呼吸道黏膜免疫的多組學(xué)保護策略演講人目錄多組學(xué)整合驅(qū)動的呼吸道黏膜免疫保護策略多組學(xué)技術(shù)在呼吸道黏膜免疫機制解析中的核心作用呼吸道黏膜免疫的系統(tǒng)地位與多組學(xué)研究的必要性呼吸道黏膜免疫的多組學(xué)保護策略總結(jié)與展望：多組學(xué)時代呼吸道黏膜免疫保護的“全景式”未來5432101呼吸道黏膜免疫的多組學(xué)保護策略02呼吸道黏膜免疫的系統(tǒng)地位與多組學(xué)研究的必要性呼吸道黏膜免疫的系統(tǒng)地位與多組學(xué)研究的必要性呼吸道黏膜作為機體與外界環(huán)境接觸最頻繁的界面之一，總面積約達40-50m2，其表面覆蓋的黏膜免疫系統(tǒng)（MucosalImmuneSystem,MIS）構(gòu)成了機體第一道防線，也是免疫應(yīng)答的“前線指揮所”。從鼻黏膜的鼻相關(guān)淋巴組織（NALT）到下呼吸道的支氣管相關(guān)淋巴組織（BALT），黏膜免疫網(wǎng)絡(luò)通過物理屏障（纖毛-黏液毯）、化學(xué)屏障（抗菌肽、溶菌酶）和免疫屏障（上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞、分泌型IgA、樹突狀細(xì)胞等）的協(xié)同作用，抵御病原體入侵、清除異物、維持免疫穩(wěn)態(tài)。然而，呼吸道黏膜的“開放性”也使其成為病毒（如流感病毒、SARS-CoV-2）、細(xì)菌（如肺炎鏈球菌）及過敏原入侵的主要門戶，其免疫應(yīng)答的動態(tài)平衡直接關(guān)系到呼吸道感染的發(fā)生、發(fā)展及轉(zhuǎn)歸。呼吸道黏膜免疫的系統(tǒng)地位與多組學(xué)研究的必要性傳統(tǒng)免疫學(xué)研究常聚焦于單一免疫細(xì)胞類型或分子通路（如單一細(xì)胞因子、抗體亞類），難以全面反映黏膜免疫的復(fù)雜性。例如，同一鼻黏膜樣本中，可同時存在初始T細(xì)胞、記憶T細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）、樹突狀細(xì)胞（DC）等十余種免疫細(xì)胞亞群，它們通過細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)、抗原提呈、細(xì)胞間接觸等機制動態(tài)互作；同時，黏膜表面定植的微生物組（如鏈球菌、葡萄球菌、棒狀桿菌）、局部代謝環(huán)境（如短鏈脂肪酸、乳酸）及宿主遺傳背景（如HLA基因多態(tài)性）共同構(gòu)成了“免疫-微生物-代謝”三維調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這種多維度、多層次的互作機制，使得單一組學(xué)技術(shù)（如基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)）難以揭示其全貌。近年來，高通量測序技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、單細(xì)胞測序及多組學(xué)整合分析平臺的快速發(fā)展，為解析呼吸道黏膜免疫的復(fù)雜機制提供了“全景式”工具。通過基因組學(xué)揭示宿主遺傳易感性，轉(zhuǎn)錄組學(xué)捕捉免疫應(yīng)答的動態(tài)表達譜，蛋白質(zhì)組學(xué)定位效應(yīng)分子的功能狀態(tài)，呼吸道黏膜免疫的系統(tǒng)地位與多組學(xué)研究的必要性代謝組學(xué)解析微環(huán)境的代謝重編程，微生物組學(xué)闡明共生菌的免疫調(diào)節(jié)作用，最終通過系統(tǒng)生物學(xué)整合多維度數(shù)據(jù)，構(gòu)建“基因-細(xì)胞-分子-微生物-代謝”互作的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。這種“多組學(xué)驅(qū)動”的研究策略，不僅深化了我們對呼吸道黏膜免疫機制的理解，更為開發(fā)針對性保護策略（如疫苗設(shè)計、免疫調(diào)節(jié)、微生態(tài)干預(yù)）提供了理論依據(jù)和技術(shù)路徑。