(12)發(fā)明專利(22)申請(qǐng)日2015.05.2862/004,4952014.05.29USPCT/US2015/0329552015WO2015/184127EN2015.12.03地址美國特拉華州公司11372A61K47/10(2006.01)(56)對(duì)比文件權(quán)利要求書1頁說明書33頁附圖1頁021.一種用于口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，所述制劑含有約9.1%的大麻二酚，所述大麻二酚的純度大于98%;約3%的聚乙二醇；約7.5%的丙二醇；約30%的水；約50.2%的乙醇；約0.05%的α-生育酚；約0.1%的棕櫚酸抗壞血酸酯；和約0.05%的三氯蔗糖，其中，所述制劑的pH值為約6至約7,以及所述制劑為口服溶液，術(shù)語約是指每個(gè)特定值加或減10%。2.一種用于口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，所述制劑含有約8.8%的大麻二酚，所述大麻二酚的純度大于98%;約3%的聚乙二醇；約7.5%的丙二醇；約30.5%的水；約49.7%的乙醇；約0.05%的α-生育酚；約0.1%的棕櫚酸抗壞血酸酯；和約0.05%的三氯蔗糖；其中，所述制劑的pH值為約6至約7,以及所述制劑為口服溶液，術(shù)語約是指每個(gè)特定值加或減10%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述大麻二酚是人造合成的。4.權(quán)利要求1的制劑在制備用于幫助從阿片類藥物、可卡因、海洛因、安非他命或尼古丁戒斷的藥物中的應(yīng)用。5.權(quán)利要求1的制劑在制備用于治療疾病或病癥，或疾病或病癥的癥狀的藥物中的應(yīng)6.權(quán)利要求1的制劑在制備用于治療疾病或病癥，或疾病或病癥的癥狀的藥物中的應(yīng)7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中，所述治療涉及替莫唑胺的聯(lián)合用藥。3穩(wěn)定的大麻素類化合物制劑[0002]本申請(qǐng)要求享有在2014年5月29日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/004,495和在2015年4月29日提交的美國臨時(shí)專利申請(qǐng)?zhí)?2/154,660的優(yōu)先權(quán)。每個(gè)申請(qǐng)的全部內(nèi)容以引用的方式并入本文。技術(shù)領(lǐng)域[0003]本發(fā)明通常涉及基本上是純的大麻二酚，穩(wěn)定的大麻素類化合物藥物制劑，和其使用方法。背景技術(shù)[0004]大麻素類化合物是由大麻花生產(chǎn)的化學(xué)物質(zhì)。大麻素類化合物模仿人體的內(nèi)源性物質(zhì)。大麻酚(tetrahydrocannabivarin)、amandamide、大麻隆、和酸和其類似物。現(xiàn)在可以在實(shí)驗(yàn)室中合成許多大麻素類化合物，從而消除了為了提取化合物而種植大麻的需要。[0006]其中一種大麻素類化合物，大麻二酚，即左旋-反-大麻二酚((-)-trans-2-p-mentha-1,8-dien-3-y1-5-pentylresorcinol)是非精神活性的，并在治療許多疾病和病癥中顯示出前景。人造的大麻二酚與天然存在的大麻二酚具有相同的結(jié)構(gòu)。[0008]市售的大麻二酚通常被δ9-四氫大麻酚污染。δ-9-四氫大麻酚的存在是一個(gè)問題，因?yàn)棣?9-四氫大麻酚被美國毒品管制局作為表I類藥物來管制。更高表類編號(hào)的結(jié)果是藥物更容易獲得，使患者傾向于用大麻二酚治療。此外，δ-9-四氫大麻接受大麻二酚治療的患者希望避免δ-9-四氫大麻酚污染這種不期望的副作用。因此，需要不含δ-9-四氫大麻酚的基本上是純的人造的合成大麻二酚。[0009]大麻素類化合物，包括大麻二酚，可適用于治療疾病或病癥，或疾病或病癥的癥攣癥、韋斯特綜合征、頑固性嬰兒痙攣癥、嬰兒痙攣癥、管狀硬化綜合征(tubular4[0010]因此，需要新的穩(wěn)定的大麻素類化合物制劑。發(fā)明內(nèi)容[0011]一方面，本發(fā)明涉及用于口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，所述試劑包括約0.1至約50%的大麻素類化合物，約0.1至約40%的聚乙二醇，約0.1至約50%的丙二醇，和約0.1至約20%的水，其中所述制劑不包括乙醇并且制劑的pH值為約5至約8。[0012]另一方面，本發(fā)明涉及用于口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，所述制劑包括約0.1至約40%的大麻素類化合物，約0.1至約25%的聚乙二醇，約0.1至約40%的丙二醇；任選地約0.1至約50%的水，和約0.1至約70%的乙醇，其中所述制劑的pH值為約5至約8。[0013]再另一方面，本發(fā)明涉及用于口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，包括約0.1至約40%的大麻素類化合物和約10至約95%的脂質(zhì)。[0014]另一方面，本發(fā)明涉及使用大麻素類化合物或基本上純的，人造合成的大麻二酚附圖說明[0015]圖1顯示了實(shí)施例7詳細(xì)的研究結(jié)果，并且說明了施用基本上純的，人造合成的大麻二酚制劑用于治療神經(jīng)性疼痛的優(yōu)點(diǎn)。[0016]圖2顯示了實(shí)施例9詳細(xì)的研究結(jié)果，并且說明了施用基本上純的，人造合成的大麻二酚制劑用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的優(yōu)點(diǎn)。具體實(shí)施方式[0017]申請(qǐng)人意外地創(chuàng)造了包括大麻素類化合物的新的儲(chǔ)存穩(wěn)定的制劑。申請(qǐng)人確定約5至約8,優(yōu)選約6至約7的pH值對(duì)于制劑保持穩(wěn)定是關(guān)鍵的。例如，如下實(shí)施例2中所示，不包括乙醇制劑的#AF3和#AF4在不管怎樣的溫度和濕度的條件下都表現(xiàn)出4周的優(yōu)秀的穩(wěn)定性。另外，在實(shí)施例4中，申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)包括乙醇的制劑#A7和#A8在不管怎樣的溫度和濕度的條件下都表現(xiàn)出至少12個(gè)月的優(yōu)秀的穩(wěn)定性。申請(qǐng)人還確定一種抗氧化劑對(duì)保持長期儲(chǔ)存的穩(wěn)定性是重要的。這些結(jié)果是難以預(yù)測(cè)的因?yàn)橹苿┛茖W(xué)很難預(yù)測(cè)并且許多其他原本合適的藥物制劑在使用期時(shí)是儲(chǔ)存不穩(wěn)定的。[0018]如上所述，申請(qǐng)人創(chuàng)造的穩(wěn)定的制劑包括或不包括乙醇(參見實(shí)施例1和3)。不含乙醇的制劑特別適合施用于兒童。而且，不含乙醇的制劑的特別適合處于毒品和乙醇成癮恢復(fù)的病人。[0019]此外，申請(qǐng)人創(chuàng)造了穩(wěn)定的制劑的脂質(zhì)制劑(參見實(shí)施例5)。這些制劑在儲(chǔ)存時(shí)也意外地穩(wěn)定的(參見實(shí)施例6)。[0020]此外，申請(qǐng)人意外地發(fā)現(xiàn)基本上純的大麻二酚的制劑特別適合治療癲癇(參見實(shí)5施例6、8、10和11),神經(jīng)性疼痛(參見實(shí)施例7和圖1),和多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤(參見實(shí)施例9和圖2)。[0021]不含乙醇的制劑[0022]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，所述制劑包括約0.1至約50%的大麻素類化合物，約0.1至約40%的聚乙二醇，約0.1至約50%的丙二醇，和約0.1至約20%的水，其中所述制劑不包括乙醇并且制劑的pH值為約5至約8。[0023]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40%的大麻素類化合物。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，制劑含有約5至約35%,約20至約35%或約30至約35%的大麻素類化合物。[0024]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包括的大麻素類化合物選自由大麻酚、大麻二酚、屈大大麻二酚。[0025]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40%的大麻二酚。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約5至約35%,約20至約35%或約30至約35%的大麻二酚。[0026]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑包括的基本上純的和人造合成的大麻二酚，其中大麻二酚的純度大于98%。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99%。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99.5%。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚中含有不到0.3%的δ-9-四氫大麻酚。