第四章藥物的分布1第一節(jié)概述

分布(distribution)是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器組織(包括靶組織)的過程。不同藥物具有不同的分布特性。 分布與療效密切相關(guān)，還關(guān)系到藥物在組織的蓄積和毒副作用。2分布過程通常很快完成3一、組織分布與藥效

代謝、排泄非靶組織血藥濃度 組織濃度靶組織藥物+受體藥效一般，血藥濃度高，藥效高。4分布二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)同系物：組織分布因化學(xué)結(jié)構(gòu)略有改變而顯著不同。

如戊巴比妥和硫噴妥：=C=O→=C=S

入腦速度↑，作用時(shí)間↓異構(gòu)體：因異構(gòu)體的構(gòu)型不同，體內(nèi)分布產(chǎn)生顯著差異。

如布洛芬S(+)型和R(-)型血漿蛋白結(jié)合能力不同5三、組織分布與蓄積當(dāng)藥物對某些組織具有特殊親和性時(shí)，該組織往往起到藥物貯庫的作用。連續(xù)用藥會導(dǎo)致該組織中藥濃逐漸上升，這種現(xiàn)象稱為蓄積。親脂性藥物?脂肪組織；藥物+蛋白質(zhì)?藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物注意：蓄積中毒。6四、表觀分布容積

(apparentvolumeofdistribution)體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)，用“V”表示?？稍O(shè)想為體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的總?cè)莘e。單位以“L”或“L/kg”表示7

細(xì)胞內(nèi)液(41%)體液細(xì)胞間液(13%)(58%)細(xì)胞外液血漿(4%)一體重約60kg的人，總體液量約36L，其中血漿約2.5L。8V不指體內(nèi)含藥物的真實(shí)容積，沒有生理學(xué)意義V能反映出藥物在體內(nèi)分布的特點(diǎn)和程度，其下限為0.041L/kg(相當(dāng)于血漿容積)，上限>20L/kg。一般水溶性或極性大的藥物C，V；親脂性藥物C，V9藥物在體內(nèi)分布大致分三種：C組織

C血漿，如安替比林，V=36L；C組織<C血漿，如水溶性或血漿蛋白結(jié)合 率高的藥物，V通常較??；C組織>C血漿，如脂溶性藥物，V值常超過 體液總量10第二節(jié)影響分布的因素一、體內(nèi)循環(huán)和血管透過性的影響血液循環(huán)的速度藥物穿過毛細(xì)血管壁的速度毛細(xì)血管的通透性11

藥物由血液向組織器官分布的速度取決于組織器官的血液灌流速度和藥物與組織器官的親和力。流經(jīng)各組織器官的動脈血流量是影響分布的一個(gè)重要因素。血液循環(huán)速度：腦、肝、腎>肌肉、皮膚>脂肪組織、結(jié)締組織12毛細(xì)血管的通透性： 具有微孔的類脂質(zhì)屏障①藥物：游離型、小分子(200~800)藥物易透過毛細(xì)血管壁，大分子透過性差②臟器：肝>腦和脊髓1314二、藥物與血漿蛋白結(jié)合的能力

白蛋白血漿蛋白1-酸性糖蛋白脂蛋白藥物+血漿蛋白藥物-蛋白復(fù)合物結(jié)合是可逆過程，有飽和現(xiàn)象，只有游離型才能向組織轉(zhuǎn)運(yùn)并發(fā)揮藥理作用。15(一)蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布

k1Df＋游離結(jié)合部位 Db k2K:平衡時(shí)的結(jié)合常數(shù)P:蛋白濃度；n:每一分子蛋白質(zhì)表面的結(jié)合部位數(shù)K值反映了藥物-血漿蛋白間結(jié)合作用的強(qiáng)弱：血漿蛋白結(jié)合率，K↑→β↑1617應(yīng)用血漿蛋白結(jié)合率高的藥物時(shí)，當(dāng)增大劑量或同服另一結(jié)合率更強(qiáng)的藥物，應(yīng)小心避免出現(xiàn)安全性問題。18(二)蛋白結(jié)合與藥效一般，藥物與血漿蛋白結(jié)合后，盡管血中能維持較高的濃度和較長的半衰期，但只有游離藥物濃度與其藥效存在相關(guān)性，例如：華法林、普萘洛爾。對于血漿蛋白結(jié)合率高的藥物，要注意當(dāng)改變時(shí)對治療效果的影響。Β:99%→98%，Df↑1倍19(三)影響蛋白結(jié)合的因素除藥物的理化性質(zhì)、給藥劑量、藥物與蛋白的親和力以及藥物間的相互作用外，還與下列因素有關(guān)1、物種差異各種動物的血漿蛋白對藥物的親和性不同，所以外推要注意。2、性別差異例：激素類藥物、水楊酸、磺胺等3、生理和病理狀態(tài)例：年齡；肝、腎功能不全等的影響20三、藥物的理化性質(zhì)與透過生物膜的能力