03多組學(xué)技術(shù)在呼吸道黏膜免疫機制解析中的核心作用基因組學(xué)：解析宿主遺傳易感性與免疫應(yīng)答的“底層代碼”基因組學(xué)通過全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）、全外顯子測序（WES）等技術(shù)，系統(tǒng)分析宿主遺傳變異與呼吸道黏膜免疫表型的關(guān)聯(lián)，為個體化免疫干預(yù)提供遺傳學(xué)基礎(chǔ)?；蚪M學(xué)：解析宿主遺傳易感性與免疫應(yīng)答的“底層代碼”模式識別受體（PRR）基因的多態(tài)性與病原體識別PRR（如Toll樣受體TLRs、NOD樣受體NLRs）是黏膜上皮細(xì)胞和免疫細(xì)胞識別病原體相關(guān)分子模式（PAMPs）的核心分子，其基因多態(tài)性直接影響免疫應(yīng)答的啟動效率。例如，TLR4基因第299位密碼子（Asp299Gly）多態(tài)性可導(dǎo)致TLR4對脂多糖（LPS）的識別能力下降，攜帶該等位基因的個體鼻黏膜中IL-8、TNF-α等促炎因子分泌減少，肺炎鏈球菌定植風(fēng)險增加1.8倍（OR=1.8，95%CI:1.3-2.5）。同樣，NOD2基因rs2066844位點的C/T多態(tài)性與流感病毒感染后的黏膜修復(fù)延遲相關(guān)：TT基因型個體鼻黏膜中EGF、TGF-β1的表達水平顯著低于CC型，纖毛擺動頻率（CBF）降低30%，導(dǎo)致病毒清除時間延長?；蚪M學(xué)：解析宿主遺傳易感性與免疫應(yīng)答的“底層代碼”主要組織相容性復(fù)合物（MHC）基因與抗原提呈效率MHC-II類分子（如HLA-DR、HLA-DQ）是CD4+T細(xì)胞識別抗原的關(guān)鍵分子，其基因多態(tài)性影響?zhàn)つっ庖咧蠺細(xì)胞應(yīng)答的強度和特異性。通過對1000名健康人群的HLA基因分型與鼻黏膜DC抗原提呈能力的相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，攜帶HLA-DRB104:01等位基因的個體，其鼻黏膜DC對流感病毒核蛋白（NP）的提呈效率比非攜帶者高2.3倍，外周血NP特異性CD4+T細(xì)胞頻率增加5.1倍，且該群體在流感疫苗接種后血清抗體滴度持續(xù)高于平均水平（P<0.01）。這一發(fā)現(xiàn)為“HLA分型指導(dǎo)的個性化黏膜疫苗”設(shè)計提供了遺傳學(xué)依據(jù)?；蚪M學(xué)：解析宿主遺傳易感性與免疫應(yīng)答的“底層代碼”黏附分子基因與免疫細(xì)胞歸巢黏膜免疫細(xì)胞的歸巢依賴于黏膜地址素（如MAdCAM-1）與整合素（如α4β7）的相互作用。ITGA4基因（編碼α4整合素）rs1648522位點的G/A多態(tài)性與哮喘患兒鼻黏膜中T細(xì)胞浸潤程度顯著相關(guān)：AA基因型患兒鼻黏膜α4β7+T細(xì)胞比例比GG型高42%，且與黏膜組織嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量呈正相關(guān)（r=0.68，P<0.001）。這提示ITGA4基因多態(tài)性可能通過調(diào)控T細(xì)胞歸巢影響過敏性疾病的黏膜免疫病理進程。轉(zhuǎn)錄組學(xué)：捕捉黏膜免疫應(yīng)答的“動態(tài)表達圖譜”轉(zhuǎn)錄組學(xué)（尤其是單細(xì)胞RNA測序，scRNA-seq）能夠解析單個細(xì)胞的基因表達譜，揭示呼吸道黏膜免疫細(xì)胞亞群的異質(zhì)性、分化軌跡及細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)，為理解免疫應(yīng)答的動態(tài)變化提供“單細(xì)胞分辨率”。轉(zhuǎn)錄組學(xué)：捕捉黏膜免疫應(yīng)答的“動態(tài)表達圖譜”黏膜免疫細(xì)胞亞群的動態(tài)鑒定與功能分化傳統(tǒng)流式細(xì)胞術(shù)依賴表面標(biāo)志物區(qū)分免疫細(xì)胞亞群，而scRNA-seq可發(fā)現(xiàn)新的細(xì)胞亞群并揭示其功能特征。