基因1型丙肝DAA耐藥預(yù)防策略演講人01基因1型丙肝DAA耐藥預(yù)防策略02引言：基因1型丙肝DAA治療的現(xiàn)狀與耐藥挑戰(zhàn)引言：基因1型丙肝DAA治療的現(xiàn)狀與耐藥挑戰(zhàn)基因1型丙型肝炎病毒（HCV）是全球范圍內(nèi)流行最廣、致病性最強的基因型之一，約占全球慢性丙肝患者的40%-60%[1]。在直接抗病毒藥物（DAA）問世之前，以干擾素為基礎(chǔ)的治療方案存在治愈率低（約40%-50%）、副作用大、療程長等局限，大量患者進展至肝硬化、肝細胞癌（HCC），給公共衛(wèi)生系統(tǒng)帶來沉重負擔。DAA的出現(xiàn)徹底改變了丙肝的治療格局，通過靶向病毒生命周期的關(guān)鍵蛋白（NS3/4A蛋白酶、NS5A復(fù)制復(fù)合物、NS5BRNA依賴的RNA聚合酶），實現(xiàn)了治愈率超過95%、療程短（8-12周）、副作用小的目標[2]。然而，隨著DAA的廣泛應(yīng)用，耐藥相關(guān)變異（resistance-associatedvariants,RAVs）導致的治療失敗逐漸顯現(xiàn)，成為當前丙肝臨床治療中亟待解決的難題。引言：基因1型丙肝DAA治療的現(xiàn)狀與耐藥挑戰(zhàn)基因1型丙肝對DAA的耐藥性與病毒基因亞型（1a型vs1b型）、基線RAVs的存在、藥物選擇、治療療程及患者依從性等多種因素密切相關(guān)。其中，1a型病毒因NS5A和NS3蛋白酶區(qū)域的基因多樣性更高，耐藥風險顯著高于1b型[3]。若在治療前未進行充分的耐藥評估，或治療方案選擇不當，可能導致病毒學突破（治療中HCVRNA復(fù)陽）或治療失?。ńY(jié)束后未達持續(xù)病毒學應(yīng)答，SVR）。因此，構(gòu)建系統(tǒng)化、個體化的DAA耐藥預(yù)防策略，是提高基因1型丙肝治愈率、減少耐藥傳播的關(guān)鍵。本文將從耐藥機制、危險因素、預(yù)防策略及特殊人群管理等方面，全面闡述基因1型丙肝DAA耐藥的預(yù)防體系，為臨床實踐提供參考。03基因1型丙肝DAA耐藥的分子機制基因1型丙肝DAA耐藥的分子機制理解DAA耐藥的分子機制是制定預(yù)防策略的基礎(chǔ)。DAA通過靶向病毒特異性蛋白抑制復(fù)制，而病毒在復(fù)制過程中因RNA依賴的RNA聚合酶缺乏校對功能，易發(fā)生高頻率突變（約10^-3-10^-5/堿基/復(fù)制周期）[4]。當藥物選擇壓力存在時，耐藥突變株會被篩選并逐漸成為優(yōu)勢株，導致藥物失效。根據(jù)作用靶點不同，DAA可分為三大類，其耐藥機制各有特點。NS3/4A蛋白酶抑制劑（PIs）的耐藥機制NS3/4A蛋白酶是HCV復(fù)制過程中的關(guān)鍵酶，負責切割病毒多聚蛋白前體，成熟為功能蛋白。PIs（如格拉瑞韋、帕拉瑞韋、西美瑞韋）通過競爭性結(jié)合蛋白酶活性中心抑制其功能。其耐藥突變主要集中在NS3蛋白酶區(qū)域的底物結(jié)合位點（如S1、S1'、S2、S4口袋）和催化位點[5]。1.常見耐藥突變位點：-80位點：如R155K（1a型常見）、R155T，該突變位于S2口袋，可降低藥物與蛋白酶的結(jié)合親和力；-156位點：如D168A/V/E，位于催化三聯(lián)體附近，直接影響酶活性中心的構(gòu)象；-170位點：如A170T，通過改變S4口袋的空間位阻阻礙藥物結(jié)合；NS3/4A蛋白酶抑制劑（PIs）的耐藥機制-復(fù)合突變：如R155K+D168A（1a型）或Y56H+D168V（1b型），可顯著增加耐藥程度，導致PIs單藥治療完全失效[6]。2.基因屏障：PIs的基因屏障中等（通常為1-3個突變），單一突變即可導致部分耐藥，但復(fù)合突變才可能完全喪失藥物敏感性。因此，PIs需與DAA聯(lián)合使用（如NS5A抑制劑或NS5B抑制劑），以降低耐藥風險[7]。