(21)申請(qǐng)?zhí)?0188006382(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國(guó)際申請(qǐng)進(jìn)入國(guó)家階段日(86)PCT國(guó)際申請(qǐng)的申請(qǐng)數(shù)據(jù)PCT/GB2018/0528052018(87)PCT國(guó)際申請(qǐng)的公布數(shù)據(jù)WO2019/064031EN2(71)申請(qǐng)人吉偉研究有限公司地址英國(guó)劍橋郡(74)專(zhuān)利代理機(jī)構(gòu)北京安信方達(dá)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262代理人凌翠鄭霞A61K45/06(2006.01)A61K31/137(2006.01)A61K31/352(2006.01)A61P25/08(2006.01)A61K31/165(2006.01)(54)發(fā)明名稱(chēng)大麻二酚與5-HT2B受體激動(dòng)劑或安非他明的組合治療癲癇的用途(57)摘要本發(fā)明涉及大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑的組合的用途。這樣的組合提供針對(duì)由5-HT?B受體激動(dòng)劑引起的不良作用的保護(hù)。本發(fā)明還涉及CBD與安非他明或安非他明衍生物的組合與安非他明衍生物芬氟拉明組合使用以產(chǎn)生癲(cannabis)的高度純化的提取物的形式，使得CBD以大于總提取物的98%(w/w)存在，并且表征了提取物的其他組分。特別是，大麻素四氫大麻酚(THC)已經(jīng)被基本上去除，水平不多于0.15%(w/w),并且CBD的丙基類(lèi)似物次大麻二酚(CBDV)以上至1%的量存在?？蛇x地，CBD可以是合成產(chǎn)生的CBD。在CBD與5-HT2B受體激動(dòng)劑組合使用時(shí)，安非他明或安非他明衍生物可以被配制成與成單獨(dú)、依次或同時(shí)施用時(shí)，它可以作為試劑盒提供，或與說(shuō)明書(shū)一起提供以按所指示的方式施用一種或更多種組分。21.大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，所述組合用于在治療癲癇中使用。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于使用的CBD與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中所述組合用于預(yù)防或降低與對(duì)5-HT?B受體的激動(dòng)作用相關(guān)的副作用。3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的用于使用的CBD與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中所述5-HT2B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物是以下中的一種或更多種：胍法辛；3,4-亞甲二氧基甲基安非他明(MDMA);亞甲二氧基安非他明(MDA);2,5-二甲氧基-4-乙氧基安非他明(MEM);培高利特；卡麥角林；去乙芬氟拉明；芬氟基-N,N-二甲基色胺(5-MeO-DMT);麥角酸二乙酰胺(LSD-25);裸頭草辛；安非他明；甲基安4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的CBD與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中所述5-HT2B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物是去乙芬氟拉明或芬氟拉明。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中被預(yù)防或降低的副作用是心臟瓣膜疾病。6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中所述CBD為包含至少98%(w/w)CBD的大麻屬 (cannabis)的高度純化的提取物的形式。7.根據(jù)權(quán)利要求1至5所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中所述CBD作為合成化合物存在。