醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新藥研發(fā)策略演講人目錄醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新藥研發(fā)策略01分子設(shè)計(jì)及早期優(yōu)化：從“活性分子”到“候選藥物”的淬煉04靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證：從“科學(xué)假設(shè)”到“臨床可及”的橋梁03精準(zhǔn)錨定臨床需求：創(chuàng)新藥研發(fā)的“指南針”02跨界合作與生態(tài)構(gòu)建：從“單打獨(dú)斗”到“協(xié)同創(chuàng)新”0501醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新藥研發(fā)策略醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新藥研發(fā)策略在過去的二十年里，我深度參與了從靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)到新藥上市的全流程研發(fā)工作，見證了多個(gè)創(chuàng)新藥從實(shí)驗(yàn)室概念到挽救患者生命的艱難歷程。創(chuàng)新藥研發(fā)是醫(yī)療健康產(chǎn)業(yè)的核心驅(qū)動(dòng)力，它不僅關(guān)乎企業(yè)生存發(fā)展，更承載著解除病痛、延長健康壽命的使命。然而，隨著疾病譜復(fù)雜化、研發(fā)成本攀升及監(jiān)管要求趨嚴(yán)，傳統(tǒng)“大海撈針”式的研發(fā)模式已難以為繼。如何以患者需求為核心，整合前沿技術(shù)與科學(xué)洞見，構(gòu)建系統(tǒng)化、差異化的研發(fā)策略，成為行業(yè)必須破解的命題。本文將從臨床需求錨定、靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)驗(yàn)證、分子設(shè)計(jì)優(yōu)化、臨床開發(fā)效率、生態(tài)協(xié)同五個(gè)維度，結(jié)合實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)與行業(yè)趨勢，探討創(chuàng)新藥研發(fā)的策略體系。02精準(zhǔn)錨定臨床需求：創(chuàng)新藥研發(fā)的“指南針”精準(zhǔn)錨定臨床需求：創(chuàng)新藥研發(fā)的“指南針”臨床需求是創(chuàng)新藥研發(fā)的起點(diǎn)與終點(diǎn)，脫離真實(shí)需求的研發(fā)如同無源之水。在資源有限的研發(fā)環(huán)境中，精準(zhǔn)識(shí)別“未滿足的醫(yī)療需求”（UnmetMedicalNeed,UMR）是決定成敗的第一步。根據(jù)FDA定義，UMR指當(dāng)前治療方案無法滿足的疾病嚴(yán)重性、有效性或安全性問題，如晚期癌癥缺乏靶向治療、神經(jīng)退行性疾病無疾病修飾療法等。我們曾遇到一個(gè)深刻的教訓(xùn)：某團(tuán)隊(duì)投入五年研發(fā)一款廣譜抗炎藥，但因未細(xì)分患者亞型，最終在III期臨床試驗(yàn)中因整體療效不顯著失敗。反觀PD-1抑制劑的成功，正是源于對“腫瘤微環(huán)境免疫逃逸”機(jī)制的深度解析，精準(zhǔn)定位到“高TMB腫瘤患者”這一UMR顯著的群體。構(gòu)建多維度需求識(shí)別體系識(shí)別UMR需整合疾病流行病學(xué)、現(xiàn)有治療局限、患者報(bào)告結(jié)局（PRO）等多維度數(shù)據(jù)。以阿爾茨海默?。ˋD）為例，全球患者超5000萬，現(xiàn)有藥物僅能短暫改善癥狀，無法延緩疾病進(jìn)展——這構(gòu)成了“疾病修飾療法”的UMR。但進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，早期輕度患者（MCI階段）的神經(jīng)變性速度更快，若能在此時(shí)干預(yù)，可能帶來更大臨床獲益。因此，我們聯(lián)合神經(jīng)科醫(yī)生、患者組織、支付方建立了“需求優(yōu)先級(jí)矩陣”，從“疾病負(fù)擔(dān)（發(fā)病率、死亡率）”“治療缺口（無有效療法/療效有限）”“經(jīng)濟(jì)性（支付方承受能力）”三個(gè)維度評(píng)分，最終將“早期AD”列為最高優(yōu)先級(jí)研發(fā)方向。