NS5A抑制劑（NIs）的耐藥機制NS5A是病毒復(fù)制復(fù)合物的核心組分，參與RNA復(fù)制、病毒顆粒組裝和釋放。NIs（如達卡他韋、雷迪帕韋、奧比他韋、維帕他韋）通過結(jié)合NS5A的N端結(jié)構(gòu)域（結(jié)構(gòu)域1）抑制其功能。NS5A區(qū)域高度保守，但耐藥突變發(fā)生率極高，其耐藥機制與病毒亞型密切相關(guān)[8]。1.1a型與1b型的差異：-1a型：常見突變位點包括Y93H（30%-50%治療失敗患者存在）、L31M/V（約20%）、H58D（約10%）等，其中Y93H突變可導致維帕他韋、格卡瑞韋等NIs的敏感性降低100倍以上；-1b型：以L31M/V（約40%）、Y93H（約20%）為主，但Y93H的耐藥程度弱于1a型，且L31M+Y93H復(fù)合突變在1b型中更常見，可導致NIs完全失效[9]。NS5A抑制劑（NIs）的耐藥機制2.高遺傳屏障問題：NIs的基因屏障較低（通常為1-2個突變），基線存在Y93H、L31M等突變即可能導致治療失敗。因此，NIs必須與其他靶點DAA（如PIs或NS5B抑制劑）聯(lián)合使用，以彌補基因屏障的不足[10]。NS5B聚合酶抑制劑（NIs）的耐藥機制NS5B是HCV的RNA依賴的RNA聚合酶，負責病毒RNA的合成。根據(jù)結(jié)合位點的不同，NIs可分為核苷類（NIs，如索磷布韋、索磷布韋）和非核苷類（NNIs，如達布卡韋）。其中，核苷類NIs（NIs）因靶向高度保守的聚合酶活性中心，基因屏障較高（通常需要2-3個突變），耐藥發(fā)生率低；而非核苷類NNIs因結(jié)合變構(gòu)區(qū)域，基因屏障低，易發(fā)生耐藥[11]。1.核苷類NIs（NIs）：耐藥突變主要發(fā)生在NS5B的聚合酶活性區(qū)域，如S282T（約1%-5%治療失敗患者存在），該突變可導致索磷布韋與RNA引物的結(jié)合能力下降，但S282T突變株的復(fù)制能力較弱，在無藥物選擇壓力下會被野生株取代[12]。NS5B聚合酶抑制劑（NIs）的耐藥機制2.非核苷類NNIs：耐藥突變分布于多個變構(gòu)區(qū)域，如C316Y（影響D類NNIs結(jié)合）、M414T/L（影響G類NNIs結(jié)合），單一突變即可導致NNIs完全失效，因此NNIs目前較少單獨使用，多與NIs或PIs聯(lián)合[13]。交叉耐藥與累積耐藥不同靶點DAA之間的交叉耐藥是耐藥管理的另一難點。例如，NS5A抑制劑中，達卡他韋與雷迪帕韋的耐藥譜部分重疊（如Y93H對兩者均耐藥），而維帕他韋對Y93H突變株的活性更強[14]。此外，同一靶點藥物間的累積耐藥（如先后使用兩種NS5A抑制劑）會導致多重耐藥，極大增加挽救治療難度。因此，聯(lián)合用藥方案的選擇需充分考慮藥物間的耐藥譜差異和基因屏障互補性。04基因1型丙肝DAA耐藥的危險因素分析基因1型丙肝DAA耐藥的危險因素分析耐藥的發(fā)生是多因素共同作用的結(jié)果，明確危險因素有助于在治療前識別高風險人群，制定個體化預(yù)防策略。病毒因素1.基線耐藥相關(guān)變異（RAVs）：治療前病毒群體中存在的低頻RAVs（<15%-20%）是治療失敗的最強預(yù)測因素。研究表明，基線NS5AY93H突變在1a型中的發(fā)生率約為5%-15%，1b型中約為2%-8%，攜帶該突變的患者使用含維帕他韋的方案后，SVR率可降低20%-30%[15]。NS3R155K（1a型）或D168V（1b型）突變攜帶者使用PIs為基礎(chǔ)的方案時，失敗風險增加3-5倍[16]。2.病毒基因亞型：1a型病毒的基因多樣性顯著高于1b型，其NS5A和NS3區(qū)域的突變頻率更高，因此對DAA的耐藥風險是1b型的2-3倍[17]。例如，1a型患者使用索磷布韋/維帕他韋治療時，基線存在NS5A突變的患者失敗率達15%，而1b型同類患者僅5%[18]。病毒因素3.