8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中所述癲癇是治療耐受性癲癇(TRE)。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT2B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中所述治療耐受性癲癇是以下中的一種：Dravet綜合征；肌陣攣征；結(jié)節(jié)性硬化癥；雙側(cè)多小腦回畸形；Dup15q;SNAP25;和發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征(FIRES);良性羅蘭多癲癇；青少年肌陣攣性癲癇；嬰兒痙攣(West綜合征)和Landau-10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中所述高度純化的提取物包含少于0.15%的THC。11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中所述高度純化的提取物包含上至1%的CBDV。12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑物的比例在20:1至1:20之間。13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中CBD與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生3物的比例在10:1至1:10之間。14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中CBD與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的比例在3:1至1:3之間。15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)衍生物的比例在2:1至1:2之間。16.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中CBD與5-HT2B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的比例為約1:1。17.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中CBD的劑量在5mg/kg/天和50mg/kg/天之間。18.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用于使用的大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，其中5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的劑量在0.01mg/kg/天和1mg/kg/天之間。19.一種治療癲癇的方法，所述方法包括向受試者施用大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合。4大麻二酚與5-HT2B受體激動(dòng)劑或安非他明的組合治療癲癇的發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及大麻二酚(cannabidiol)(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑的組合的用途。這樣的組合提供針對(duì)由5-HT?B受體激動(dòng)劑引起的不良作用的保護(hù)。本發(fā)明還涉及CBD與安非他明(amphetamine)或安非他明衍生物的組合在治療癲癇中的用途。在一種實(shí)施方案中，將CBD與安非他明衍生物和5-HT?B受體激動(dòng)劑芬氟拉明(fenfluramine)組合使用以產(chǎn)生癲癇發(fā)作(seizure)的顯著減少。[0002]優(yōu)選地，使用的CBD為大麻屬(cannabis)的高度純化的提取大于總提取物的98%(w/w)存在，并且表征了提取物的其他組分。特別是，大麻素四氫大麻酚(tetrahydrocannabinol)(THC)已經(jīng)被基本上去除，水平不多于0.15%(w/w),并且CBD的丙基類(lèi)似物次大麻二酚(CBDV)以上至1%的量存在?？蛇x地，CBD可以是合成產(chǎn)生的CBD。[0003]在CBD與5-HT?B受體激動(dòng)劑組合使用時(shí)，安非他明或安非他明衍生物可以被配制成與安非他明或安非他明衍生物單獨(dú)、依次或同時(shí)施用，或可以以單一劑型提供組合。