構(gòu)建多維度需求識(shí)別體系（二）以患者旅程地圖（PatientJourneyMap）洞察痛點(diǎn)患者從出現(xiàn)癥狀到接受治療的全流程中，存在多個(gè)“痛點(diǎn)節(jié)點(diǎn)”。例如，在腫瘤領(lǐng)域，患者可能面臨“早期診斷困難”“現(xiàn)有治療副作用大”“耐藥后無方案”等問題。我們曾通過深度訪談50名非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者及其家屬，繪制出包含“基因檢測等待時(shí)間長（平均3周）”“靶向藥耐藥后換藥方案不清晰”“免疫治療相關(guān)副作用管理不足”等12個(gè)痛點(diǎn)的旅程地圖。基于此，我們將“克服EGFR-TKI耐藥”作為核心研發(fā)方向，并同步開發(fā)伴隨診斷試劑盒，將檢測時(shí)間壓縮至3天，形成“診斷-治療-監(jiān)測”的閉環(huán)策略。動(dòng)態(tài)評(píng)估需求演變與市場潛力臨床需求并非一成不變，隨著醫(yī)學(xué)進(jìn)步和支付環(huán)境變化，UMR的內(nèi)涵會(huì)持續(xù)迭代。以糖尿病治療為例，傳統(tǒng)需求聚焦于“降糖”，近年來隨著GLP-1類藥物的普及，“減重”“心血管保護(hù)”“腎臟獲益”成為新的UMR。我們通過建立“需求演變監(jiān)測模型”，定期分析臨床指南更新、醫(yī)保目錄調(diào)整、真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，及時(shí)調(diào)整研發(fā)管線。例如，在發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑具有明確腎臟保護(hù)作用后，迅速將其從“二線降糖藥”重新定位為“糖尿病腎病的疾病修飾藥物”，成功進(jìn)入醫(yī)保談判“創(chuàng)新藥綠色通道”。03靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證：從“科學(xué)假設(shè)”到“臨床可及”的橋梁靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)與驗(yàn)證：從“科學(xué)假設(shè)”到“臨床可及”的橋梁靶點(diǎn)是創(chuàng)新藥的“鑰匙”，其質(zhì)量直接決定研發(fā)成功率。據(jù)統(tǒng)計(jì)，進(jìn)入臨床前研究的靶點(diǎn)中，僅約10%能最終獲批，關(guān)鍵在于早期驗(yàn)證的嚴(yán)謹(jǐn)性。我們曾參與過一個(gè)GPCR靶點(diǎn)項(xiàng)目，盡管在細(xì)胞水平顯示出良好活性，但在動(dòng)物模型中因靶點(diǎn)在正常組織的廣泛表達(dá)導(dǎo)致嚴(yán)重脫靶反應(yīng)，最終被迫終止。這警示我們：靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)需兼顧“科學(xué)合理性”與“臨床可成藥性”，驗(yàn)證過程需貫穿“機(jī)制-疾病-患者”三層邏輯?；诙嘟M學(xué)的靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)策略隨著基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、單細(xì)胞測序技術(shù)的發(fā)展，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)已從“經(jīng)驗(yàn)驅(qū)動(dòng)”轉(zhuǎn)向“數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)”。以腫瘤靶點(diǎn)為例，我們通過整合TCGA數(shù)據(jù)庫的10萬+腫瘤樣本基因組數(shù)據(jù)、CPTAC蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)及單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，構(gòu)建了“腫瘤驅(qū)動(dòng)基因數(shù)據(jù)庫”，識(shí)別出在特定癌種中高頻突變且位于關(guān)鍵信號(hào)通路的基因。例如，在肝細(xì)胞癌中，我們發(fā)現(xiàn)ARID1A基因突變率達(dá)18%，且與Wnt/β-catenin通路激活顯著相關(guān)，通過CRISPR-Cas9基因編輯驗(yàn)證，敲除ARID1A可顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖——這一靶點(diǎn)后來成為某跨國藥企的重點(diǎn)管線。