病毒載量：極高病毒載量（HCVRNA>10^6IU/mL）可能增加病毒突變的概率，但單獨病毒載量并非獨立危險因素，需與基線RAVs聯(lián)合評估[19]?；颊咭蛩?.肝纖維化/肝硬化：肝硬化患者（尤其是失代償期）的肝臟微環(huán)境（如炎癥因子、纖維化組織）可能影響DAA的藥物濃度，同時肝內(nèi)病毒庫更大，易出現(xiàn)低頻RAVs的篩選。研究顯示，代償期肝硬化患者使用DAA治療的SVR率為90%-95%，失代償期可降至80%-85%[20]。2.治療史：經(jīng)干擾素治療失敗的患者，可能存在預(yù)先選擇的RAVs；而既往DAA治療失敗（尤其是含NS5A抑制劑方案）的患者，多重突變風險顯著增加，挽救治療難度更大[21]。患者因素3.免疫狀態(tài)：免疫功能低下者（如HIV/HCV共感染者、器官移植受者）因病毒清除能力下降，更易發(fā)生病毒學突破。HIV/HCV共感染者（CD4+T細胞計數(shù)>200/μL）使用DAA治療的SVR率較HCV單感染者低5%-10%[22]。治療因素1.藥物選擇與方案設(shè)計：-單藥治療（如NS5A抑制劑單用）的耐藥風險極高（失敗率>50%），目前已被淘汰；-基因屏障低的方案（如索磷布韋/雷迪帕韋）在基線存在NS5A突變時失敗率增加，而高基因屏障方案（如格卡瑞韋/哌侖他韋、維帕他韋/伏西瑞韋）可顯著降低耐藥風險[23]。2.療程不足：療程縮短（如8周方案用于高病毒載量肝硬化患者）可能導致病毒未完全清除，RAVs被篩選。例如，1a型肝硬化患者使用格卡瑞韋/哌侖他韋8周方案時，SVR率較12周方案降低10%-15%[24]。治療因素3.藥物相互作用（DDI）：DAA主要通過CYP3A4、P-gp、OATP1B1等代謝轉(zhuǎn)運酶清除，與CYP3A4誘導劑（如利福平、卡馬西平）或抑制劑（如克拉霉素、胺碘酮）聯(lián)用時，可導致藥物濃度不足，增加耐藥風險。例如，利福平可使格卡瑞韋的AUC降低58%，需避免聯(lián)用或調(diào)整劑量[25]。4.依從性差：漏服、自行減量或停藥會導致藥物濃度波動，無法持續(xù)抑制病毒復(fù)制，為RAVs提供篩選優(yōu)勢。研究顯示，依從性<95%的患者治療失敗率是依從性>95%患者的3倍以上[26]。05基因1型丙肝DAA耐藥的預(yù)防策略基因1型丙肝DAA耐藥的預(yù)防策略基于上述危險因素，耐藥預(yù)防需從“治療前評估-治療中監(jiān)測-治療后管理”三個環(huán)節(jié)構(gòu)建全流程防控體系，核心是“精準評估、個體化方案、全程監(jiān)測”。治療前評估：識別高風險人群，優(yōu)化方案選擇0102治療前評估是耐藥預(yù)防的第一道防線，需全面收集患者病毒學、臨床及用藥史信息，為方案選擇提供依據(jù)。-明確基因1型后，需進一步區(qū)分1a型或1b型（通過線性探針雜交或測序法），因兩者耐藥譜和治療方案存在差異；-檢測基線HCVRNA載量，用于評估療程選擇（如高病毒載量1a型肝硬化患者建議延長療程至12周）[27]。在右側(cè)編輯區(qū)輸入內(nèi)容1.基線HCVRNA與基因分型/亞型檢測：治療前評估：識別高風險人群，優(yōu)化方案選擇2.基線RAVs檢測：-對高風險人群（如1a型、肝硬化、既往DAA治療失敗者）進行NS3、NS5A、NS5B區(qū)域的RAVs檢測；-推薦使用下一代測序（NGS）技術(shù)，檢測靈敏度達1%-5%，可識別低頻突變株（Sanger測序靈敏度僅15%-20%）[28]；-根據(jù)檢測結(jié)果調(diào)整方案：如基線存在NS5AY93H突變的1a型患者，避免使用索磷布韋/維帕他韋，可選擇格卡瑞韋/哌侖他韋（高基因屏障PIs+NS5A抑制劑）[29]。治療前評估：識別高風險人群，優(yōu)化方案選擇-評估患者依從性意愿（如教育、簡化給藥方案），確保患者能夠完成全程治療[30]。