當(dāng)CBD被配制成單獨(dú)、依次或同時(shí)施用時(shí)，它可以作為試劑盒提供，或與說(shuō)明書(shū)一起提供以按所指示的方式施用一種或更多種組分。[0004]發(fā)明背景[0005]全世界約有1%的群體出現(xiàn)癲癇(Thurman等，2011),其中70%能夠用現(xiàn)有可得的抗癲癇藥物(AED)充分控制其癥狀。然而，該患者組的30%(Eadie等，2012)不能從可得的[0006]難治性或治療耐受性癲癇在2009年被國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟(theInternationalLeagueAgainstEpilepsy)(ILAE)定義為“無(wú)法勝利通過(guò)兩項(xiàng)被耐受的并且被適當(dāng)選擇和使用的AED方案(無(wú)論是作為單一療法或組合地)以達(dá)到持續(xù)無(wú)癲癇發(fā)作的試驗(yàn)”(Kwan等，[0007]在生命的最初幾年間發(fā)展癲癇的個(gè)體通常難以治療，并且因此通常被稱(chēng)為治療耐受性的。兒童期經(jīng)歷頻繁癲癇發(fā)作的兒童通常留下可以引起認(rèn)知、行為和運(yùn)動(dòng)延遲的神經(jīng)損傷。[0008]兒童癲癇是兒童和年輕成人中相對(duì)常見(jiàn)的神經(jīng)紊亂，患病率約為700/100,000。按照人口，這是患癲癇的成人的數(shù)目的兩倍。[0009]當(dāng)兒童或年輕成人出現(xiàn)癲癇發(fā)作時(shí)，通常進(jìn)行調(diào)查以調(diào)查原因。兒童癲癇可以由許多不同的綜合征和遺傳突變引起，并且因此對(duì)這些兒童的診斷可能需要一些時(shí)間。[0010]癲癇的主要癥狀是反復(fù)的癲癇發(fā)作。為了確定患者患有的癲癇或癲癇綜合征的類(lèi)型，對(duì)患者正在經(jīng)歷的癲癇發(fā)作的類(lèi)型進(jìn)行調(diào)查。進(jìn)行臨床觀察和腦電圖(EEG)測(cè)試，并且根據(jù)下文描述的ILAE分類(lèi)對(duì)癲癇發(fā)作的類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)。[0011]由ILAE提出的癲癇發(fā)作類(lèi)型的國(guó)際分類(lèi)于1981年被采用，并且ILAE于2010年公布了一份修訂提案，而該提案尚未取代1981年分類(lèi)。圖1采用了2010年提案的修正術(shù)語(yǔ)并且包括提出的將部分性(partial)的術(shù)語(yǔ)替換為局灶性(focal)的改變。此外，術(shù)語(yǔ)“單純部分性5癲癇發(fā)作”已經(jīng)被術(shù)語(yǔ)“其中知覺(jué)/應(yīng)答性未受損的局灶性癲癇發(fā)作”替[0012]其中癲癇發(fā)作發(fā)生于雙側(cè)分布的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)并且快速占據(jù)(engage)該雙側(cè)分布的網(wǎng)絡(luò)的全身性癲癇發(fā)作可以被分為以下六種亞型：強(qiáng)直性-陣攣性(癲癇大發(fā)作(grandmal))癲癇發(fā)作；失神性(癲癇小發(fā)作(petit失張力性癲癇發(fā)作(AtonicSeizures)和肌陣攣性癲癇發(fā)作。[0013]其中癲癇發(fā)作起源于局限于僅一個(gè)半球的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的局灶性(部分性)癲癇發(fā)作也被分成更多個(gè)亞類(lèi)。此處癲癇發(fā)作根據(jù)癲癇發(fā)作的一個(gè)或更多個(gè)特征，包括先兆、運(yùn)動(dòng)、自主應(yīng)答性和知覺(jué)/應(yīng)答性來(lái)表征。當(dāng)癲癇發(fā)作以局部性癲癇發(fā)作開(kāi)始，并且快速演變?yōu)榉植加陔p側(cè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)時(shí)，這種癲癇發(fā)作被稱(chēng)為雙側(cè)驚厥性癲癇發(fā)作，雙側(cè)驚厥性癲癇發(fā)作是被提議的替代繼發(fā)性全身性癲癇發(fā)作(已經(jīng)從局灶性癲癇發(fā)作演變并且不再保持為局部性的全身性癲癇發(fā)作)的術(shù)語(yǔ)。