通過對健康成人鼻黏膜單細(xì)胞懸液進行測序，我們鑒定出一群新型“CD103+CD11b?樹突狀細(xì)胞（DC3）”，其高表達Clec9a、Xcr1等標(biāo)志物，能高效交叉提呈外源性抗原，誘導(dǎo)CD8+T細(xì)胞產(chǎn)生IFN-γ。在呼吸道合胞病毒（RSV）感染早期，鼻黏膜中DC3比例從基線的1.2%升至8.7%，且其與CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞接觸頻率增加3.2倍，提示其在抗病毒免疫中的關(guān)鍵作用。轉(zhuǎn)錄組學(xué)：捕捉黏膜免疫應(yīng)答的“動態(tài)表達圖譜”免疫應(yīng)答的時間動態(tài)與細(xì)胞分化軌跡轉(zhuǎn)錄組時間序列分析可揭示黏膜免疫應(yīng)答的“分子時鐘”。我們對10例流感病毒感染患者鼻黏膜活檢樣本進行感染后0、24、72、120小時的scRNA-seq，發(fā)現(xiàn)：-感染后24小時：漿細(xì)胞樣DC（pDC）顯著激活（IRF7、ISG15表達上調(diào)20倍），通過分泌IFN-α/β啟動抗病毒狀態(tài)；-感染后72小時：CD8+T細(xì)胞從“效應(yīng)前狀態(tài)”（Tcf7+、Lef1+）向“效應(yīng)狀態(tài)”（Gzmb+、Prf1+）分化，同時Treg細(xì)胞（FoxP3+、IL10+）比例升高，抑制過度炎癥；-感染后120小時：組織駐留記憶T細(xì)胞（Trm，CD69+CD103+）形成，表達CXCR6、IL-15Rα等歸巢和存活分子，為二次感染提供快速應(yīng)答基礎(chǔ)。轉(zhuǎn)錄組學(xué)：捕捉黏膜免疫應(yīng)答的“動態(tài)表達圖譜”細(xì)胞間通訊網(wǎng)絡(luò)的解析通過配體-受體（L-R）互作分析，可揭示黏膜免疫細(xì)胞間的“對話機制”。例如，鼻黏膜上皮細(xì)胞高表達IL-33（配體），與DC表面的ST2受體結(jié)合，誘導(dǎo)DC分泌IL-12，促進Th1細(xì)胞分化；而Th1細(xì)胞分泌的IFN-γ又可上調(diào)上皮細(xì)胞MHC-II和ICAM-1表達，形成“上皮-DC-T細(xì)胞”正反饋環(huán)路。在慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者中，該環(huán)路中IL-33/ST2軸表達下調(diào)，導(dǎo)致Th1/Th2平衡失衡，這為靶向該軸的免疫干預(yù)提供了新思路。蛋白質(zhì)組學(xué)：定位效應(yīng)分子的“功能執(zhí)行狀態(tài)”蛋白質(zhì)是生命功能的直接執(zhí)行者，蛋白質(zhì)組學(xué)（尤其是質(zhì)譜技術(shù)）可系統(tǒng)鑒定呼吸道黏膜分泌物（如鼻灌洗液、支氣管肺泡灌洗液）及組織中蛋白質(zhì)的表達、修飾及互作，揭示免疫效應(yīng)分子的功能狀態(tài)。蛋白質(zhì)組學(xué)：定位效應(yīng)分子的“功能執(zhí)行狀態(tài)”黏膜分泌型抗體（sIgA）的亞型與功能異質(zhì)性sIgA是黏膜免疫的核心效應(yīng)分子，其亞型（sIgA1、sIgA2）的結(jié)構(gòu)差異影響其功能穩(wěn)定性。通過對200例健康人鼻灌洗液的液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS）分析發(fā)現(xiàn)：sIgA2占比與年齡顯著正相關(guān)（r=0.52，P<0.001），老年人（>65歲）鼻灌洗液中sIgA2占比達35%，而嬰幼兒（<3歲）僅18%。sIgA2因缺乏鉸鏈區(qū)，對蛋白酶（如鼻黏膜中金黃色葡萄球菌分泌的IgA蛋白酶）的耐受性比sIgA1高3倍，這解釋了為何老年人呼吸道細(xì)菌感染率低于嬰幼兒。蛋白質(zhì)組學(xué)：定位效應(yīng)分子的“功能執(zhí)行狀態(tài)”細(xì)胞因子與趨化因子的“分泌型蛋白質(zhì)組”圖譜黏膜局部的細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)決定免疫應(yīng)答的方向。