[0027]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約0.001至約1%的抗氧化劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.01至約1%的抗氧化劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.02至約0.5%的抗氧化劑。[0028]合適的抗氧化劑包括二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、α-生育酚(維生素E)、抗壞血酸棕櫚酸酯、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、乙二胺四乙酸(ethylenediaminotetraacetic[0029]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40%的聚乙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約35%,約5至約35%,約20至約30%,或約25至約30%的聚乙二醇。[0030]合適的聚乙二醇包括平均分子量在200和10000之間的低分子量聚乙二醇。一個(gè)優(yōu)選的可以使用的聚乙二醇是聚乙二醇400。[0031]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40%的聚乙二醇400。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約35%,約5至約35%,約20至約30%,或約25至約30%的聚乙二醇[0032]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約50%的丙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約40%,約5至約35%,約20至約35%,或約30至約35%的丙二醇。[0033]在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，制劑包括水。制劑可以包括0%的水。如果制劑包括水，它們可以含有約1至約15%的水，約1至約10%的水，或約4至約8%的水。[0034]制劑的pH值可以通過使用任何藥物學(xué)上可接受的方法來調(diào)整。制劑優(yōu)選的pH值為約5至約8。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑的pH值為約6至約7。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式6組合物。[0037]如果制劑包括甜味劑，制劑優(yōu)選包括約0.001至約1%的甜味劑。[0038]如果制劑包括增甜劑，制劑優(yōu)選包括約0.001至約1%的增甜劑。[0039]合適的增甜劑包括，但不限于，銨鹽形式的粗制和精制的甘草酸。MagnasweetB產(chǎn)品(可以從Mafco全球公司獲取，Magnasweet是Mafco全球公司的注冊(cè)商標(biāo))使用銨鹽形式的粗制和精煉的甘草酸。甘草酸在鈉和鉀鹽中也能以純粹的衍生物的形式存在。[0042]合適的調(diào)味劑包括但不限于覆盆子、薄荷油、葡萄香精、薄荷醇、留蘭香油、柑橘和其組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑包括草莓香精。[0043]如果制劑含調(diào)味劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1%的調(diào)味劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.005至約0.5%的調(diào)味劑。[0045]含乙醇的制劑[0046]在另一個(gè)實(shí)施方式中，發(fā)明涉及口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，含有約0.1至約40%的大麻素類化合物，約0.1至約25%的聚乙二醇，約0.1至約40%的丙二醇，任選地約0.1至約50%的水，和約0.1至約70%的乙醇，其中制劑的pH值為約5至約8。[0047]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至35%的大麻素類化合物。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約15%,約5至約12%或約7至約11%的大麻素類化合物?？商娲?，制劑可能含有來自約20至約35%或約30至約35%的大麻素類化合物。[0048]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有的大麻素類化合物選自由大麻酚、大麻二酚、屈大和其人造的衍生物構(gòu)成的組。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻素類化合物是大麻二酚。[0049]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約35%的大麻二酚。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約15%,約5至約12%或約7至約11%的大麻二酚?？商娲?，制劑可含有約20至約35%或約30至約35%的大麻二酚。[0050]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有基本上純的和人造合成的大麻二酚，其中大麻二酚的純度大于98%。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99%。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度是大于99.5%。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚制劑含有的δ-9-四氫大麻酚小于0.3%。[0051]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約0.001至約1%的抗氧化劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施7方式中，制劑含有從約0.01至約1%的抗氧化劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.02至0.5%的抗氧化劑。[0052]合適的抗氧化劑包括二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、α-生育酚(維生素E)、抗[0053]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約20%的丙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約15%或約5至約10%的丙二醇。[0054]在一個(gè)可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約20至約50%的丙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約30至約40%或約30至約35%的丙二醇。[0055]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約20%的聚乙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約10%或約1至約5%的聚乙二醇。[0056]在一個(gè)可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約10至約20%的聚乙二醇。在一個(gè)優(yōu)選的可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約15至約20%的聚乙二醇。[0057]合適的聚乙二醇包括平均分子量在200和10000之間的低分子量聚乙二醇。一個(gè)可以使用的優(yōu)選的聚乙二醇是聚乙二醇400。[0058]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約20%的聚乙二醇400。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約10%或約1至約5%的聚乙二醇400。[0059]在一個(gè)可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約10至約20%的聚乙二醇400。在一個(gè)優(yōu)選的可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約15至約20%的聚乙二醇400。[0060]在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，制劑含有水。制劑可以含有0%的水。如果制劑含有水，他們可以含有約1至約40%的水，約5至約40%的水，約10至約35%的水或約25至約35%的[0061]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有約1至約65%的乙醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約10至約65%,約15至約60%,或約30至約55%的乙醇。