(tǒng)治療：靶向治療方面，索拉非尼是首個獲批的一線藥物（中位OS10.7個月），侖伐替尼（中位OS13.6個月）療效更優(yōu)，尤其適合HBV相關(guān)肝癌。二線藥物包括瑞戈非尼、卡博替尼等。免疫治療中，PD-1抑制劑（如卡瑞利珠單抗、替雷利珠單抗）單藥治療晚期肝癌的客觀緩解率（ORR）約15%-20%，聯(lián)合抗血管生成藥物（如阿帕替尼、貝伐珠單抗）可顯著提高ORR（如“T+A”方案ORR30%以上），成為新的一線選擇?；焹H用于肝功能良好的患者，常用藥物為奧沙利鉑為主的FOLFOX方案。4.支持治療：包括抗病毒治療（HBV感染者需長期服用恩替卡韋、替諾福韋；HCV感染者可使用直接抗病毒藥物DAAs）、保肝治療（多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽）、腹水管理（限鈉、利尿劑、腹腔穿刺放液+白蛋白輸注）、疼痛管理（按照WHO三階梯鎮(zhèn)痛原則）及營養(yǎng)支持（高蛋白飲食，必要時給予腸內(nèi)/腸外營養(yǎng)）。五、隨訪與復(fù)發(fā)管理肝癌患者治療后需終身隨訪，目的是早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，及時干預(yù)。-隨訪頻率：術(shù)后或局部治療后2年內(nèi)每3個月一次，2-5年每6個月一次，5年后每年一次。-隨訪內(nèi)容：血清學(xué)（AFP、肝功能、HBVDNA/HCVRNA）、影像學(xué)（超聲每3個月，增強(qiáng)CT/MRI每6個月）。-復(fù)發(fā)處理：根據(jù)復(fù)發(fā)灶數(shù)量、位置、肝功能及患者全身狀況選擇再次手術(shù)、局部消融、TACE、系統(tǒng)治療等。寡轉(zhuǎn)移（≤3個轉(zhuǎn)移灶）可考慮手術(shù)切除或SBRT。六、預(yù)防策略肝細(xì)胞癌的預(yù)防需采取三級預(yù)防體系：-一級預(yù)防：針對病因，包括HBV疫苗接種（新生兒普種，高危人群補(bǔ)種）、控制HCV傳播（規(guī)范輸血、避免共用針具）、限制酒精攝入（男性＜40g/d，女性＜20g/d）、減少AFB1暴露（妥善儲存食物，避免食用霉變谷物）、控制代謝性疾?。p重、控制血糖血脂）。-二級預(yù)防：針對高危人群（HBV/HCV感染者、肝硬化患者、長期飲酒者、糖尿病患者），每6個月進(jìn)行AFP檢測和超聲篩查，可使早期肝癌診斷率提高40%。-