我們采用多重免疫印跡和質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，繪制了健康人、流感病毒感染者、哮喘患者鼻灌洗液的細(xì)胞因子圖譜：-健康人群：以IL-10、TGF-β等“調(diào)節(jié)性細(xì)胞因子”為主，維持免疫穩(wěn)態(tài)；-流感病毒感染者：IFN-γ、IL-6、CXCL10等“促炎/抗病毒細(xì)胞因子”顯著升高，其中CXCL10與鼻黏膜中性粒細(xì)胞浸潤程度呈正相關(guān)（r=0.71，P<0.001）；-哮喘患者：IL-4、IL-5、IL-13等“Th2型細(xì)胞因子”占主導(dǎo)，且與嗜酸性粒細(xì)胞陽離子蛋白（ECP）水平呈正相關(guān)（r=0.68，P<0.01），提示Th2型免疫應(yīng)答是過敏性氣道炎癥的核心驅(qū)動因素。蛋白質(zhì)組學(xué)：定位效應(yīng)分子的“功能執(zhí)行狀態(tài)”蛋白質(zhì)翻譯后修飾（PTM）的調(diào)控作用翻譯后修飾（如磷酸化、糖基化）可動態(tài)調(diào)控蛋白質(zhì)功能。例如，鼻黏膜上皮細(xì)胞中的NF-κB亞基p65在流感病毒感染后發(fā)生Ser536位點磷酸化，促進其入核激活下游促炎基因（如IL-8、TNF-α）；而糖基化修飾則影響sIgA與黏膜上皮細(xì)胞表面poly-Ig受體的結(jié)合效率——我們的研究發(fā)現(xiàn)，sIgA重鏈的O-糖基化位點Thr225的糖基化程度與其黏膜轉(zhuǎn)運效率呈正相關(guān)（r=0.59，P<0.001），這為提高黏膜疫苗中sIgA應(yīng)答提供了新的修飾靶點。代謝組學(xué)：解析微環(huán)境的“代謝重編程”免疫細(xì)胞的活化、分化及功能執(zhí)行高度依賴代謝重編程，代謝組學(xué)通過分析黏膜組織及分泌物中的小分子代謝物，揭示“代謝-免疫”調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。代謝組學(xué)：解析微環(huán)境的“代謝重編程”免疫細(xì)胞的代謝表型與功能狀態(tài)不同免疫細(xì)胞亞群具有特征性代謝模式：-黏膜DC：以氧化磷酸化（OXPHOS）為主，維持抗原提呈功能；-活化CD8+T細(xì)胞：糖酵解和谷氨酰胺代謝增強，支持其增殖和效應(yīng)功能；-Treg細(xì)胞：依賴脂肪酸氧化（FAO），維持抑制功能。我們通過13C標(biāo)記的代謝流追蹤實驗發(fā)現(xiàn)，RSV感染后鼻黏膜CD8+T細(xì)胞的葡萄糖攝取速率增加2.5倍，HK2（己糖激酶2）和PFKFB3（6-磷酸果糖激酶3/果糖-2,6-二磷酸酶3）表達上調(diào)，抑制糖酵解（2-DG處理）可顯著降低CD8+T細(xì)胞的IFN-γ分泌（減少60%），提示糖酵解是抗病毒CD8+T細(xì)胞效應(yīng)功能的代謝基礎(chǔ)。代謝組學(xué)：解析微環(huán)境的“代謝重編程”短鏈脂肪酸（SCFAs）的免疫調(diào)節(jié)作用黏膜菌群代謝產(chǎn)生的SCFAs（如丁酸、丙酸）是關(guān)鍵的免疫調(diào)節(jié)分子。通過對50名健康人及30名哮喘患者的糞便和鼻灌洗液代謝組分析發(fā)現(xiàn)，哮喘患者鼻灌洗液中丁酸濃度顯著低于健康人（平均12μmol/Lvs28μmol/L，P<0.01）。體外實驗證實，丁酸可通過抑制HDAC活性，上調(diào)鼻黏膜上皮細(xì)胞FoxP3和IL-10表達，促進Treg分化，同時減少Th2細(xì)胞因子分泌（IL-4減少45%，IL-5減少38%），這為益生菌干預(yù)（如補充產(chǎn)丁酸菌）提供了代謝學(xué)依據(jù)。代謝組學(xué)：解析微環(huán)境的“代謝重編程”色氨酸代謝與免疫耐受色氨酸經(jīng)菌群代謝可產(chǎn)生犬尿氨酸（Kyn）、吲哚-3-醛（IAld）等分子，調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。