[0062]在一個(gè)可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約20%的乙醇。在一個(gè)優(yōu)選的可替代的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約10%或約3至約7%的乙醇。[0063]制劑的pH值可以通過使用任何藥物學(xué)上可接受的方法來調(diào)整。制劑優(yōu)選的pH值是約6至約7。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑的pH值是約6.2至約6.7。合物。[0066]如果制劑含有甜味劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1%的甜味劑。[0067]合適的增甜劑包括，但不限于，銨鹽形式的粗制和精制的甘草酸。品(可以從Mafco全球公司獲取，Magnasweet是Mafco全球公司的注冊(cè)商標(biāo))使用銨鹽形式的粗制和精煉的甘草酸。甘草酸在鈉和鉀鹽中也能以純粹的衍生物的形式存在。[0068]如果制劑含有增甜劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1%的增甜劑。8[0071]合適的調(diào)味劑包括但不限于覆盆子、薄荷油、葡萄香精、薄荷醇、留蘭香油、柑橘和其組合物。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有水果賓治香精、覆盆子香精、葡萄香精或檸檬薄荷香精。[0072]如果制劑含有調(diào)味劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1%的調(diào)味劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施例中，制劑含有約0.005至約0.5%的調(diào)味劑?？诜幬?。[0074]含有脂質(zhì)的制劑[0075]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及口服施用的穩(wěn)定的藥物制劑，含有約0.1至約40%的大麻素類化合物和約10至約40%的脂類。[0076]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，脂質(zhì)選自由芝麻油、橄欖油、玉米油、向日葵油、紅花glycerides)、辛酸/癸酸甘油三酯、油酰酸聚乙二醇-6甘油酯(oleoylpolyoxyl-6glycerides)、亞油酰酸聚乙二醇-6甘油酯(linoleoylpolyoxyl-6glycerides)、聚甘油-3二油酸酯、甘油單亞油酸酯、甘油單辛酸酯、油酸及其組[0077]脂類的合適的商業(yè)來源包括癸酰酸和辛酰酸甘油酯(脂肪酸酯)專有混合物的Miglyol?812N和也包括取自椰子油的癸酰酸和辛酰酸脂肪酸專有混合物的Miglyol?810N(Miglyol購自CremerOleoGmbH&Co.并且是其注冊(cè)商標(biāo))。[0078]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑所含的大麻素類化合物選自由大麻酚、大麻二酚、屈大和其人造的衍生物構(gòu)成的組。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻素類化合物是大麻二酚。[0079]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有基本上純的人造合成大麻酚，其中大麻酚的純度大于98%。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99%。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚的純度大于99.5%。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，大麻二酚制劑包括的δ-9-四氫大麻酚小于0.3%。[0080]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約1至約35%的大麻二酚。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約10至約32%的大麻二酚。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約17至約29%的大麻二酚。[0081]在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約20至約90%的脂質(zhì)。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約50至約90%的脂質(zhì)。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約60至約85%的脂質(zhì)。9[0082]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有乙醇。制劑可以含有0%的乙醇。如果制劑包括乙醇，它們可以含有約0.1至約20%的乙醇。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約3至約17%的乙醇。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約5至約15%的乙醇。[0083]在另一個(gè)實(shí)施方式中，制劑含有抗氧化劑。制劑可以含有0%抗氧化劑。如果制劑含有抗氧化劑，它們可以含有約0.01至約1%的抗氧化劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.02至約0.5%的抗氧化劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.03至約0.1%的抗氧化劑。[0084]合適的抗氧化劑包括二丁基羥基甲苯、丁基羥基茴香醚、α-生育酚(維生素E)、抗組合物。[0086]如果制劑含有甜味劑，制劑優(yōu)選含有約0.1至約2%的甜味劑。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑優(yōu)選含有約0.1至約0.8%的甜味劑。在一個(gè)最優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑優(yōu)選含有約0.2至約0.5%的甜味劑。[0087]合適的增甜劑包括，但不限于，銨鹽形式的粗制和精制的甘草酸。Magnasweet?品(可以從Mafco全球公司獲取，Magnasweet是Mafco全球公司的注冊(cè)商標(biāo))使用銨鹽形式的粗制和精煉的甘草酸。甘草酸在鈉和鉀鹽中也能以純粹的衍生物的形式存在。[0088]如果制劑含有增甜劑，則制劑優(yōu)選含有約0.001至約1%的增甜劑。[0091]合適的調(diào)味劑包括但不限于覆盆子、薄荷油、葡萄香精、薄荷醇、留蘭香油、柑橘和其組合物。[0092]如果制劑含有調(diào)味劑，制劑優(yōu)選含有約0.001至約1%的調(diào)味劑。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，制劑含有約0.005至約0.5%的調(diào)味劑。口服藥物。[0094]使用本發(fā)明的制劑(包括乙醇的，不包括乙醇的和脂質(zhì))和人造合成的、基本上純[0095]本發(fā)明的制劑特別適用于治療許多疾病或病癥或疾病和病癥的癥狀。此外，人造合成的和基本上純的大麻二酚更有效并且適合用于治療這些疾病或疾病的癥狀。[0096]如在美國專利申請(qǐng)?zhí)?2/004,495中首先描述的，申請(qǐng)人意外地創(chuàng)造了用于制備大麻二酚的新的人造的途徑。這新的方法消除了為了提取化合物而種植大麻的需要。申請(qǐng)人的大麻二酚具有高純度水平，并且基本上不包括表[0097]申請(qǐng)人化學(xué)合成大麻二酚是通過將對(duì)-薄荷二烯醇(p-Menthadienol)和橄欖醇在甲苯或二氯甲烷或己烷中與對(duì)甲苯磺酸催化劑組合來制備大麻二酚(參見下圖)。對(duì)-薄荷二烯醇橄欖醇大麻二酚[0099]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療腦腫瘤的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。[0100]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療腦腫瘤的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0101]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。[0102]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0103]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。[0104]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0105]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療Dravet綜合征的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。