雌酮衍生物的研究進(jìn)展文獻(xiàn)綜述雌酮是三種天然雌激素之一，對(duì)乳腺癌、宮頸癌[15]的治療和預(yù)防具有重要意義，各種類型的替代雌酮類似物或同型孕酮已被報(bào)道為抗前列腺癌藥物。以及用于治療癌癥的細(xì)胞毒性或細(xì)胞抑制(抗增殖)抗癌藥物。因此，雌酮結(jié)構(gòu)的修飾對(duì)于開發(fā)新型抗癌藥物具有重要意義。為了更好利用雌酮的抗腫瘤活性，研究者們開始嘗試在雌酮的基礎(chǔ)上，在不同的碳鏈位置上接不同的基團(tuán)，以求尋找到更加高效的抗腫瘤藥物。Raphal[16]等人用乙氧基間苯二酚-O-去乙基酶(EROD)測(cè)定CYP1B1對(duì)其實(shí)驗(yàn)室先前合成的90種類固醇衍生物的抑制活性進(jìn)行了評(píng)估。該篩選結(jié)果表明3-硫酮(IC50=3.4μM)是這一系列甾體衍生物中最有效的CYP1B1抑制劑。通過(guò)分子建模研究，我們觀察到3-硫代雌酮的3-SH(3.36?)比雌酮(E1)和E2的3-OH更接近CYP1B1血紅素體系鐵原子。[1]BacsaI[17]等人以雌酮為起始原料，以n-鹵代丁二酰亞胺為親電觸發(fā)器，替換發(fā)生在C-2或C-4位置，合成了A鹵代13α-、13β-和17-脫氧-13α-雌酮衍生物通過(guò)體外放射底物培養(yǎng)，研究了鹵代酮對(duì)人芳香化酶、甾體磺酸酶或17b-羥基甾體脫氫酶1活性的潛在抑制作用，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)亞微摩爾或低微摩爾抑制劑偶有雙重或多重抑制特性。大多數(shù)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)主要是關(guān)于在D環(huán)上被取代的13α-雌酮，而在A環(huán)上被修飾的化合物很少描述,事實(shí)上，在雌酮A環(huán)上的3位鍵阻力更小，基團(tuán)接上也更加容易，我們課題組正在研究在3位上引入其他基團(tuán)。1.1雌酮衍生物的活性研究CuiJ[18]等人以雌酮為原料，設(shè)計(jì)合成一系列雌酮衍生物（化合物1），采用MTT法測(cè)定了化合物對(duì)人宮頸癌HeLa、人結(jié)腸癌HT-29、人肝癌Bel7404和人胃癌SGC7901細(xì)胞的IC50值還進(jìn)行了抗增殖活性研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該系列衍生物通過(guò)誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡，具有明顯的抗增殖活性。MoharebRM等[19]研究了雌酮與氰乙酰肼在乙醇和三乙胺中的Gewald反應(yīng)得到噻吩衍生物，在這個(gè)研究中合成了一系列雌酮衍生物（化合物2），并測(cè)定了它們對(duì)c-Met激酶的抑制作用，測(cè)定了6種典型的癌細(xì)胞系(A549、H460、HT-29、MKN-45、U87MG和SMMC-7721)，發(fā)現(xiàn)化合物2有良好的抑制癌細(xì)胞增殖的作用。Szab等人[20]在雌酮的C-3和C-17上合成了含有多種取代基的13α-雌酮衍生物，并通過(guò)MTT測(cè)定體外抗人貼壁癌細(xì)胞系(HeLa、MCF-7、A2780和A431)的活性。得出結(jié)論：在C-3和(或)C-17處衍生了新的13α-雌酮（化合物3）。在3-OH上引入一個(gè)nbenzyltriazoly甲基，可以得到亞微摩爾的化合物，對(duì)多種人類生殖腫瘤細(xì)胞系具有體外抗增殖作用。通過(guò)C-3位點(diǎn)的功能化，其抗腫瘤潛能相對(duì)于C-16位點(diǎn)提高了一個(gè)數(shù)量級(jí)(亞微摩爾IC50值)，在C-3上有nbenzyltriazolymethoxy基團(tuán)的化合物被證明比3-羥基或3-醚基團(tuán)的化合物更有效。某些三唑類藥物對(duì)特定的腫瘤細(xì)胞系具有明顯的抑制作用，其IC50值可達(dá)亞微摩爾。Abou-SalimMA[21]等人以雌酮為原料，經(jīng)過(guò)多步反應(yīng)最終得到了化合物4，同樣采用MTT法檢測(cè)該化合物對(duì)HepG2(肝癌細(xì)胞)和HepG2-r(埃洛替尼耐藥肝癌細(xì)胞)的抗腫瘤活性。研究表明，與對(duì)照藥物厄洛替尼相比(IC50=25μM)，被測(cè)化合物對(duì)HepG2具有較高的抗腫瘤活性，IC50值為5.17μM。JuditM[22]等人用click化學(xué)方法合成了一組在D環(huán)上含有取代的16α-三唑基的雌酮衍生物（如化合物5），對(duì)3株人癌細(xì)胞(HeLa、MCF7和A431)進(jìn)行了活性篩選，測(cè)定了其IC50值并研究了它們對(duì)人貼壁細(xì)胞株的抗增殖作用。發(fā)現(xiàn)其中一些藥物的體外藥效可與臨床使用的參比藥物順鉑相媲美。為了表征其藥理特性，還對(duì)最有效的類似物進(jìn)行了額外的研究。細(xì)胞凋亡的內(nèi)在通路被激活的生化和形態(tài)學(xué)標(biāo)記物。另外還證實(shí)了G2-M過(guò)渡的細(xì)胞周期阻滯。提出的數(shù)據(jù)表明，雌酮可以被視為一個(gè)合適的骨架設(shè)計(jì)的創(chuàng)新抗增殖藥物候選。綜上所述，雌酮衍生物具有良好抗腫瘤、抗細(xì)胞增殖的生理活性。雌酮作為甾體化合物的一種，本身就具備良好的生理活性，將其他具有良好活性的基團(tuán)接到雌酮的結(jié)構(gòu)中，將會(huì)獲得比雌酮本身更具突出活性的藥物分子。