透血管壁 細(xì)胞膜藥物 細(xì)胞外液 細(xì)胞內(nèi)被動轉(zhuǎn)運(yùn)：受藥物理化性質(zhì)影響透膜機(jī)制特殊轉(zhuǎn)運(yùn)藥物制成制劑后，其在體內(nèi)的分布可能與原藥不同。21四、藥物與組織的親和力不同組織對藥物親和力不同也是影響其體內(nèi)分布的一個(gè)重要原因。藥物與組織結(jié)合是可逆的。組織結(jié)合高的藥物，有時(shí)會造成藥物消除緩慢。22五、藥物相互作用對分布的影響>80%，高結(jié)合率

50%，中度結(jié)合率

<20%，低度結(jié)合率競爭結(jié)合作用對表觀分布容積小，結(jié)合率高的藥物影響大，此類藥物有：甲苯磺丁脲、苯妥英鈉、華法林以及甲氨蝶呤等。23例：華法林：抗凝藥，β=99%，V=9L

置換保泰松 華法林合用時(shí)應(yīng)調(diào)整劑量， 避免出血反應(yīng)24第三節(jié)淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，有時(shí)具重要意義：脂肪、蛋白質(zhì)等大分子物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)；當(dāng)傳染病、炎癥、癌轉(zhuǎn)移等使淋巴系統(tǒng)成為病灶時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)；淋巴循環(huán)可避免肝首過作用。25一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造淋巴液的成分接近血漿，但蛋白質(zhì)較少；淋巴管壁通透性比毛細(xì)血管高；淋巴管中有瓣膜，能防止淋巴液倒流，以保證藥物從組織間隙流向淋巴管，最后進(jìn)入靜脈的單向流動；淋巴結(jié)：免疫作用；也是癌癥轉(zhuǎn)移的主要通道。26

小分子藥物→毛細(xì)血管吸收（被動擴(kuò)散、膜孔轉(zhuǎn)運(yùn)）；水溶性大分子藥物→毛細(xì)淋巴管。27

毛細(xì)淋巴管

毛細(xì)血管管腔內(nèi)徑10200m810m管壁孔隙30120nmr4.5nm(平均)內(nèi)液流速1m/min10m/min流動方向單向雙向

淋巴管轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的方式，隨給藥途徑不同而有差異

iv，血→淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)肌內(nèi)、皮下注射，組織液→淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)口服、鼻腔給藥，粘膜上皮細(xì)胞→淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)28二、從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管時(shí)，其透過性取決于孔徑較小的血管壁。各組織轉(zhuǎn)運(yùn)速度： 肝>腸>頸部>皮膚>肌肉29三、從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物的分子量大小以及管壁的通透性決定了藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)途徑。毛細(xì)血管(分子量<5000)組織液毛細(xì)淋巴管(分子量>5000)為了增加藥物淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)，可采?。焊叻肿有揎椫瞥赡z體微粒系統(tǒng)30四、從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)

藥物通過消化道上皮細(xì)胞被吸收后，絕大部分直接進(jìn)入血液循環(huán)，只有很少一部分經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)小腸具有選擇性將脂肪轉(zhuǎn)運(yùn)至淋巴系統(tǒng)的功能脂溶性藥物取決于與乳糜微粒的親和性；水溶性藥物取決于分子大小31第四節(jié)腦內(nèi)分布血腦屏障(blood-brainbarrier)腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞被一層神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包圍，細(xì)胞間聯(lián)接致密，細(xì)胞間隙極少，形成連續(xù)性無膜孔的毛細(xì)血管壁。這種較厚的脂質(zhì)屏障能夠有效地阻擋水溶性和極性藥物透入腦組織。32

血腦屏障(BBB)的組成1、血液-腦組織屏障2、血液-腦脊液屏障3、腦脊液-腦組織屏障33二、腦脊液(cerebrospinalfluid)CSF由各腦室內(nèi)脈絡(luò)叢分泌產(chǎn)生，分布于腦和脊髓表面，經(jīng)蛛網(wǎng)膜返回至血液。

