藥物性肝損傷診治指南01020304DILI概述與分類(lèi)診斷與評(píng)估流程特殊類(lèi)型DILI管理關(guān)鍵治療策略CONTENTS目錄DILI概述與分類(lèi)定義與流行病學(xué)DILI的定義DILI的流行病學(xué)DILI的主要病因DILI是由化學(xué)藥品、生物制品、中草藥、膳食補(bǔ)充劑及其代謝產(chǎn)物/污染物導(dǎo)致的肝損傷。中國(guó)發(fā)病率高于西方國(guó)家，呈上升趨勢(shì)，住院患者發(fā)生率為1%-6%，占急性肝損傷住院病例的20%。主要病因包括中草藥/HDS、抗結(jié)核藥和抗腫瘤藥等。定義與流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制分類(lèi)診斷與評(píng)估流程DILI是由化學(xué)藥品、生物制品等導(dǎo)致的肝損傷，中國(guó)發(fā)病率高于西方國(guó)家，主要病因包括中草藥、抗結(jié)核藥和抗腫瘤藥。臨床分型基于R值（ALT/ULN÷ALP/ULN），分為肝細(xì)胞型（R>5）、膽汁淤積型（R<2）和混合型（2≤R≤5）。關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)包括急性DILI生化閾值，如ALT>5×ULN或ALP>2×ULN伴GGT↑且排除骨病；推薦意見(jiàn)強(qiáng)調(diào)需排除常見(jiàn)病因并使用RUCAM量表進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估。發(fā)病機(jī)制與臨床分型010203R值計(jì)算與推薦意見(jiàn)R值是診斷DILI的關(guān)鍵指標(biāo)，通過(guò)ALT與ALP的比值幫助區(qū)分肝細(xì)胞型、膽汁淤積型和混合型。R值計(jì)算的重要性當(dāng)ALT缺失時(shí)，AST可作為替代指標(biāo)來(lái)計(jì)算R值，確保診斷的準(zhǔn)確性。ALT替代方法推薦在首次檢測(cè)到肝功能異常時(shí)計(jì)算R值，有助于快速識(shí)別DILI的類(lèi)型并采取相應(yīng)措施。R值在首次異常中的使用診斷與評(píng)估流程關(guān)鍵診斷標(biāo)準(zhǔn)滿(mǎn)足任一條即可診斷為急性DILI，包括ALT>5×ULN、ALP>2×ULN伴GGT↑且排除骨病、ALT>3×ULN+TBil>2×ULN。急性DILI生化閾值強(qiáng)調(diào)ALP升高需排除骨病，這是診斷過(guò)程中的重要一步，以避免誤診和漏診。ALP升高的鑒別診斷在競(jìng)爭(zhēng)性病因無(wú)法排除、停藥后肝酶持續(xù)升高或疑慢性DILI時(shí)，應(yīng)考慮進(jìn)行肝活檢以明確診斷。肝活檢指征010203疑似病例識(shí)別鑒別診斷流程肝活檢指征用藥后肝酶顯著升高或基線異常者肝酶升高超過(guò)1倍，需排除常見(jiàn)病因后考慮為疑似DILI。根據(jù)肝損傷類(lèi)型（肝細(xì)胞型、膽汁淤積型）優(yōu)先排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等競(jìng)爭(zhēng)性病因。當(dāng)無(wú)法排除競(jìng)爭(zhēng)性病因、停藥后肝酶持續(xù)升高或疑慢性DILI時(shí)，建議進(jìn)行肝活檢以明確診斷。診斷步驟與鑒別診斷用于評(píng)估藥物與肝損傷之間的因果關(guān)系，但在中草藥/HDS-DILI、多藥聯(lián)用情況下可靠性下降。RUCAM量表的應(yīng)用作為替代工具，RECAM提供與專(zhuān)家意見(jiàn)更一致的評(píng)估結(jié)果，但仍需臨床驗(yàn)證其準(zhǔn)確性和可靠性。