但是，就目前來(lái)說(shuō)，以雌酮為原料進(jìn)行的改造，大多數(shù)都是在C-13、C-17上進(jìn)行的，在C-3為上的還是少數(shù)的，所以研究在雌酮的C-3位上接上基團(tuán)還是有很多的探究空間的，以期找到藥效更好的抗癌藥物用于臨床研究當(dāng)中。參考文獻(xiàn)陳萬(wàn)青,曹毛毛.加強(qiáng)癌癥早診早治,實(shí)施健康中國(guó)戰(zhàn)略[J].中國(guó)腫瘤,2019,28(09):643.ADFB,BAJ,BNG,etal.GlobalcancertransitionsaccordingtotheHumanDevelopmentIndex(2008–2030):apopulation-basedstudy[J].TheLancetOncology,2012,13(8):790-801.）蘇海林.甾體衍生物羥基化的生物轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展[J].化工管理,2020,No.575(32):49-50.張金碧,周偲睿,徐慰倬,徐威,蔡蘇蘭,宋明.甾體衍生物羥基化的生物轉(zhuǎn)化研究進(jìn)展[J].沈陽(yáng)藥科大學(xué)學(xué)報(bào),2020,37(01):57-61.甘春芳,盛海兵,戚斌斌,楊雷,趙丹丹,黃燕敏,崔建國(guó).具有特殊甾核結(jié)構(gòu)甾體化合物的合成及生理活性研究進(jìn)展[J].有機(jī)化學(xué),2014,34(09):1730-1742SchwarzK,BieriJG,BriggsGM,etal.PreventionofExudativeDiathesisinChicksbyFactor3andSelenium[J].ProceedingsoftheSocietyforExperimentalBiology&MedicineSocietyforExperimentalBiology&Medicine,1957,95(4):621.Synthesisandcharacterizationofsteroidalheterocycliccompounds,DNAcondensationandmoleculardockingstudiesandtheirinvitroanticancerandacetylcholinesteraseinhibitionactivities[J].RscAdvances,2015,5(93):75964-75984.UmbrelloM,DysonA,FeelischM,etal.Thekeyroleofnitricoxideinhypoxia:hypoxicvasodilationandenergysupply-demandmatching[J].Antioxidants&RedoxSignaling,2013,19(14):1690-1710.LaurianeS,LauraT,SalwanM,etal.Cholesterol:AGatekeeperofMaleFertility?[J].FrontiersinEndocrinology,2018,9:369-.Ermolovich,Yuri,V,etal.Anewsynthesisofbrassinosteroidswithacholestaneframeworkbasedonahighlyfunctionalizedstartingmaterial[J].Steroids:AnInternationalJournal,2015,97:72-77.)MinoricsR,NBózsity,W?LflingJ,etal.Antiproliferativeeffectofnormaland13-epi-D-homoestroneandtheir3-methylethersonhumanreproductivecancercelllines.[J].JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology,2012,132(1-2):168-175.]HataH,HamanoM,WatanabeJ,etal.Roleofestrogenandestrogen-relatedgrowthfactorinthemechanismofhormonedependencyofendometrialcarcinomacells.[J].Oncology,1998,55(1):35-44.張?zhí)m蘭,趙文軍,吳雪萍,等.ADVANCEOFSTEROIDCONTENTANALYSISOFPREGNANCYMARES'SURINE[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),2003,015(004):354-358.MarzoukSE,GahattamaneniR,JoshiSR,etal.JOURNALOFSTEROIDBIOCHEMISTRYANDMOLECULARBIOLOGY[J].JournalofSteroidBiochemistry&MolecularBiology,2003,110(1-2):144-149.MinoricsR,NBózsity,JMolnár,etal.Amolecularunderstandingofd‐homoestrone‐inducedG2/McellcyclearrestinHeLahumancervicalcarcinomacells[J].JournalofCellular&MolecularMedicine,2015,19(10).Raphal,Dutour,Jen