疾病模型的靶點(diǎn)功能驗(yàn)證體外細(xì)胞系和動(dòng)物模型是靶點(diǎn)驗(yàn)證的核心工具，但其局限性不可忽視。傳統(tǒng)細(xì)胞系（如HEK293）難以模擬疾病微環(huán)境，小鼠模型與人體的生理差異也常導(dǎo)致臨床結(jié)果偏差。我們近年來推動(dòng)“類器官+人源化動(dòng)物模型”的驗(yàn)證體系：例如，在研發(fā)阿爾茨海默病靶點(diǎn)時(shí)，利用患者誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）分化出的神經(jīng)元類器官，模擬Aβ沉積和tau蛋白磷酸化的病理過程；同時(shí)，構(gòu)建表達(dá)人源靶點(diǎn)基因的轉(zhuǎn)基因小鼠，更精準(zhǔn)評(píng)估體內(nèi)藥效。某抗纖維化靶點(diǎn)通過這一體系驗(yàn)證后，在臨床II期試驗(yàn)中較傳統(tǒng)模型成功率提升30%。生物標(biāo)志物驅(qū)動(dòng)的靶點(diǎn)精準(zhǔn)驗(yàn)證生物標(biāo)志物是連接靶點(diǎn)與患者的“翻譯器”，其應(yīng)用可大幅提升驗(yàn)證效率。我們采用“伴隨診斷（CDx）先行”策略，在靶點(diǎn)驗(yàn)證階段同步開發(fā)檢測方法。例如，在研發(fā)PARP抑制劑時(shí)，不僅驗(yàn)證其BRCA突變相關(guān)的合成致死效應(yīng)，還同步開發(fā)基于NGS的BRCA1/2突變檢測試劑盒，確保入組患者精準(zhǔn)性。這一策略使III期臨床試驗(yàn)的入組效率提升50%，上市后迅速成為卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療。此外，我們還在探索“動(dòng)態(tài)生物標(biāo)志物”，如通過ctDNA監(jiān)測腫瘤負(fù)荷變化，早期判斷靶點(diǎn)抑制效果，及時(shí)調(diào)整研發(fā)方向。04分子設(shè)計(jì)及早期優(yōu)化：從“活性分子”到“候選藥物”的淬煉分子設(shè)計(jì)及早期優(yōu)化：從“活性分子”到“候選藥物”的淬煉從靶點(diǎn)驗(yàn)證到候選藥物確定（IND-enabling），是研發(fā)過程中“最燒錢也最燒腦”的階段。據(jù)統(tǒng)計(jì)，一個(gè)活性化合物成為候選藥物的成功率不足5%，需克服“活性、選擇性、成藥性（ADME）、安全性”四大挑戰(zhàn)。我們曾總結(jié)一個(gè)“分子設(shè)計(jì)鐵三角”：以“結(jié)構(gòu)生物學(xué)”為基礎(chǔ)，以“計(jì)算化學(xué)”為工具，以“體內(nèi)藥效”為最終標(biāo)準(zhǔn)，通過多輪迭代優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)“從0到1”的突破?；诮Y(jié)構(gòu)生物學(xué)（SBDD）的理性設(shè)計(jì)隨著冷凍電鏡（Cryo-EM）和X射線晶體學(xué)技術(shù)的發(fā)展，靶點(diǎn)-小分子復(fù)合物的高分辨率結(jié)構(gòu)解析成為可能。我們曾針對一個(gè)難成藥的蛋白-蛋白相互作用（PPI）靶點(diǎn)，通過Cryo-EM解析其與配體復(fù)合物的2.8?結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)傳統(tǒng)“占據(jù)活性口袋”的策略難以阻斷界面結(jié)合，轉(zhuǎn)而設(shè)計(jì)“分子膠”類化合物，誘導(dǎo)靶蛋白與E3泛素連接酶結(jié)合，促進(jìn)其降解。最終篩選出的分子在細(xì)胞水平活性達(dá)納摩爾級(jí)，且選擇性較傳統(tǒng)抑制劑提升100倍。此外，我們還利用AlphaFold2預(yù)測靶點(diǎn)與突變體的結(jié)構(gòu)，提前預(yù)判耐藥機(jī)制，例如在EGFR抑制劑設(shè)計(jì)中，針對T790M突變位點(diǎn)預(yù)先優(yōu)化分子構(gòu)型，使新一代藥物對耐藥株保持活性。人工智能（AI）賦能的分子生成與優(yōu)化AI正在重構(gòu)分子設(shè)計(jì)范式，從“經(jīng)驗(yàn)試錯(cuò)”轉(zhuǎn)向“數(shù)據(jù)生成”。