[0014]癲癇綜合征通常表現(xiàn)出許多不同類(lèi)型的癲癇發(fā)作，并且鑒定患者患有的癲癇發(fā)作的類(lèi)型是重要的，因?yàn)樵S多標(biāo)準(zhǔn)AED的目標(biāo)是治療給定癲癇發(fā)作類(lèi)型/亞型或僅對(duì)給定癲癇發(fā)作類(lèi)型/亞型有效。[0015]一種這樣的兒童癲癇是Dravet綜合征。Dravet綜合征的發(fā)作幾乎總是出現(xiàn)在先前健康和發(fā)育正常的嬰兒出生后的第一年，伴隨陣攣性癲癇發(fā)作和強(qiáng)直性-陣攣性癲癇發(fā)作(Dravet,2011)。癥狀在約五個(gè)月大時(shí)達(dá)到高峰。其他癲癇發(fā)作，諸如延長(zhǎng)的局灶性認(rèn)知障礙性癲癇發(fā)作和短暫失神性癲癇發(fā)作，發(fā)生在一歲和四歲之間。[0016]在診斷Dravet綜合征時(shí)，局灶性癲癇發(fā)作和全身性癲癇發(fā)作二者被認(rèn)為是強(qiáng)制性的，Dravet患者還可能經(jīng)歷非典型癇發(fā)作和非驚厥性癲癇持續(xù)狀態(tài)。[0017]癲癇發(fā)作進(jìn)展為頻繁和治療耐受性的，意味著癲癇發(fā)作對(duì)治療不良應(yīng)答。它們還傾向于延長(zhǎng)，持續(xù)多于5分鐘。延長(zhǎng)的癲癇發(fā)作可能導(dǎo)致癲癇持續(xù)狀態(tài)，其是持續(xù)多于30分鐘的癲癇發(fā)作或一個(gè)接一個(gè)地簇集地發(fā)生的癲癇發(fā)作。[0018]預(yù)后差，并且約14%的兒童在癲癇發(fā)作期間因?yàn)楦腥荆蛴捎诓淮_定原因突然地死亡，通常是因?yàn)槌掷m(xù)不停的神經(jīng)衰弱而死亡?；颊甙l(fā)展智力障礙和終身持續(xù)癲癇發(fā)作。智力受損從50%患者中的嚴(yán)重到各自占25%病例的中度和溫和智力障礙而異。[0019]目前不存在已被FDA批準(zhǔn)的專(zhuān)門(mén)指示用于Dravet綜合征的治療方案。護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)通常包括以下抗驚厥劑的組合：氯巴占(clobazam)、氯硝西泮(clonazepam)、左乙拉西坦(levetiracetam)、托吡酯(topiramate)和丙戊酸。[0020]司替戊醇(Stiripentol)在歐洲被批準(zhǔn)用于與氯巴占和丙戊酸組合治療Dravet綜合征。在美國(guó)，司替戊醇在2008年被授予用于治療Dravet綜合征的孤兒藥(Orphan)稱(chēng)號(hào)；然[0021]用于治療癲癇的有效鈉通道阻斷劑實(shí)際上增加了具有Dravet綜合征的患者中的癲癇發(fā)作頻率。最常見(jiàn)的是苯妥英(phenytoin)、卡馬西平(carbamazepine)、拉莫三嗪(lamotrigine)和盧非酰胺(rufinamide)。[0022]管理還可以包括生酮飲食，以及物理和迷走神經(jīng)刺激(vagusnervestimulation)。除了抗驚厥藥物之外，許多具有Dravet綜合征的患者用抗精神病藥物、興奮6劑(stimulants)和治療失眠的藥物進(jìn)行治療。[0023]下表中描述了按照它們的作用機(jī)制定義的常見(jiàn)AED:[0024]表1.窄譜AED的實(shí)例復(fù)雜部分性(complexpartial)苯巴比妥(Phenobarbital)部分性癲癇發(fā)作部分性癲癇發(fā)作混合性癲癇發(fā)作奧卡西平(Oxcarbazepine)部分性癲癇發(fā)作混合性癲癇發(fā)作加巴噴丁(Gabapentin)部分性癲癇發(fā)作混合性癲癇發(fā)作普瑞巴林(Pregabalin)拉科酰胺(Lacosamide)氨己烯酸(Vigabatrin)部分性癲癇發(fā)作由于West綜合征引起的嬰兒痙攣[0026]表2.廣譜AED的實(shí)例7丙戊酸癲癇持續(xù)狀態(tài)時(shí)靜脈內(nèi)使用部分性癲癇發(fā)作強(qiáng)直性-陣攣性乙琥胺(Ethosuximide)失神性癲癇發(fā)作托吡酯唑尼沙胺(Zonisamide)seizure)的成人中的輔助療法混合性癲癇發(fā)作全身性強(qiáng)直性-陣攣性癲癇發(fā)作部分性癲癇發(fā)作氯硝西泮無(wú)運(yùn)動(dòng)癲癇發(fā)作(akineticseizure)表3.專(zhuān)門(mén)用于兒童癲癇的AED的實(shí)例氯巴占8復(fù)雜部分性失神性癲癇發(fā)作種或兩種亞型具有親和力。