[0106]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療Dravet綜合征的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0107]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療LennoxGastaut綜合征的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。[0108]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療LennoxGastaut綜合征的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0109]在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療肌陣攣性痙攣的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)更優(yōu)選的實(shí)施方式中，不包括乙醇的制劑包括基本上純的大麻二酚。[0110]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療肌陣攣性痙攣的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0111]在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療青少年肌陣攣性癲癇的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。[0112]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療青少年肌陣攣性癲癇的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。11[0113]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療頑固性癲癇的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。[0114]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療頑固性癲癇的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0115]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療青少年痙攣的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。[0116]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療青少年痙攣的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0117]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療韋斯特綜合征的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。[0118]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療韋斯特綜合征的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0119]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療嬰兒痙攣的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。[0120]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療嬰兒痙攣的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0121]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療頑固性嬰兒痙攣的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不包括乙醇制劑施用于有治療需要的年輕患者。[0122]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療頑固性嬰兒痙攣的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0123]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療管狀硬化綜合征的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含乙醇的制劑施用于有治療需要的年輕患者。[0124]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療管狀硬化綜合征的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0125]在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)性疼痛由神經(jīng)毒性化療劑如紫神經(jīng)性疼痛由紫杉醇引起，并且患者由于乳腺，子宮頸，子宮內(nèi)膜和/或卵巢癌的診斷而接受紫杉醇。在另一個(gè)實(shí)施方式中，乳腺，子宮頸，子宮內(nèi)膜[0126]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及治療神經(jīng)性疼痛的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。在另一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)性疼痛由神經(jīng)一個(gè)實(shí)施方式中，神經(jīng)性疼痛由紫杉醇引起，并且患者由于乳[0127]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及使用大麻二酚作為止痛劑的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。[0128]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及使用大麻二酚作為止痛劑的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0129]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療阿片類藥物成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0130]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療阿片類藥物成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0131]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療可卡因成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0132]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療可卡因成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0133]在一個(gè)另外實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療海洛因成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0134]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療海洛因成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0135]在一個(gè)另外實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療尼古丁成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0136]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療尼古丁成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0137]在一個(gè)另外實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療安非他命成癮戒斷的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0138]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療安非他命成癮戒斷的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0139]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療痤瘡的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