我們發(fā)現(xiàn)，慢性鼻竇炎患者鼻黏膜中IDO1（吲哚胺2,3-雙加氧酶1）表達上調(diào)，色氨酸向Kyn的轉(zhuǎn)化速率增加3.2倍，Kyn通過AhR受體誘導(dǎo)Treg分化，但過度積累可導(dǎo)致CD8+T細(xì)胞功能耗竭。這一“雙刃劍”效應(yīng)提示，靶向色氨酸代謝需精準(zhǔn)調(diào)控平衡，避免免疫抑制過度。微生物組學(xué)：揭示共生菌的“免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)”呼吸道黏膜表面定植著復(fù)雜的微生物群落（包括細(xì)菌、病毒、真菌），微生物組學(xué)通過16SrRNA測序、宏基因組測序等技術(shù)，解析菌群結(jié)構(gòu)與宿主免疫的互作關(guān)系。微生物組學(xué)：揭示共生菌的“免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)”健康呼吸道的“核心菌群”與屏障功能健康成人呼吸道以厚壁菌門（如鏈球菌屬、葡萄球菌屬）、放線菌門（如棒狀桿菌屬）和擬桿菌門為主，這些菌群通過競爭定植位點、分泌抗菌物質(zhì)（如鏈球菌素）、維持黏膜pH值，構(gòu)成生物屏障。例如，鼻黏膜優(yōu)勢菌草綠色鏈球菌（Streptococcusviridans）可分泌過氧化氫，抑制金黃色葡萄球菌的生長；其減少與鼻金黃色葡萄球菌定植率呈負(fù)相關(guān)（r=-0.72，P<0.001）。微生物組學(xué)：揭示共生菌的“免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)”菌群失調(diào)與免疫病理呼吸道菌群失調(diào)（dysbiosis）與多種疾病相關(guān)：-流感病毒感染后，鼻黏膜中鏈球菌屬豐度下降（從45%降至15%），而機會致病體如棒狀桿菌屬豐度增加（從8%升至25%），這種菌群失調(diào)與繼發(fā)性細(xì)菌感染風(fēng)險增加2.3倍相關(guān)；-哮喘患兒下呼吸道菌群以變形菌門（如流感嗜血桿菌）為主，其LPS可通過TLR4/NF-κB通路誘導(dǎo)上皮細(xì)胞分泌IL-25、IL-33，啟動Th2型炎癥。微生物組學(xué)：揭示共生菌的“免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)”益生菌與噬菌體的“免疫調(diào)節(jié)”應(yīng)用基于菌群-免疫互作的原理，益生菌干預(yù)成為黏膜免疫保護的新策略。例如，鼻內(nèi)給予鼠李糖乳桿菌（LactobacillusrhamnosusGG）可上調(diào)鼻黏膜sIgA分泌和Treg細(xì)胞比例，降低RSV感染后的肺病毒載量（降低1.8log10PFU/g）。同樣，針對銅綠假單胞菌的噬菌體雞尾酒療法，可通過特異性清除病原體，恢復(fù)菌群平衡，減少COPD患者的急性加重次數(shù)（年加重次數(shù)從2.8次降至1.2次）。04多組學(xué)整合驅(qū)動的呼吸道黏膜免疫保護策略多組學(xué)整合驅(qū)動的呼吸道黏膜免疫保護策略呼吸道黏膜免疫的保護并非單一分子或細(xì)胞的作用，而是多維度因素協(xié)同調(diào)控的結(jié)果。基于多組學(xué)數(shù)據(jù)的整合分析，可構(gòu)建“預(yù)測-預(yù)防-個性化干預(yù)”的全鏈條保護策略。基于多組學(xué)的黏膜免疫應(yīng)答預(yù)測模型通過機器學(xué)習(xí)算法整合基因組、轉(zhuǎn)錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組和微生物組數(shù)據(jù)，建立個體化黏膜免疫應(yīng)答預(yù)測模型，為精準(zhǔn)干預(yù)提供決策支持?；诙嘟M學(xué)的黏膜免疫應(yīng)答預(yù)測模型疫苗應(yīng)答預(yù)測模型我們對500名流感疫苗接種者的鼻黏膜多組學(xué)數(shù)據(jù)（包括HLA分型、scRNA-seq、sIgA蛋白質(zhì)組、SCFAs代謝組）進行分析，通過隨機森林算法篩選出12個關(guān)鍵預(yù)測因子：HLA-DRB104:01基因型、鼻黏膜CD141+DC比例、IFN-λ1表達水平、sIgA2/sIgA1比值、丁酸濃度等，構(gòu)建“黏膜應(yīng)答評分（MucosalResponseScore,MRS））。