這些受體被單胺類(lèi)神經(jīng)遞質(zhì)包括血清素、多巴胺和去甲腎上腺素刺激。5-HT?受體的激動(dòng)劑是常見(jiàn)的靶向醫(yī)學(xué)藥物(pharmaceuticaldrug),因?yàn)閷?duì)5-HT?受體的激動(dòng)作用已經(jīng)顯示出對(duì)許多狀況包括肥胖、精神紊亂、性功能障礙和尿失禁有治療益處。[0032]然而，這些受體的活化與嚴(yán)重的和潛在的危及生命的不良作用有關(guān)。5-HT?A受體的活化可以誘導(dǎo)幻覺(jué)，并且5-HT?B受體的活化已經(jīng)牽涉瓣膜性心臟病和肺動(dòng)脈高壓。[0033]存在許多已知的5-HT?受體激動(dòng)劑，其中一些已經(jīng)被開(kāi)發(fā)為醫(yī)學(xué)藥物(pharmaceuticalmedication)。阿戈美拉汀(Agomelatine),其作為抗抑郁劑具有治療用途，該化合物是5-HT?c受體的激動(dòng)劑。胍法辛(Guanfacine),一種用于治療高血壓和注意缺于治療帕金森病的基于麥角林(ergoline)的多巴胺受體激動(dòng)劑，對(duì)5-HT?B受體具有激動(dòng)劑[0034]安非他明衍生物芬氟拉明在1973年被批準(zhǔn)為用于治療肥胖的食欲抑制藥(anorectic)。在不利地報(bào)道了影響使用該藥物的12%的男性和20%的女性的心臟瓣膜疾病和肺部低血壓(pulmonaryhypotension)之后，該藥物于1997年被停用。芬氟拉明的作用機(jī)制是，通過(guò)破壞神經(jīng)遞質(zhì)的囊泡貯存和逆轉(zhuǎn)血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體功能來(lái)產(chǎn)生血清素的釋放，引起飽脹感和食欲下降。[0035]0.25mg/kg/天和1.0mg/kg/天之間的低劑量的芬氟拉明已經(jīng)顯示出降低具有Dravet綜合征的患者中的癲癇發(fā)作頻率(Schoonjans等2017)。[0036]目前沒(méi)有芬氟拉明藥物的治療用途被批準(zhǔn)。[0037]安非他明和安非他明衍生物包括通過(guò)用取代基替代或取代安非他明核心結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或更多個(gè)氫原子而形成的所有衍生化合物。這種類(lèi)別中的化合物跨越多種藥理學(xué)子類(lèi)，包括興奮劑、神入感激發(fā)劑(empathogen)和致幻劑。安非他明衍生物的實(shí)例是安非他明、甲基安非他明、麻黃堿、卡西酮(cathinone)、芬特明(phentermine)、美芬丁胺(mephentermine)、安非他酮(bupropion)、甲氧那明(methoxyphenamine)、司來(lái)吉蘭(selegiline)、安非拉酮(amfepramone)、芬氟拉明、吡咯戊酮(pyrovalerone)、MDMA(搖頭[0038]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，CBD及其人類(lèi)代謝物7-羥基大麻二酚(7-OHCBD)是5-HT2B受體的拮抗劑。令人驚訝的是，CBD的使用可以保護(hù)免受與使用5-HT?B激動(dòng)劑相關(guān)的不良作用同時(shí)保持9激動(dòng)劑的治療作用。5-HT?B受體激動(dòng)劑諸如芬氟拉明和去乙芬氟拉明的這樣的治療作用包括食欲抑制和降低癲癇中的癲癇發(fā)作。[0039]本申請(qǐng)人已經(jīng)證明，將CBD與5-HT?B受體的激動(dòng)劑諸如芬氟拉明共施用，將降低與對(duì)5-HT?B受體的激動(dòng)作用相關(guān)的瓣膜性心臟病風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)防與對(duì)5-HT?B受體的激動(dòng)作用相關(guān)的瓣膜性心臟病。這是由于CBD阻斷5-HT?B受體而阻止激動(dòng)劑諸如芬氟拉明活化這些受體的能力。[0040]此外，將CBD與藥劑諸如芬氟拉明共施用不會(huì)對(duì)其對(duì)治療目標(biāo)諸如癲癇發(fā)作的有益作用產(chǎn)生不良影響，因?yàn)槲覀冏C明CBD不對(duì)5-HT?c受體起作用，而芬氟拉明被提出通過(guò)5-HT?c受體發(fā)揮它對(duì)癲癇發(fā)作的作用。[0041]此外，本申請(qǐng)人已經(jīng)證明，在癲癇的動(dòng)物模型中，將CBD與安非他明或安非他明衍生物諸如芬氟拉明共施用產(chǎn)生癲癇發(fā)作的協(xié)同降低。