0140]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療痤瘡的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0141]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療帕金森病的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0142]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療帕金森病的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0143]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療精神分裂癥的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0144]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療精神分裂癥的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0145]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療社交焦慮癥的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0146]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療社交焦慮癥的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0147]在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療抑郁癥的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0148]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療抑郁癥的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0149]在一個(gè)另外的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療遭遇不良情緒刺激的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0150]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療遭遇不良情緒刺激的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0151]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療惡心的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0152]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療惡心的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0153]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0154]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療多發(fā)性硬化的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0155]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療大麻使用障礙癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0156]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療大麻使用障礙癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0157]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療早期精神病癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0158]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療早期精神病癥狀癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0159]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默病癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0160]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療阿爾茨海默病癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0161]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(“PTSD”)癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0162]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0163]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療焦慮癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0164]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療焦慮癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0165]在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療自閉癥癥狀的方法，所述方法包括施用本發(fā)明的制劑于有需要的患者。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，將本發(fā)明的不含醇的制劑施用于需要治療的患者。[0166]在另一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及用于治療自閉癥癥狀的方法，所述方法包括施用人造合成的、基本上純的大麻二酚于有需要的患者。[0169]如本文所述，“人造”指的是化學(xué)合成的大麻二酚不是從大麻植物材料中提取的大麻二酚。[0170]如本文所述用語，“基本上純的”指的是從大麻植物材料提取的具有色譜純度大于98%,優(yōu)選大于98.5%,更優(yōu)選大于99.0%,最優(yōu)選大于99.5%的大麻二酚。[0171]如本文所述，“基本上不包括δ-9-四氫大麻酚”指的是通過HPLC測(cè)定的具有小于0.3%的δ-9-四氫大麻酚的大麻二酚制劑。優(yōu)選地，制劑包括小于0.25%的δ-9-四氫大麻酚，更優(yōu)選0.2%,并且最優(yōu)選小于0.1%的δ-9-四氫大麻酚?；驕p10%。例如，用語“約10%w/w”應(yīng)理解為“9%w/w至11%w/w”。因此，權(quán)利要求值中的數(shù)量10%包括在權(quán)利要求的范圍內(nèi)。[0173]如本文所述，“液體”指的是可流動(dòng)的流體藥物制劑。這種類型的制劑不是粉末固[0174]本文中所述的重量指的是總制劑的%w/w或重量百分比。[0176]如本文所述，用語“藥物學(xué)上可接受的”指的不是在口服制劑中的生物學(xué)或另外其它方面不期望的成分。[0177]如本文所述，“qs”表示能達(dá)到所需的體積或濃度的足夠量的組分。[0178]公開的實(shí)施方式僅僅是本文公開的發(fā)明構(gòu)思的示例性實(shí)施例，并且不應(yīng)被認(rèn)為是限制性的，除非權(quán)利要求另有明確說明。[0179]以下實(shí)施方式旨在說明本發(fā)明并教導(dǎo)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員如何使用本發(fā)明的制劑。它們不旨在以任何方式進(jìn)行限制。[0180]本發(fā)明的所有權(quán)利要求，所有方面和實(shí)施方式和其具體示例旨在涵蓋其等同物。[0182]實(shí)施例1.不含乙醇的制劑[0183]表1中的制劑如下制備。所有溶劑在用于生產(chǎn)之前用氮?dú)鈨艋?。將維生素E,對(duì)羥基苯甲酸甲酯，對(duì)羥基苯甲酸丙酯溶解在丙二醇中。將聚乙二醇400(PEG400)和調(diào)味劑加入到丙二醇溶液中并充分混合。通過將三氯蔗糖和抗壞血酸鈉溶解在水中來制備水相。接下來，將溶液合并，并使用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值。將大麻素類化合物加入到賦形劑溶液中并混合直至溶解。[0184]使用人造合成的，基本上純的大麻二酚作為大麻素類化合物。[0185]使用草莓香精作為調(diào)味劑。[0186]表1.