HER-2變異晚期非小細胞肺癌診療專家共識要點解讀（2025版）適用范圍：腫瘤科、呼吸科醫(yī)生及研究人員編制依據(jù)：2025年CSCO指南會專家解讀、DESTINY-Lung05研究、國際HER2檢測共識一、核心概念與檢測規(guī)范1.1HER-2變異類型定義HER-2變異主要包括三類，臨床意義和治療策略存在顯著差異：變異類型發(fā)生率（NSCLC）預(yù)后特點治療響應(yīng)優(yōu)先級HER-2突變1-4%早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險高，預(yù)后差最高（對ADC響應(yīng)最佳）HER-2擴增2-5%驅(qū)動作用較弱，常共存其他驅(qū)動基因中等（療效數(shù)據(jù)不一致）HER-2過表達10-30%預(yù)后不良標志物較低（單抗療效有限）1.2檢測技術(shù)要求（2025年更新）首選方法：NGS（下一代測序）一次性檢測突變、擴增和融合補充方法：IHC（免疫組化）評估蛋白過表達，F(xiàn)ISH驗證擴增必檢人群：初診晚期/轉(zhuǎn)移性NSCLC患者檢測時機：早期術(shù)后患者用于復(fù)發(fā)風(fēng)險分層重要提示：HER-2突變與擴增/過表達并非完全重疊，需獨立評估二、治療策略分級2.1一線治療現(xiàn)狀核心共識：目前尚無獲批的HER-2靶向一線療法，化療±免疫仍是標準方案化療±免疫療效數(shù)據(jù)：HER-2突變患者從免疫治療獲益較低（ORR僅7%）PD-L1表達水平較低（19%vsEGFR突變患者的48.6%）含鉑化療mPFS約5.1個月（遠低于ALK/ROS1融合的9.2個月）2025年一線治療推薦：1.含鉑化療方案（順鉑/卡鉑+培美曲塞/紫杉醇）2.MDT模式?jīng)Q策：化療科、放療科、胸外科、介入科、病理科多學(xué)科協(xié)作3.臨床試驗優(yōu)先：鼓勵參加HER-2靶向藥物一線研究（如ADC聯(lián)合化療/TCK）4.不推薦TKI單藥：阿法替尼等泛HER-TKI因療效低（ORR19%）已從指南移除2.2后線治療重大更新（2025核心）（1）德曲妥珠單抗（T-DXd）上調(diào)為一級推薦關(guān)鍵研究：DESTINY-Lung05中國橋接研究研究設(shè)計：HER-2突變晚期NSCLC后線治療（≥2線）核心數(shù)據(jù)：ORR：58%（獨立評審）mPFS：有望超過12個月（最終數(shù)據(jù)待成熟）批準狀態(tài)：已獲NMPA批準用于HER-2突變后線治療指南級別：CSCO指南上調(diào)為I級推薦（2025年更新）（2）國產(chǎn)ADC藥物新選擇維迪西妥單抗（RC48）：在HER-2過表達/突變NSCLC后線治療顯示療效SHR-A1811：I/II期研究正在進行中定位：T-DXd不可及或耐藥后的替代方案（3）HER-2選擇性TKI新增推薦2025指南新增兩款高選擇性HER-2TKI：吡咯替尼（Pyrotinib）：II期研究ORR30%，mPFS6.9個月波齊替尼（Poziotinib）：II期研究ORR27.8%臨床定位：作為ADC耐藥后的選擇三、精準治療路徑3.1HER-2突變患者治療流程關(guān)鍵數(shù)據(jù)對比：T-DXd（DESTINY-Lung01）：ORR55%，mPFS8.2個月吡咯替尼：II期ORR30%，mPFS6.9個月，OS14.4個月3.2HER-2擴增/過表達患者治療策略ADC療效低于突變患者：DESTINY-Lung01中ORR僅24.5%，mPFS5.4個月不推薦曲妥珠單抗+帕妥珠單抗：ORR僅13%，臨床價值有限T-DM1療效不一致：部分研究ORR44%（小樣本），日本研究無效2025共識：擴增/過表達患者首選參加臨床試驗，或按驅(qū)動基因陰性NSCLC治療四、耐藥機制與應(yīng)對策略4.1已知耐藥機制1.IGFR-1擴增：繼發(fā)耐藥常見機制（占20-30%）2.HER-2表達丟失：需重新活檢確認3.