[0042]公開(kāi)內(nèi)容的簡(jiǎn)述[0043]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了大麻二酚(CBD)與5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合，用于在治療癲癇中使用。[0044]優(yōu)選地，所述組合用于在預(yù)防或降低與對(duì)5-HT?B受體的激動(dòng)作用相關(guān)的副作用中使用。[0045]優(yōu)選地，5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物是以下中的一種或更多種：胍法辛；3,4-亞甲二氧基甲基安非他明(MDMA);亞甲二氧基安非他明(MDA);2,5-二甲氧基-4-乙氧基安非他明(MEM);培高利特；卡麥角林(cabergoline);去乙芬氟拉明；芬氟拉明；氯苯那敏(chlorphentermine);阿米雷司(aminorex);間氯苯基哌嗪(meta-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-Me0-DMT);麥角酸二乙酰胺(LSD-25);裸頭草辛(psilocin);安[0046]更優(yōu)選地，5-HT2B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物是去乙芬氟拉明或芬氟拉明。[0047]優(yōu)選地，被預(yù)防或降低的副作用是心臟瓣膜疾病。[0048]在一種實(shí)施方案中，CBD是包含至少98%(w/w)的CBD的大麻屬的高度純化的提取物的形式。優(yōu)選地，高度純化的提取物包含少于0.15%的THC和上至1%的CBDV。[0049]在一種單獨(dú)的實(shí)施方案中，CBD作為合成化合物存在。[0050]優(yōu)選地，癲癇是治療耐受性癲癇(TRE)。更優(yōu)選地，TRE是以下中的一種：Dravet綜合征；肌陣攣失神性癲癇；Lennox-Gastaut綜合征；原因不明的全身性癲癇；CDKL5突變；Aicardi綜合征；結(jié)節(jié)性硬化癥(tuberoussclerosiscomplex);雙側(cè)多小腦回畸形；Dup15q;SNAP25;和發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征(FIRES);良性羅蘭多癲癇；青少年肌陣攣性癲癇；嬰兒痙攣(West綜合征)和Landau-Kleffner綜合征。受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的比例在20:1至1:20,更優(yōu)選10:1至1:10,仍更優(yōu)選地3:1至1:3,2:1至1:2之間，仍更優(yōu)選地該比例為約1:1。[0052]優(yōu)選地，CBD的劑量在5mg/kg/天和50mg/kg/天之間，并且5-HT?B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的劑量在0.01mg/kg/天和1mg/kg/天之間。[0053]根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種治療癲癇的方法，該方法包括向受試者施用大麻二酚(CBD)與5-HT2B受體激動(dòng)劑安非他明或安非他明衍生物的組合。優(yōu)選地，受試者是人類(lèi)。[0054]附圖簡(jiǎn)述[0055]本發(fā)明的實(shí)施方案在下文中參考附圖被進(jìn)一步描述，其中：[0056]圖1示出了CBD和7-OH-CBD對(duì)人類(lèi)[0057]圖2示出了CBD和7-0H-CBD對(duì)人類(lèi)重組5-HT2B(A)和5-HT2c(B)受體的特異性結(jié)合的抑制；[0058]圖3使用小鼠MES示出了CBD和FEN的劑量依賴(lài)性作用；[0059]圖4示出了CBD/FEN比例-劑量組合在小鼠MES中的抗驚厥效力；并且[0060]圖5示出了對(duì)小鼠MES中CBD/FEN的非恒定比例組合的劑量歸一化的等效線圖[0062]下文詳述了用于描述本發(fā)明的一些術(shù)語(yǔ)的定義：[0063]下文列出了本申請(qǐng)中描述的大麻素連同其標(biāo)準(zhǔn)縮寫(xiě)。[0064]表4.大麻素及其縮寫(xiě)11大麻二酚大麻二酚酸次大麻二酚次大麻二酚酸四氫大麻酚[0066]上表并不是窮舉的，并且僅詳細(xì)說(shuō)明了在本申請(qǐng)中鑒定的大麻素，以供參考。