不含乙醇的制劑大麻素類化合物丙二醇水6666抗壞血酸鈉苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯三氯蔗糖調(diào)味劑pH值調(diào)節(jié)劑無pH值調(diào)節(jié)到6至7pH值調(diào)節(jié)到pH值調(diào)節(jié)到制劑的最終pH值[0188]實(shí)施例2.不含乙醇制劑的穩(wěn)定性[0189]表1中所列的制劑在55℃±2℃,40℃±2℃,75%±5%相對(duì)濕度和25℃±2℃,60%±5%相對(duì)濕度的條件下的穩(wěn)定性。通過在特定的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)其效力(測(cè)定值)和雜質(zhì)水平來分析制劑的穩(wěn)定性。使用具有紫外檢測(cè)器的高效液相色譜法檢測(cè)含量和雜質(zhì)。該含量在228nm下進(jìn)行并表示為%初始濃度。對(duì)于所有雜質(zhì)，在228nm進(jìn)行分析并表示為%面積。以每種制劑的面積的百分比的表示的特定雜質(zhì)的量總雜質(zhì)的量列于表2至13中。每種雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間(RRT)被給出。[0190]表2.在55℃±2℃儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#AF1的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)55℃-制劑#AF10周1周2周3周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)ND-未檢測(cè)到BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表3.在55℃±2℃儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#AF2的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)CN106999598B說明書15/33頁55℃-制劑#AF21周2周3周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)ND-未檢測(cè)到BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表4.在55℃±2℃儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#AF3的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)55℃-制劑#AF30周1周2周3周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)ND-未檢測(cè)到BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)[0204]表5.儲(chǔ)存在55℃±2℃的大麻二酚口服溶液制劑#AF4的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)55℃-制劑#AF40周1周2周3周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)ND-未檢測(cè)到BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)表6.在40℃±2℃下75%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#AF1的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)40℃-制劑#AF12周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)ND-未檢測(cè)到[0212]BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)[0213]表7.在40℃±2℃下75%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#AF2的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)40℃-制劑#AF22周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0216]ND-未檢測(cè)到[0217]BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)40℃-制劑#AF30周2周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0220]ND-未檢測(cè)到[0221]表9.在40℃±2℃下75%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#AF4的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)0周2周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0223]表10.在25℃±2℃下60%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#AF1的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)0周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0226]ND-未檢測(cè)到[0227]BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)[0228]表11.在25℃±2℃下60%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#AF2的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)25℃-制劑#AF20周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0230]表12.在25℃±2℃下60%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑穩(wěn)定性數(shù)據(jù)25℃-制劑#AF30周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)穩(wěn)定性數(shù)據(jù)4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0235]對(duì)照制劑(#AF1)顯示出總雜質(zhì)水平的顯著增加和含量值的降低。與對(duì)照制劑相比，將制劑(#AF2)的pH值調(diào)節(jié)在約6至約7的范圍內(nèi)提高了制劑的穩(wěn)定性。這說明pH值在大麻素類化合物制劑的穩(wěn)定性中起關(guān)鍵作用。申請(qǐng)人確定約6至約7的pH值可獲得最佳穩(wěn)定性。加入抗氧化劑以及pH值調(diào)節(jié)劑進(jìn)一步提高了大麻素類化合物制劑的穩(wěn)定性。例如，包括抗氧化劑和pH值調(diào)節(jié)劑的制劑#AF3和#AF4在溫度和濕度條件下顯示出持續(xù)4周的優(yōu)異的穩(wěn)定性。[0236]實(shí)施例3.含乙醇制劑[0237]表14和15中的制劑如下制備。所有溶劑在用于生產(chǎn)之前用氮?dú)鈨艋⒕S生素E,乙二醇400,甘油，調(diào)味劑和水加入到溶液中并充分混合。然后，如果適用，使用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)溶液的pH值。將大麻素類化合物加入賦形劑溶液中并混合直至完全溶解。[0238]使用人造合成的，基本上純的大麻二酚作為大麻素類化合物。使用草莓香精作為調(diào)味劑。[0239]表14.含乙醇的制劑大麻素類化合物聚乙二醇4003333丙二醇乙醇水維生素E(a-生育酚)棕櫚酸抗壞血酸酯對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯調(diào)味劑pH值調(diào)節(jié)劑無無制劑的最終PH值表15.額外含乙醇的制劑制劑大麻素類化合物聚乙二醇400丙二醇5大麻素類化合物55維生素E(a-生育酚)棕櫚酸抗壞血酸酯對(duì)羥基苯甲酸甲酯對(duì)羥基苯甲酸丙酯[0244]實(shí)施例4.含乙醇制劑的穩(wěn)定性[0245]表14和表15中所列的制劑在25℃±2℃,60%±5%相對(duì)濕度和40℃±2℃,75%±5%相對(duì)濕度的條件下的穩(wěn)定性。通過在特定的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)其效力(測(cè)定值)和雜質(zhì)水平來分析制劑的穩(wěn)定性。使用具有紫外檢測(cè)器的高效液相色譜法檢測(cè)含量和雜質(zhì)。該測(cè)定在228nm下進(jìn)行并表示為%初始濃度。對(duì)于所有雜質(zhì)，在228nm進(jìn)行分析并表示為%面積。以每種制劑的面積的百分比的表示的特定雜質(zhì)的量總雜質(zhì)的量列于表16至22中。每種雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間(RRT)被給出。