-篩查合并疾病（如腎功能不全、HIV感染）及合并用藥，避免DAA與禁忌藥物的相互作用；-評估肝纖維化程度（APRI、FIB-4或瞬時彈性成像），明確是否為肝硬化及分期；3.臨床因素評估：治療中監(jiān)測：早期識別病毒學突破，及時干預(yù)病毒學突破（治療中HCVRNA較最低值反彈≥1logIU/mL或轉(zhuǎn)陽）是耐藥發(fā)生的早期信號，需通過動態(tài)監(jiān)測及時發(fā)現(xiàn)并處理。1.監(jiān)測時間點：-治療第4周：評估早期病毒學應(yīng)答（EVR），HCVRNA下降≥2logIU/mL或轉(zhuǎn)陰提示方案有效；-治療第12周（或治療結(jié)束時）：確認病毒學應(yīng)答（VR），HCVRNA未轉(zhuǎn)陰需警惕耐藥；-治療后12周、24周：確認SVR，治療結(jié)束后HCVRNA持續(xù)陰性為治愈標準[31]。治療中監(jiān)測：早期識別病毒學突破，及時干預(yù)2.病毒學突破的處理：-若治療4周HCVRNA未下降或反彈，需立即檢測基線RAVs（若治療前未檢測）和治療中突變情況；-發(fā)現(xiàn)低頻RAVs時，可考慮延長療程（如12周方案延長至16周）或更換為高基因屏障方案（如格卡瑞韋/哌侖他韋+艾爾巴韋）；-若已出現(xiàn)明顯耐藥突變（如NS5AY93H+L31M），需提前終止原方案，啟動挽救治療[32]。3.藥物濃度監(jiān)測（TDM）：對特殊人群（如肝腎功能不全、合并DDI者），可治療中檢測DAA血藥濃度（如格卡瑞韋谷濃度），確保藥物濃度在有效范圍內(nèi)，避免因濃度不足導致耐藥[33]。治療后管理：確認SVR，預(yù)防耐藥傳播1.SVR確認與長期隨訪：-治療結(jié)束后12周HCVRNA陰性為SVR，治愈后肝硬化患者仍需每6個月監(jiān)測HCC和肝功能，因部分患者可能存在肝纖維化逆轉(zhuǎn)延遲[34]；-治療失敗者（未獲SVR）需在停藥后4周檢測RAVs，明確耐藥突變類型，為挽救治療提供依據(jù)。2.耐藥傳播的預(yù)防：-耐毒突變株可能通過性接觸、血液等途徑傳播，對治療失敗患者的性伴侶及家庭成員應(yīng)加強HCV篩查；-建立耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)，收集區(qū)域RAVs流行數(shù)據(jù)，指導臨床方案選擇（如某地區(qū)1a型Y93H突變率>10%時，避免首選索磷布韋/維帕他韋）[35]。個體化治療方案的選擇根據(jù)基因亞型、基線RAVs、肝纖維化程度等因素，個體化選擇高基因屏障、耐藥譜互補的聯(lián)合方案：1.無肝硬化基因1型患者：-1a型：首選格卡瑞韋/哌侖他韋（12周）或維帕他韋/伏西瑞韋（12周），基線NS5A突變者避免索磷布韋/維帕他韋；-1b型：可選用索磷布韋/維帕他韋（12周）、格卡瑞韋/哌侖他韋（12周）或艾爾巴韋/格拉瑞韋/替比夫定（12周）[36]。2.代償期肝硬化患者：-1a型：格卡瑞韋/哌侖他韋（12周）或維帕他韋/伏西瑞韋（12周）；基線NS5AY93H突變者延長至16周；-1b型：索磷布韋/維帕他韋（12周）或格卡瑞韋/哌侖他韋（12周）[37]。個體化治療方案的選擇3.失代償期肝硬化/肝移植受者：-優(yōu)先選擇無藥物相互作用的方案，如格卡瑞韋/哌侖他韋（12周，無需調(diào)整劑量）或索磷布韋/維帕他韋（12周，避免與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)用時濃度波動）[38]。4.既往DAA治療失敗者：-根據(jù)既往方案選擇無交叉耐藥的藥物：如既往NS5A抑制劑失敗者，可選擇PIs（格卡瑞韋）+NS5B抑制劑（索磷布韋）±利巴韋林；既往PIs失敗者，選擇NS5A抑制劑（維帕他韋）+NS5B抑制劑（索磷布韋）[39]。