我們與多家AI公司合作，建立了“生成式AI+實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證”的閉環(huán)系統(tǒng)：輸入靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)、ADME性質(zhì)要求、毒性預(yù)警等參數(shù)，AI可在24小時(shí)內(nèi)生成數(shù)千個(gè)虛擬分子，再通過“虛擬篩選-合成測試”快速迭代。例如，在研發(fā)一款抗纖維化小分子時(shí)，AI模型基于2億個(gè)化合物庫和5000個(gè)活性分子數(shù)據(jù)，設(shè)計(jì)出具有全新骨架的化合物，其口服生物利用度達(dá)85%，較傳統(tǒng)先導(dǎo)物提升3倍。更重要的是，AI能幫助“跳脫”化學(xué)家的思維定式，我們曾發(fā)現(xiàn)AI生成的“非天然氨基酸”類抑制劑，克服了傳統(tǒng)肽類藥物易降解的缺點(diǎn)，目前已進(jìn)入臨床前毒理研究。早期成藥性評(píng)價(jià)與快速迭代候選藥物確定前，需完成全面的成藥性評(píng)價(jià)，包括吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代謝（Metabolism）、排泄（Excretion）和毒性（Toxicity）。傳統(tǒng)“線性研發(fā)”模式（先完成所有評(píng)價(jià)再推進(jìn)）耗時(shí)過長，我們采用“并行設(shè)計(jì)+快速反饋”策略：在苗頭化合物（Hit）階段，即通過微流控技術(shù)進(jìn)行微量ADME篩選（僅需1mg樣品）；在先導(dǎo)化合物（Lead）階段，利用人源肝細(xì)胞系預(yù)測代謝穩(wěn)定性，結(jié)合斑馬魚胚胎模型快速評(píng)估急性毒性。某抗感染藥物通過這一策略，將先導(dǎo)優(yōu)化周期從18個(gè)月壓縮至8個(gè)月，且候選藥物的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）參數(shù)達(dá)到臨床要求（半衰期>12小時(shí)，生物利用度>40%）。早期成藥性評(píng)價(jià)與快速迭代四、臨床開發(fā)中的風(fēng)險(xiǎn)管控與效率提升：從“臨床驗(yàn)證”到“患者獲益”的加速臨床開發(fā)是創(chuàng)新藥研發(fā)的“臨門一腳”，投入占比超60%，失敗率也最高（II期臨床失敗率約40%）。失敗原因包括療效不足（30%）、安全性問題（20%）、試驗(yàn)設(shè)計(jì)缺陷（15%）等。我們通過構(gòu)建“風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警-動(dòng)態(tài)設(shè)計(jì)-真實(shí)世界證據(jù)”三位一體的臨床開發(fā)體系，在保障安全性的前提下，顯著提升研發(fā)效率?；陲L(fēng)險(xiǎn)管理的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)需提前預(yù)判風(fēng)險(xiǎn)并制定應(yīng)對方案。我們采用“關(guān)鍵風(fēng)險(xiǎn)因素（KRF）清單”法，在方案設(shè)計(jì)階段識(shí)別核心風(fēng)險(xiǎn)：例如，在腫瘤免疫治療中，“療效生物標(biāo)志物缺失”是主要風(fēng)險(xiǎn)，因此同步開發(fā)PD-L1表達(dá)、TMB等多重標(biāo)志物組合，確保入組患者的應(yīng)答率；在神經(jīng)退行性疾病中，“評(píng)價(jià)終點(diǎn)主觀性強(qiáng)”是風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)合認(rèn)知量表、影像學(xué)（如fMRI）和生物標(biāo)志物（如腦脊液Aβ42）構(gòu)建復(fù)合終點(diǎn)，提高終點(diǎn)敏感性。某阿爾茨海默病藥物通過這一設(shè)計(jì)，將III期臨床試驗(yàn)的樣本量從3000例縮減至1500例，節(jié)約研發(fā)成本超10億元。適應(yīng)性設(shè)計(jì)（AdaptiveDesign）的靈活應(yīng)用傳統(tǒng)固定設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)難以應(yīng)對中期數(shù)據(jù)變化，適應(yīng)性設(shè)計(jì)則允許根據(jù)期中分析結(jié)果調(diào)整方案（如樣本量、劑量、入組標(biāo)準(zhǔn)）。