RECAM電子評(píng)估法僅在無(wú)其他治療方案且預(yù)期獲益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)考慮使用，以確認(rèn)藥物與肝損傷間的因果關(guān)系。再激發(fā)試驗(yàn)的使用限制因果關(guān)系評(píng)估工具特殊類(lèi)型DILI管理010203中草藥/HDS相關(guān)肝損傷風(fēng)險(xiǎn)因素包括同名異物、炮制不當(dāng)、重金屬污染、超劑量/療程、中西藥相互作用等，這些因素增加了肝損傷發(fā)生的可能性。中草藥/HDS相關(guān)肝損傷的風(fēng)險(xiǎn)因素由于中草藥/HDS成分復(fù)雜，傳統(tǒng)的因果關(guān)系評(píng)估工具如RUCAM量表的適用性降低，需要結(jié)合專(zhuān)家意見(jiàn)進(jìn)行綜合評(píng)估。中草藥/HDS相關(guān)肝損傷的診斷挑戰(zhàn)加強(qiáng)產(chǎn)品溯源與公眾宣教是管理中草藥/HDS相關(guān)肝損傷的關(guān)鍵，推薦避免超說(shuō)明書(shū)使用，并聯(lián)合專(zhuān)家意見(jiàn)進(jìn)行評(píng)估。中草藥/HDS相關(guān)肝損傷的管理策略010203高風(fēng)險(xiǎn)患者的監(jiān)測(cè)頻率重啟治療的謹(jǐn)慎性基線篩查的重要性對(duì)于HBV攜帶者或飲酒者，建議前兩個(gè)月每?jī)芍苓M(jìn)行一次肝功能檢測(cè)，之后每月檢測(cè)一次。在嚴(yán)重肝損傷情況下應(yīng)避免使用原治療方案，而輕癥患者則可以在謹(jǐn)慎評(píng)估后考慮再次暴露于抗結(jié)核藥物。所有接受抗結(jié)核藥物治療的患者應(yīng)在治療開(kāi)始前進(jìn)行基線篩查，包括HBsAg、抗-HCV檢測(cè)以及肝功能和腹部超聲檢查?？菇Y(jié)核藥肝損傷監(jiān)測(cè)策略根據(jù)肝毒性的嚴(yán)重程度，1-2級(jí)暫停ICIs監(jiān)測(cè)，≥3級(jí)停用ICIs加糖皮質(zhì)激素。ICIs肝毒性分級(jí)處理因肝毒性被FDA黑框警告的靶向藥物如舒尼替尼、拉帕替尼等需特別關(guān)注其肝損傷風(fēng)險(xiǎn)。靶向藥物肝損傷管理針對(duì)嚴(yán)重肝損傷者避免原方案，輕癥患者可謹(jǐn)慎再暴露于腫瘤藥物中。腫瘤藥物重啟治療策略腫瘤藥物肝損傷處理關(guān)鍵治療策略010203停藥指征的設(shè)定N-乙酰半胱氨酸（NAC）的應(yīng)用多種降A(chǔ)LT藥物聯(lián)用的限制依據(jù)FDA標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)ALT超過(guò)8倍ULN或ALT超過(guò)3倍ULN且TBil超過(guò)2倍ULN/INR超過(guò)1.5時(shí)，應(yīng)考慮停藥。NAC適用于非對(duì)乙酰氨基酚引起的急性肝衰竭成人患者，兒童使用證據(jù)不足。不推薦同時(shí)使用兩種以上的降A(chǔ)LT藥物，以避免潛在的藥物相互作用和不良反應(yīng)?；A(chǔ)原則與停藥指征010203藥物選擇與重癥管理聯(lián)合使用多種降低ALT水平的藥物可能增加患者的風(fēng)險(xiǎn)，因此不推薦這種治療策略。N-乙酰半胱氨酸（NAC）適用于非對(duì)乙酰氨基酚引起的成人急性肝衰竭，但兒童的有效性尚需進(jìn)一步研究。對(duì)于藥物性急性肝衰竭或亞急性肝衰竭，肝移植是首選的根治手段；人工肝技術(shù)可以作為過(guò)渡治療的一種選擇。不推薦多種降A(chǔ)LT藥物聯(lián)用NAC在急性肝衰竭中的應(yīng)用重癥管理中的肝移植與人工肝010203通過(guò)急性肝損傷生化閾值和R值計(jì)算，結(jié)合RUCAM量表進(jìn)行因果關(guān)系評(píng)估。針對(duì)中草藥/HDS、抗結(jié)核藥和腫瘤藥物引起