[0246]表16.在25℃±2℃下60%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#A5的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)25℃-制劑#A53個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0249]ND-未檢測(cè)到[0250]BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)[0251]表17.在25℃±2℃下60%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#A6的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)0個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0254]ND-未檢測(cè)到[0255]BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)[0256]表18.在25℃±2℃下60%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#A7的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)25℃-制劑#A70個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月9個(gè)月12個(gè)月含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0258]ND-未檢測(cè)到[0259]BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)[0260]表19.在25℃±2℃下60%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#A8的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)0個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0263]ND-未檢測(cè)到[0264]BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)[0265]表20.在40℃±2℃下75%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#A7的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)0個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0267]ND-未檢測(cè)到[0268]BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)[0269]表21.在40℃±2℃下75%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#A8的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)40℃-制劑#A80個(gè)月3個(gè)月6個(gè)月含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0271]ND-未檢測(cè)到[0272]BQL-低于定量限，僅限未知雜質(zhì)[0273]表22.在40℃±2℃下75%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#A9的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)40℃-制劑#A90周2周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0275]表23.在40℃±2℃下75%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#A10的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)0周2周4周含量(%初始濃度)%未知雜質(zhì)總雜質(zhì)(%面積)[0278]ND-未檢測(cè)到[0279]對(duì)照制劑(#A5)顯示出總雜質(zhì)水平的顯著增加和測(cè)定值的降低。添加抗氧化劑，維生素E和抗壞血酸棕櫚酸酯(參見#A6)顯著提高了制劑的穩(wěn)定性。這些結(jié)果說明抗氧化劑在穩(wěn)定的大麻素類化合物制劑中的關(guān)鍵作用?？寡趸瘎┚S生素E和抗壞血酸(或其鹽)顯示出優(yōu)異的協(xié)同作用，因?yàn)榭箟难?或其鹽)通過再生而強(qiáng)烈抑制維生素E的消耗。與抗氧化劑一起，加入pH值調(diào)節(jié)劑以將pH值調(diào)節(jié)至6至7的范圍導(dǎo)致異常穩(wěn)定的制劑(#A7和#A8)。穩(wěn)定性測(cè)試數(shù)據(jù)說明約6至約7的pH值范圍是關(guān)鍵的。制劑#A9和#A10在四周后也顯示出良好的穩(wěn)定性。[0280]實(shí)施例5.含脂質(zhì)制劑[0281]表24中的制劑通過將所有固體和液體賦形劑混合在脂質(zhì)中來制備。然后溶解大麻[0282]草莓被用作調(diào)味劑的來源。[0283]表24.含脂質(zhì)的制劑制劑大麻素類化合物維生素E(a生育酚)調(diào)味劑芝麻油葵花籽油豆油玉米油癸酰酸和辛酰酸甘油酯的混合物(脂肪酸酯)乙醇[0285]實(shí)施例6.含脂質(zhì)的制劑的穩(wěn)定性[0286]制劑#LF1在25℃±2℃,60%±5%相對(duì)濕度和40℃±2℃,75%±5%相對(duì)濕度條件下的穩(wěn)定性。通過在特定的時(shí)間點(diǎn)評(píng)價(jià)其效力(測(cè)定值)和雜質(zhì)水平來分析制劑的穩(wěn)定性。使用具有紫外檢測(cè)器的高效液相色譜法檢測(cè)含量和雜質(zhì)。該含量在228nm下進(jìn)行并表示為%初始濃度。對(duì)于所有雜質(zhì)，在228nm進(jìn)行分析并表示為%面積。以每種制劑的面積的百分比的表示的特定雜質(zhì)的量以及總雜質(zhì)的量列于表25中。每種雜質(zhì)的相對(duì)保留時(shí)間(RRT)被給出。[0287]表25.在40℃±2℃下75%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存和在25℃±2℃下在60%±5%相對(duì)濕度下儲(chǔ)存的大麻二酚口服溶液制劑#LF1的三個(gè)月穩(wěn)定性數(shù)據(jù)制劑#LF10個(gè)月3個(gè)月-40℃3個(gè)月25℃含量(%初始濃度)總雜質(zhì)(%面積)[0289]如上表25中所述，含芝麻油的制劑#LF1在25℃±2℃/60%±5%相對(duì)濕度和40℃±2℃/75%±5%相對(duì)濕度的兩個(gè)儲(chǔ)存條件下3個(gè)月后顯示出良好的穩(wěn)定性。[0290]實(shí)施例7.紫杉醇誘導(dǎo)的神經(jīng)性疼痛的研究[0291]紫杉醇是對(duì)幾種類型的癌癥包括卵巢，乳腺，肺和頭部和頸部具有活性的抗腫瘤劑。紫杉醇的作用是通過促進(jìn)微管組裝，可以導(dǎo)致神經(jīng)病變的毒副作用。外周感覺神經(jīng)病變是紫杉醇最常報(bào)道的神經(jīng)毒性副作用，并且當(dāng)單獨(dú)施用或與其它神經(jīng)毒性抗腫瘤劑例如順鉑一同施用時(shí)，限制了高劑量和累積劑量的紫杉醇的治療。目前對(duì)于這種類型的疼痛沒有高度有效的治療。因此，需要高度有效的治療以緩解紫杉醇誘發(fā)的神經(jīng)病的癥狀。[0292]進(jìn)行小鼠研究以確定大麻二醇，8-9-四氫大麻酚和大麻二酚加上δ-9-四氫大麻酚組合物對(duì)減輕由化療誘導(dǎo)的周圍神經(jīng)病變引起的神經(jīng)性疼痛的作用。給小鼠施用的大麻二酚是基本上純的，人造合成的大麻二酚，其純度大于98%。[0293]圖1的詳細(xì)說明如下。Y軸表示對(duì)機(jī)械刺激的閾值靈敏度，表示為基線靈敏度的百分比。X軸代表腹膜內(nèi)施用的藥物mg/kg的劑量。而點(diǎn)狀線表示對(duì)鹽水對(duì)照的機(jī)械刺激的戒斷閾值水平，短劃線代表紫杉醇治療的動(dòng)物。沿短劃線的點(diǎn)表示神經(jīng)性疼痛，而沿點(diǎn)狀線的點(diǎn)表示對(duì)神經(jīng)性疼痛的保護(hù)。所顯示的數(shù)據(jù)是在治療后第21天測(cè)量的平均值+SEM敏感性。通過單因素ANOVA測(cè)定的鹽水對(duì)照的*p<0.05。[0294]當(dāng)一起加入時(shí)會(huì)產(chǎn)生的加和效應(yīng)水平，特定劑量的試劑產(chǎn)生了類似的明顯行為效[0296]1)如果1.25mg/kg大麻二酚產(chǎn)生100%的疼痛作用減輕，1.25mg/kgδ-9-四氫大麻酚產(chǎn)生0%作用，那么一起加入的那些劑量應(yīng)該是完全有效的(2.5mg/kg大麻二酚+2.5mg/[0297]2)如果0.625mg/kg大麻二酚和0.6258-9-四氫大麻酚產(chǎn)生0%效果，那么它們劑量的組合應(yīng)該是無效的。