下游信號通路激活：PI3K/AKT/mTOR通路突變4.ADC耐藥：藥物外排泵上調(diào)、溶酶體功能改變4.22025年探索熱點（1）ADC聯(lián)合策略TKI+ADC：探索協(xié)同增效，延緩耐藥（臨床前顯示潛力）ADC+免疫：DESTINY-Lung03研究進行中（T-DXd+帕博利珠單抗）ADC+化療：增強旁觀者效應(yīng)，克服腫瘤異質(zhì)性（2）雙特異性抗體埃萬妥單抗（EGFR/c-Met雙抗）：對合并MET擴增的耐藥患者可能有效（3）新型ADC研發(fā)HER-3靶向ADC：針對泛HER耐藥機制（Patritumabderuxtecan）雙特異性ADC：EGFR-HER-3、HER-2-Met等雙靶點ADC4.3安全性管理T-DXd相關(guān)間質(zhì)性肺炎：發(fā)生率為10-15%，需密切監(jiān)測分級管理：1級：暫停用藥，激素治療恢復(fù)后可繼續(xù)2級：永久停藥，積極激素治療2025年更新要點推薦級別關(guān)鍵證據(jù)檢測NGS為首選，IHC/FISH補充；

區(qū)分突變/擴增/過表達必須檢測DESTINY-Lung05一線化療±免疫；強烈推薦臨床試驗II級ORR僅7%后線（突變）T-DXd為I級推薦（基于中國數(shù)據(jù)）I級ORR58%后線（擴增）首選臨床試驗，或按無驅(qū)動基因治療III級ORR24.5%TKI選擇吡咯替尼、波齊替尼為ADC后選項II級ORR30%MDT模式必須多學(xué)科討論，尤其局部治療決策強烈推薦寡轉(zhuǎn)移處理監(jiān)測頻率：每3-4周胸部CT評估六、臨床實踐關(guān)鍵提示6.1必須避免的誤區(qū)1.HER-2變異"一刀切"：突變與擴增的治療策略截然不同2.免疫治療過度使用：HER-2突變患者免疫獲益低，需慎用3.忽視檢測：不允許僅憑IHC2+/3+啟動抗HER-2治療4.延遲后線治療：HER-2突變患者應(yīng)盡早使用T-DXd6.2特殊人群管理腦轉(zhuǎn)移患者：T-DXd有中樞活性（顱內(nèi)ORR50%），優(yōu)先考慮寡轉(zhuǎn)移患者：MDT評估局部放療或手術(shù)的時機（全身治療+局部鞏固）老年/體弱患者：ADC單藥耐受性優(yōu)于化療，但需監(jiān)測肺毒性6.3監(jiān)測與隨訪療效評估：每6-8周影像學(xué)評估，關(guān)注早期應(yīng)答安全性：T-DXd治療期間每3-4周監(jiān)測肺功能再活檢：耐藥后盡可能二次活檢明確機制免疫監(jiān)測：不推薦TMB和PD-L1作為療效預(yù)測標志物七、未來展望（2025-2026）1.一線治療突破：期待ADC聯(lián)合方案III期數(shù)據(jù)（DESTINY-Lung04）2.新靶點探索：針對HER-2不同突變亞型（YVMA、G778_P780dup）的精準藥物3.生物標志物：尋找ADC療效預(yù)測標志物（如HER-2表達水平閾值）4.輔助治療：探索HER-2突變早期患者術(shù)后靶向治療價值（ADAURA模式）5.液體活檢：ctDNA監(jiān)測在耐藥預(yù)警中的應(yīng)用附錄：常用縮寫對照縮寫全稱中文ADCAntibody-DrugConjugate抗體藥物偶聯(lián)物NSCLCNon-SmallCellLungCancer非小細胞肺癌NMPANationalMedicalProductsAdministration國家藥品監(jiān)督管理局CSCOChineseSocietyofClinica