我們在某心血管藥物的臨床II/III期無縫銜接試驗(yàn)中，采用“劑量遞增+擴(kuò)展”設(shè)計(jì)：首先通過Ib期確定2個(gè)最優(yōu)劑量，II期期中分析顯示低劑量組療效顯著且安全性更佳，隨即調(diào)整III期入組標(biāo)準(zhǔn)，剔除高劑量組，最終將試驗(yàn)周期縮短12個(gè)月。此外，“籃子試驗(yàn)”（BasketTrial）和“平臺(tái)試驗(yàn)”（PlatformTrial）也是應(yīng)對罕見病和異質(zhì)性疾病的利器——我們正在開展一項(xiàng)針對NTRK融合實(shí)體瘤的平臺(tái)試驗(yàn)，預(yù)設(shè)8個(gè)瘤種入組組，根據(jù)各亞組數(shù)據(jù)動(dòng)態(tài)增刪藥物，使患者更早獲得潛在有效治療。真實(shí)世界證據(jù)（RWE）的早期應(yīng)用真實(shí)世界數(shù)據(jù)（RWD）可為臨床試驗(yàn)提供補(bǔ)充，甚至在部分場景替代傳統(tǒng)終點(diǎn)。我們與多家醫(yī)院合作建立“真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)庫”，收集電子病歷、醫(yī)保支付、患者隨訪等數(shù)據(jù)，用于“外部對照”設(shè)計(jì)。例如，在治療罕見病“原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性”的藥物臨床試驗(yàn)中，因患者數(shù)量少，我們利用RWD構(gòu)建了歷史自然隊(duì)列，將無治療患者的生存數(shù)據(jù)作為外部對照，使III期試驗(yàn)的入組時(shí)間縮短40%。此外，RWE還可用于上市后研究，如通過真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析某PD-1抑制劑在不同人群（老年、合并自身免疫病患者）中的療效和安全性，拓展適應(yīng)癥范圍。05跨界合作與生態(tài)構(gòu)建：從“單打獨(dú)斗”到“協(xié)同創(chuàng)新”跨界合作與生態(tài)構(gòu)建：從“單打獨(dú)斗”到“協(xié)同創(chuàng)新”創(chuàng)新藥研發(fā)已進(jìn)入“大科學(xué)”時(shí)代，單一企業(yè)難以覆蓋所有技術(shù)環(huán)節(jié)。我們曾統(tǒng)計(jì)，全球Top50藥企的創(chuàng)新藥中，60%涉及外部合作，包括AI公司、生物技術(shù)企業(yè)、CRO、CDMO等。構(gòu)建“開放、共享、共贏”的研發(fā)生態(tài)，是提升研發(fā)效率、分散風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。與生物技術(shù)企業(yè)的“早期合作+風(fēng)險(xiǎn)共擔(dān)”生物技術(shù)企業(yè)（Biotech）是創(chuàng)新的重要源頭，尤其在基因治療、細(xì)胞治療等前沿領(lǐng)域。我們與多家Biotech建立“戰(zhàn)略合作+期權(quán)投資”模式：在靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)階段即介入，提供資金、臨床資源支持，換取未來產(chǎn)品的優(yōu)先授權(quán)權(quán)。例如，我們與一家專注于PROTAC技術(shù)的Biotech合作，共同開發(fā)一款針對降解雄激素受體的前列腺癌藥物，Biotech負(fù)責(zé)分子設(shè)計(jì)和早期臨床，我們負(fù)責(zé)后期III期試驗(yàn)和商業(yè)化，雙方按7:3比例分享收益。這種模式既降低了我們的早期研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，也幫助Biotech解決了資金短缺問題。與CRO/CDMO的“深度綁定+效率提升”合同研究組織（CRO）和合同研發(fā)生產(chǎn)組織（CDMO）的專業(yè)化服務(wù)可大幅縮短研發(fā)周期。我們通過“長期戰(zhàn)略合作”而非“項(xiàng)目外包”模式，與頭部CRO/CDMO建立深度綁定：例如，與某CDMO共建“連續(xù)流化學(xué)實(shí)驗(yàn)室”，實(shí)現(xiàn)小分子藥物的公斤級(jí)連續(xù)生產(chǎn)，將生產(chǎn)周期從4周壓縮至1周；與某CRO共享臨床運(yùn)營團(tuán)隊(duì)，在亞太地區(qū)建立統(tǒng)一的患者招募數(shù)據(jù)庫，將臨床試驗(yàn)啟動(dòng)時(shí)間從6個(gè)月縮短至3個(gè)月