[0298]申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)(如圖1所示),與δ-9-四氫大麻酚相比，單獨(dú)施用的大麻二酚提供了減輕化療誘發(fā)的神經(jīng)性疼痛的最有效水平。存在的δ-9-四氫大麻酚取決于其濃度可以抑制大麻二酚減輕神經(jīng)性疼痛的能力。δ-9-四氫大麻酚阻斷大麻二酚的疼痛緩解活性的能力也取決于大麻二酚的濃度。該試驗(yàn)說明非常需要基本上純的大麻二酚制劑。[0299]實(shí)施例8.抗痙攣研究[0300]本研究如下進(jìn)行，根據(jù)抗痙攣藥篩選的標(biāo)準(zhǔn)模型，其包括最大電休克試驗(yàn)物數(shù)目(F)中受保護(hù)的動(dòng)物數(shù)目(N),參見下表26至29。該試驗(yàn)重復(fù)一次。施用于小鼠和大鼠的大麻二酚是基本上純的，人造合成的大麻二酚，其純度大于98%。將大麻二酚溶解于0.5%甲基纖維素或1:1:18比例的乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：磷酸鹽緩沖鹽水(“PBS”)中。[0301]最大電休克試驗(yàn)是一般性強(qiáng)直陣攣性發(fā)作的模型，并且提供了當(dāng)腦中所有神經(jīng)元回路最大活性時(shí)化合物預(yù)防痙攣發(fā)作擴(kuò)散的能力的指示。這些發(fā)作是高度可再現(xiàn)的，并且在電生理學(xué)上與人的痙攣發(fā)作一致。對(duì)于基于最大電休克痙攣的所有測(cè)試，通過用包括麻醉劑(0.5%鹽酸丁卡因)的電解質(zhì)溶液引發(fā)的角膜電極遞送60Hz的交流電流(小鼠中50mA,大鼠中150小時(shí))0.2s。通過在腹膜內(nèi)以0.01mL/g體積計(jì)注射的10,30和100mg/kg劑量的大麻二酚后，在不同的時(shí)間間隔測(cè)試小鼠。在消除痙攣發(fā)作的后肢強(qiáng)直伸肌部分時(shí)，動(dòng)物被認(rèn)[0302]使用最小運(yùn)動(dòng)損傷測(cè)試來測(cè)定化合物的不期望的副作用或毒性。在該測(cè)試期間，監(jiān)測(cè)動(dòng)物的神經(jīng)功能或肌肉功能受損的明顯跡象。旋轉(zhuǎn)程序用于公開最小的肌肉或神經(jīng)損傷。當(dāng)將對(duì)照小鼠放置在以6rpm的速度旋轉(zhuǎn)的桿上時(shí)，動(dòng)物可以長時(shí)間保持其平衡。如果動(dòng)物在60秒期間從該旋轉(zhuǎn)棒上脫落三次，則認(rèn)為該動(dòng)物是中毒的。除了最小的運(yùn)動(dòng)障礙之外，[0303]第三個(gè)測(cè)試是最小陣攣性發(fā)作(6Hz)測(cè)試。類似于最大電休克試驗(yàn)，最小陣攣性發(fā)作(6Hz)試驗(yàn)用于評(píng)價(jià)化合物對(duì)電誘發(fā)性發(fā)作的功效，使用較低頻率(6Hz)和較長的刺激持續(xù)時(shí)間(3s)。通過腹膜內(nèi)注射向小鼠預(yù)施用大麻二酚。在不同時(shí)間，通過用角膜電極遞送的足夠電流處理個(gè)體小鼠(每個(gè)時(shí)間點(diǎn)4只),為了在97%的動(dòng)物中引起精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作(32mA,持續(xù)3s)。未治療的小鼠將顯示以最小克隆階段為特征的痙攣發(fā)作，隨后是定型的自動(dòng)行為，最初描述為類似于具有部分發(fā)作的人類患者的預(yù)兆。表現(xiàn)出這種行為的動(dòng)物不被認(rèn)為是受保護(hù)的。時(shí)間(小時(shí))時(shí)間(小時(shí))時(shí)間(小時(shí))時(shí)間(小時(shí))實(shí)施例9.多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤研究在使用U87細(xì)胞的多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤的原位小鼠模型中，進(jìn)行研究以確定大麻二酚或大麻二酚加上δ-9-四氫大麻酚(大麻二酚/89-四氫大麻酚1:1)可抑制多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)展并增強(qiáng)替莫唑胺活性的全身施用的程度，替莫唑胺是一種化療藥物。上述建議的大麻二酚加δ-9-四氫大麻酚的組合是指向源自U87血清源性多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤細(xì)胞的腫瘤最有效的療法。[0315]研究如下進(jìn)行。將人U87螢光素酶標(biāo)記的細(xì)胞在具有10%胎牛血清的RoswellParkMemorialInstitute培養(yǎng)基中生長，然后從培養(yǎng)皿中收獲，之后在具有0.1%胰蛋白酶/乙二胺四乙酸的培養(yǎng)物中培養(yǎng)指數(shù)生長期，并用無血清的RoswellParkMemorial養(yǎng)基中，通過顱內(nèi)注射0.3×10?個(gè)U87細(xì)胞以雌性無胸腺nu/nu小鼠中產(chǎn)生腫瘤。使用此模型，您可以評(píng)估藥物功效(體內(nèi)成像)以及同一組動(dòng)物的生存。根據(jù)國家衛(wèi)生研究院的指南進(jìn)行存活研究，包括實(shí)驗(yàn)性瘤形成和我們批準(zhǔn)的機(jī)構(gòu)動(dòng)物護(hù)理和使用委員會(huì)協(xié)議。當(dāng)組中的動(dòng)物顯示出任何單一征兆象征著顯著的腫瘤負(fù)荷發(fā)育，包括聚集，持續(xù)降低的一般活性或重量顯著降低，從研究中移除所有組中的動(dòng)物。在限制腫瘤能夠逃離顱內(nèi)空間的條件下，當(dāng)通過卡尺評(píng)估外部腫瘤測(cè)量大于5mm時(shí)，對(duì)小鼠實(shí)施安樂死。此外，將腫瘤測(cè)量>500×10?輻射的小鼠從研究中移除，即使沒有觀察到癥狀以確保發(fā)生與痙攣發(fā)作相關(guān)的自發(fā)性死[0316]將大麻素類化合物溶解在3%乙醇，3%表面活性劑和94%鹽水的混合物中，并將替莫唑胺溶解在30%二甲基亞砜和70%鹽水中。在本研究中使用人造合成的和基本上純的大麻二酚。在注射腫瘤細(xì)胞9天后開始治療。在第一次注射前的早晨對(duì)小鼠成像以確定初始腫瘤大小，然后將組安排在第一次注射開始之前具有相等的腫瘤大小分布。用替莫唑胺對(duì)小鼠每天一次治療5天。除了研究的第一周(小鼠在周末接受注射)外，以每天一次，每周5天(周一至周五)用大麻素類化合物治療小鼠，直到研究完成。所有小鼠通過腹膜內(nèi)注射施用大麻酚(1:1,共15mg/kg);和替莫唑胺(2mg/kg腹膜內(nèi)注射。[0317]使用單因素方差分析(one-wayANOVA)確定顯著性差異。適當(dāng)時(shí)進(jìn)行Bonferroni-Dunn事后分析。使用長排Mantel-Cox試驗(yàn)比較組間的存活率。P值<0.05定義的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。[0319]如圖2所示。單獨(dú)的15mg/kg大麻二酚或大麻二酚/δ-9-四氫大麻酚(1:1)不抑制多形性成膠質(zhì)細(xì)胞瘤發(fā)育，其能增強(qiáng)次優(yōu)劑量的替莫唑胺的抗腫瘤活性，導(dǎo)致存活率的顯著增加。此外，基本上純的，人造合成的大麻二酚呈現(xiàn)20%腫瘤的完全消退。在1:1大麻二酚：δ-9-四氫大麻酚治療后沒有觀察到這種效果。意想不到的是基本上純的，人造合成的大麻二酚具有這些效果，因?yàn)橐郧罢J(rèn)為1:1比例的大麻二酚(從大麻中提取并且不是基本上純的):δ-9-四氫大麻酚將產(chǎn)生比單獨(dú)的大麻二酚更好的效果。然而，該研究再次說明了申請(qǐng)人的基本上純的，人造合成的大麻二酚的優(yōu)越性。[0320]實(shí)施例10.6Hz精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作試驗(yàn)[0321]進(jìn)行該研究以確定人造合成的，基本上純的大麻二酚阻斷由長持續(xù)時(shí)間頻率(6Hz)刺激誘導(dǎo)的精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作的能力。這是對(duì)于治療抗性部分發(fā)作的研究模型。[0322]用100mg/kg劑量的大麻二酚腹膜內(nèi)預(yù)處理成年雄性CF1小鼠(體重18至25g)。給小鼠施用的大麻二酚基本上是純的，人造合成的大麻二酚，其純度大于98%。將大麻二酚溶解在0.5%甲基纖維素或1:1:18比例的乙醇：聚乙氧基化蓖麻油：PBS中。[0323]在用大麻二酚處理后的五個(gè)時(shí)間點(diǎn)(1/4,1/2,1,2和4小時(shí))之一檢查每個(gè)治療組(n=4只小鼠/組)的抗痙攣?zhàn)饔谩Ｔ陬A(yù)處理后，每只小鼠接受一滴0.5%鹽酸丁卡因，施用于每只眼。然后用通過角膜電極遞送的低頻(6Hz)刺激3秒來處理小鼠。低頻，長持續(xù)時(shí)間刺激合物在32mA篩選中有效，那么使用與上述相同的方案使用其中刺激電流增加至44mA的另外的測(cè)定。此外，可以在特定刺激強(qiáng)度的峰值效應(yīng)(TPE)時(shí)生成劑量反應(yīng)曲線。[0324]通常，6Hz刺激導(dǎo)致痙攣發(fā)作，其特征在于最小的陣攣期，隨后是定型的，自動(dòng)行為，包括觸須的顫搐和Straub-tail(斯特勞布舉尾)。不顯示這些行為的動(dòng)物被認(rèn)為是被保[0325]