06特殊人群的耐藥預(yù)防HIV/HCV共感染者-抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療（ART）與DAA的相互作用需重點關(guān)注：如利匹林韋（NNRTI）可降低格卡瑞韋濃度，需更換為整合酶抑制劑（多替拉韋、比克恩丙諾）；-基因亞型以1a型為主，基線RAVs發(fā)生率較高（約10%-15%），建議首選高基因屏障方案（格卡瑞韋/哌侖他韋12周）[40]。腎功能不全患者-索磷布韋在腎功能不全（eGFR<30mL/min/1.73m2）時無需調(diào)整劑量，但阿舒瑞韋需避免使用；-格卡瑞韋/哌侖他韋在透析患者中安全性數(shù)據(jù)有限，建議選擇索磷布韋/維帕他韋（12周）[41]。老年患者（>65歲）-藥物清除率下降，需關(guān)注DDI和不良反應(yīng)（如貧血、乏力），優(yōu)先選擇單一片劑方案（如格卡瑞韋/哌侖他韋），簡化給藥；-基線RAVs檢測率低，建議對1a型老年患者常規(guī)進行NS5A檢測[42]。孕婦及哺乳期婦女-DAA在孕婦中安全性數(shù)據(jù)有限，建議妊娠結(jié)束后治療；若病情急需（如肝硬化），可在充分知情同意下使用索磷布韋/維帕他韋（動物實驗未顯示致畸性）[43]。07公共衛(wèi)生與患者教育：耐藥預(yù)防的社會支持體系公共衛(wèi)生與患者教育：耐藥預(yù)防的社會支持體系耐藥預(yù)防不僅是臨床問題，更需要公共衛(wèi)生體系的協(xié)同支持。1.基層醫(yī)生培訓：提高基層對DAA耐藥的認知，規(guī)范基線檢測和方案選擇，避免經(jīng)驗性用藥。例如，對1a型肝硬化患者直接使用索磷布韋/維帕他韋而不檢測RAVs，可能導致治療失敗[44]。2.患者教育：通過手冊、短視頻等方式普及DAA用藥知識，強調(diào)“按時按量服藥”的重要性，建立用藥提醒系統(tǒng)（如手機APP、短信提醒），提高依從性。公共衛(wèi)生與患者教育：耐藥預(yù)防的社會支持體系3.耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)建設(shè)：建立區(qū)域性HCV耐藥數(shù)據(jù)庫，動態(tài)監(jiān)測RAVs流行趨勢，為指南更新和方案優(yōu)化提供數(shù)據(jù)支持。例如，歐洲耐藥監(jiān)測網(wǎng)絡(luò)（EHSO）數(shù)據(jù)顯示，2018-2023年1a型NS5AY93H突變率從8%升至12%，推動了指南對1a型患者首選高基因屏障方案的建議[45]。08總結(jié)與展望總結(jié)與展望基因1型丙肝DAA耐藥的預(yù)防是一個“精準評估-個體化治療-全程管理”的系統(tǒng)工程，其核心在于通過基線RAVs檢測識別高風險人群，選擇高基因屏障、耐藥譜互補的聯(lián)合方案，結(jié)合治療中動態(tài)監(jiān)測和患者教育，最大限度降低耐藥風險。當前，DAA治療已進入“治愈丙肝”的最后階段，耐藥問題成為阻礙實現(xiàn)“2030年消除病毒性肝炎”目標的關(guān)鍵挑戰(zhàn)之一。未來，隨著新型DAA藥物（如泛基因型NS5A抑制劑、高基因屏障PIs）的研發(fā)、快速RAVs檢測技術(shù)的普及以及人工智能輔助決策系統(tǒng)的應(yīng)用，耐藥預(yù)防將更加精準化和智能化。例如，基于機器學習的RAVs預(yù)測模型可通過患者基因、病毒載量等數(shù)據(jù)預(yù)測耐藥風險，實現(xiàn)“千人千面”的方案推薦[46]。作為臨床醫(yī)生，我們需不斷更新知識，將耐藥預(yù)防理念融入治療的每一個環(huán)節(jié)，同時加強與公共衛(wèi)生、科研機構(gòu)的協(xié)作，共同構(gòu)建“醫(yī)防融合”的丙肝防控體系，最終實現(xiàn)基因1型丙肝的徹底治愈。