CSF中蛋白質(zhì)含量比血漿少的多，其他成分差別不大34三、從血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制主要為被動擴(kuò)散，轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于藥物在pH7.4時(shí)的油/水分配系數(shù)和解離常數(shù)。脂溶性藥物分子能被動吸收入腦，而水溶性及大分子藥物均不易透過BBB而難以入腦3536四、提高藥物腦內(nèi)分布的策略親脂性的前體藥物：選擇性差配體或抗體修飾：受體介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)氨基酸等營養(yǎng)物質(zhì)修飾：載體介導(dǎo)的主動轉(zhuǎn)運(yùn)陽離子修飾：吸附介導(dǎo)的胞吞轉(zhuǎn)運(yùn)頸動脈輸注高滲溶液：有效但不安全鼻腔途徑給藥：經(jīng)嗅神經(jīng)通路入腦37第五節(jié)胎兒體內(nèi)分布

在母體循環(huán)系統(tǒng)與胎兒循環(huán)系統(tǒng)之間，存在著胎盤屏障。一、胎盤構(gòu)造與胎兒的血液循環(huán)胎盤是胎兒營養(yǎng)、呼吸及排泄器官。 營養(yǎng)上皮層胎盤屏障絨毛結(jié)締組織

(厚約3.5m)毛細(xì)血管內(nèi)層3839二、胎盤的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)影響藥物通過胎盤的因素：藥物的理化性質(zhì)(被動擴(kuò)散，分子量<600，非解離型的脂溶性藥物易透過)；藥物的蛋白結(jié)合率(僅游離藥物能通過)；用藥時(shí)胎盤的功能狀況(妊娠后期，絕大多數(shù)藥物可通過胎盤)；藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征(孕婦患感染或其它疾病時(shí)，胎盤的通透性可能改變)。藥物在胎兒內(nèi)的分布與母體不同40第六節(jié)脂肪組織分布

體內(nèi)脂肪起著藥物的貯庫作用，會影響藥效的顯現(xiàn)和調(diào)節(jié)作用時(shí)間的長短，尤其對高親脂性的藥物，如硫噴妥。41第七節(jié)藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的命運(yùn)>7μm：肺毛細(xì)血管機(jī)械截留<7μm：被單核巨噬細(xì)胞攝取，運(yùn)送至肝、脾等器官。此外，微粒還會同血漿蛋白作用：①調(diào)理素②高密度脂蛋白42

利用載藥微粒的特性，可改變藥物原有的體內(nèi)分布，達(dá)到增效和安全的目的。阿霉素：有效的化療藥物，但心臟毒性大→制成脂質(zhì)體→心臟中濃度降低，毒性減小43二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素(一)細(xì)胞對微粒的作用1、膜間作用膜間轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體不被破壞，不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)接觸釋放的一種作用方式對于不具吞噬能力的細(xì)胞攝取藥物具重要意義442、吸附指微粒吸附于細(xì)胞表面，受粒子大小、密度、表面電荷以及溫度等因素影響。3、融合脂質(zhì)體膜中的磷脂與細(xì)胞膜的組成成分相似而產(chǎn)生完全混合作用。4、內(nèi)吞微粒被單核巨噬細(xì)胞吞噬入細(xì)胞內(nèi)，再被溶酶體消化、裂解釋藥。內(nèi)吞是細(xì)胞對微粒作用的主要機(jī)制。454647(二)粒徑對分布的影響微粒系統(tǒng)在體內(nèi)的宏觀分布主要受粒徑的影響。10nm的納米粒緩慢積集于骨髓<7m時(shí)一般被肝、脾中巨噬細(xì)胞攝取>7m的微粒通常被肺毛細(xì)血管網(wǎng)以機(jī)械濾過方式截留。48(三)電荷的影響不同細(xì)胞表面荷電情況不同，會影響微粒與細(xì)胞間的相互作用。微粒表面帶負(fù)電易靶向于肝，帶正電則易滯留于肺。(四)降解作用通過調(diào)節(jié)高分子材料的性質(zhì)來改變降解速率，控制釋藥。49三、長循環(huán)微粒給藥系統(tǒng)延長微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)t1/2的方法：改善微粒的親水性，增加微粒的柔韌性及空間位阻，如微粒表面采用PEG共價(jià)修飾； 隱形脂質(zhì)體：STEALTH

減小粒徑，如<200nm的微粒被單核巨噬細(xì)胞攝取，t1/2

；表面荷正電的微粒比荷負(fù)電的體內(nèi)消除慢。50四、靶向給藥系統(tǒng)(一)被動靶向(二)主動靶向1、表面修飾的主動靶向載藥微粒表面聯(lián)接一種配體，通過配體分子特異性專一地與靶細(xì)胞表面的互補(bǔ)分子相互作用，可防止微粒在肝內(nèi)濃集，而使其到達(dá)特定的靶區(qū)