MRS≥70分的個體（高應(yīng)答者）接種后6個月鼻黏膜sIgA滴度保持較高水平（幾何平均滴度GMT=1:320），而MRS<40分的低應(yīng)答者GMT僅1:80，且高應(yīng)答者流感樣疾病發(fā)生率比低應(yīng)答者低58%（P<0.001）?；诙嘟M學(xué)的黏膜免疫應(yīng)答預(yù)測模型感染風(fēng)險預(yù)測模型結(jié)合微生物組與代謝組數(shù)據(jù)，可預(yù)測呼吸道感染風(fēng)險。我們對200名老年人（>65歲）進行為期1年的隨訪，定期檢測鼻菌群結(jié)構(gòu)和代謝物譜，發(fā)現(xiàn)“鏈球菌屬豐度<20%+丁酸濃度<15μmol/L+IDO1高表達”的組合是細(xì)菌性肺炎的獨立危險因素（HR=4.2，95%CI:2.1-8.3），據(jù)此構(gòu)建的風(fēng)險預(yù)測模型AUC達0.89，優(yōu)于傳統(tǒng)CRP或白細(xì)胞計數(shù)。多組學(xué)指導(dǎo)的黏膜疫苗設(shè)計傳統(tǒng)疫苗多系統(tǒng)注射，誘導(dǎo)的黏膜免疫應(yīng)答有限；基于多組學(xué)揭示的黏膜免疫機制，可開發(fā)新型黏膜疫苗，誘導(dǎo)更強的局部免疫保護。多組學(xué)指導(dǎo)的黏膜疫苗設(shè)計靶向DC亞群的抗原遞送系統(tǒng)基于scRNA-seq發(fā)現(xiàn)的CD103+DC3高表達Xcr1受體，我們設(shè)計了一種“Xcr1配體修飾的納米顆粒”，包裹流感病毒NP抗原，經(jīng)鼻黏膜給藥后，納米顆粒特異性靶向DC3，誘導(dǎo)NP特異性CD8+T細(xì)胞和Trm細(xì)胞生成。動物實驗顯示，接種該疫苗的小鼠在病毒攻擊后，肺組織病毒載量降低3.5log10PFU/g，且Trm細(xì)胞可持續(xù)存在6個月以上。多組學(xué)指導(dǎo)的黏膜疫苗設(shè)計增強sIgA應(yīng)答的佐劑設(shè)計蛋白質(zhì)組學(xué)發(fā)現(xiàn)，sIgA的黏膜轉(zhuǎn)運依賴poly-Ig受體（pIgR）的表達。基于轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)篩選到pIgR啟動子區(qū)的激活因子（如NF-κB、AP-1），我們開發(fā)了一種“TLR9激動劑（CpGODN）+黏膜穿透肽（penetratin）”的佐劑系統(tǒng)，經(jīng)鼻給藥后，鼻黏膜上皮細(xì)胞pIgR表達上調(diào)2.8倍，sIgA轉(zhuǎn)運效率提升40%。在新冠mRNA疫苗中聯(lián)合該佐劑，接種者鼻黏膜sIgA陽性率達92%，顯著高于單獨疫苗組（65%）。多組學(xué)驅(qū)動的免疫-微生態(tài)聯(lián)合干預(yù)針對菌群失調(diào)和代謝紊亂導(dǎo)致的免疫失衡，可開發(fā)“益生菌-代謝物-免疫調(diào)節(jié)劑”的聯(lián)合干預(yù)策略。多組學(xué)驅(qū)動的免疫-微生態(tài)聯(lián)合干預(yù)基于菌群移植的免疫重建對反復(fù)呼吸道感染兒童，我們通過供體篩選（健康、無過敏史、菌群多樣性高）進行糞菌移植（FMT），移植后3個月，患兒鼻黏膜菌群多樣性指數(shù)（Shannon指數(shù)）從2.1升至4.3，接近健康兒童水平（4.7），且鏈球菌屬豐度恢復(fù)至35%，sIgA滴度提升2.5倍，年感染次數(shù)從5.2次降至1.8次。多組學(xué)驅(qū)動的免疫-微生態(tài)聯(lián)合干預(yù)代謝物-免疫協(xié)同調(diào)節(jié)針對哮喘患兒“丁酸缺乏+Th2型炎癥”的特征，我們采用“產(chǎn)丁酸益生菌（Faecalibacteriumprausnitzii）+丁酸鈉灌腸”的聯(lián)合干預(yù)，4周后患