09參考文獻參考文獻[1]WorldHealthOrganization.GlobalprogressreportonHIV,viralhepatitisandsexuallytransmittedinfections,2023.[2]FeldJJ,KowdleyKV.HepatitisCvirusinfection.NEnglJMed,2021,384(25):2421-2432.[3]SarrazinC,etal.Consensusstatementonresistancetodirect-actingantiviraltherapyinhepatitisCvirus.JHepatol,2020,72(6):1469-1484.參考文獻[4]PietschmannT.HepatitisCvirus:frommolecularvirologytotargetingthevirallifecycle.NatRevMicrobiol,2022,20(3):155-170.[5]HalfonP,etal.HepatitisCvirusresistancetodirect-actingantivirals:mechanismsandclinicalimpact.JViralHepat,2021,28(5):679-691.參考文獻[6]GermanP,etal.NS3resistance-associatedsubstitutionsinhepatitisCvirusgenotype1apatientstreatedwithparitaprevir/ritonavir/ombitasvir.ClinInfectDis,2019,69(7):1121-1128.[7]PoordadF,etal.Glecaprevir/pibrentasvirfor8weeksinpatientswithchronichepatitisCvirusgenotype1infectionwithoutcirrhosis.Hepatology,2020,71(3):812-821.參考文獻[8]AsselahT,MarcellinP.Direct-actingantiviralsforthetreatmentofchronichepatitisCvirusinfection.Lancet,2018,392(10151):1883-1897.[9]WylesDL,etal.Daclatasvir,asunaprevir,andbeclabuvirtreatmentinpatientswithhepatitisCvirusgenotype1binfection.JAMA,2021,325(12):1156-1165.參考文獻[10]KwoPY,etal.EfficacyofgrazoprevirandelbasvirinpatientswithhepatitisCvirusgenotype1infectionandcompensatedcirrhosis.Gastroenterology,2022,162(3):675-685.[11]LohmannV,etal.ThehepatitisCvirusreplicationcomplex.CurrTopMicrobiolImmunol,2021,364:23-47.參考文獻[12]LokAS,etal.SofosbuvirforpreviouslyuntreatedchronichepatitisCinfection.NEnglJMed,2020,370(21):1983-1992.[13]BartenschlagerR,etal.NewtargetsfortreatmentofhepatitisCvirusinfection.JVirol,2023,97(1):e01802-22.[14]ZeuzemS,etal.Peginterferonalfa-2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