迄今，已經(jīng)鑒定出超過(guò)60種不同的大麻素，并且這些大麻素可以被分為如下的不同組：植物大麻素(Phytocannabinoid);內(nèi)源性大麻素(Endocannabinoid)和合成大麻素(其可以是新型大麻素或合成方式的植物大麻素或內(nèi)源性大麻素)。[0067]“植物大麻素”是源于自然的大麻素，并且可以見(jiàn)于大麻屬植物。從植物分離以產(chǎn)生高度純化的提取物或可以合成再產(chǎn)生。[0068]“高度純化的大麻素提取物”被定義為已經(jīng)從大麻屬植物提取并且純化到已經(jīng)被基本上去除與大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素組分的程度，使得高度純化的大麻素純度大于或等于98%(w/w)的大麻素。[0069]“合成大麻素”是具有大麻素或大麻素樣結(jié)構(gòu)并且是用化學(xué)手段而不是由植物制造的化合物。[0070]取決于被用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以以中性(脫羧形式)或羧酸形式獲得。例如，已知加熱羧酸形式將引起大多數(shù)羧酸形式脫羧成中性形式。更多種AED的試驗(yàn)不能充分控制的癲癇。[0072]“兒童癲癇”是指可能發(fā)生而在兒童期引起癲癇的許多不同的綜合征和遺傳突變。因不明的全身性癲癇；CDKL5突變；Aicardi綜合征；結(jié)節(jié)性硬化癥；雙側(cè)多小腦回畸形；Dup15q;SNAP25;和發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征(FIRES);良性羅蘭多癲癇；青少年肌陣攣性癲癇；嬰兒痙攣(West綜合征)和Landau-Kleffner綜合征。上文的清單并不是窮舉的，因?yàn)榇嬖谠S多不同的兒童癲癇。[0073]術(shù)語(yǔ)“5-HT?B受體激動(dòng)劑”是指具有或沒(méi)有藥物或治療用途的任何化合物。這樣的化合物的實(shí)例包括但不限于：胍法辛；3,4-亞甲二氧基甲基安非他明(MDMA);亞甲二氧基安非他明(MDA);2,5-二甲氧基-4-乙氧基安非他明(MEM);培高利特；卡麥角林；去乙芬氟拉5-甲氧基-N,N-二甲基色胺(5-Me0-DMT);麥角酸二乙酰胺(LSD-25)和裸頭草辛。[0074]術(shù)語(yǔ)“安非他明”或“安非他明衍生物”是指安非他明類(lèi)的化合物或通過(guò)用取代基替代或取代安非他明核心結(jié)構(gòu)中的一個(gè)或更多個(gè)氫原子而形成的化合物。這種類(lèi)別中的化合物跨越多種藥理學(xué)子類(lèi)，包括興奮劑、神入感激發(fā)劑和致幻劑。這些的實(shí)例包括安非他[0075]“心臟瓣膜疾病”是指由小葉(leaflet)和腱索變厚引起的明顯瓣膜性異常。當(dāng)一個(gè)或更多個(gè)心臟瓣膜變成病變的或受損的時(shí)，這影響血液流經(jīng)心臟的方式。這對(duì)心臟引起額外的應(yīng)力，并且引起諸如胸痛、呼吸困難和[0077]高度純化的CBD提取物的制備[0078]以下描述了用于下文的實(shí)施例中的具有已知且恒定的組成的高度純化的(>98%w/w)大麻二酚提取物的產(chǎn)生。[0079]總之，使用的藥物物質(zhì)是CannabissativaL.的含高CBD化學(xué)型的液態(tài)二氧化碳提取物，該提取物已經(jīng)通過(guò)溶劑結(jié)晶方法被進(jìn)一步純化以得到CBD。結(jié)晶過(guò)程專(zhuān)門(mén)去除了其他大麻素和植物組分以得到大于98%的CBD。盡管CBD是高度純化的，但是因?yàn)樗菑拇舐閷僦参锒皇呛铣僧a(chǎn)生的，所以存在與CBD共產(chǎn)生和共提取的少量的其他大麻素。這些大麻素的細(xì)節(jié)以及其存在于藥物中的量如下：大麻素濃度NMT0.15%w/wNMT0.15%w/w[0082]實(shí)施例1:CBD&7-OH-CBD對(duì)人類(lèi)5-HT?B受體的功能的作為激動(dòng)劑或拮抗劑的活性通過(guò)使用HTRF檢測(cè)方法測(cè)量它們對(duì)IP1產(chǎn)生的作用來(lái)確定。[0084]材料和方法[0086]將細(xì)胞懸浮在含有10mMHepes/NaOH(pH7.4)、4.2mMKC1、146mMNaC1、1mM分布在微孔板中，并且在緩沖液(基礎(chǔ)對(duì)照)、測(cè)試化合物或參考拮抗劑的存在下于室溫預(yù)孵育5min。不含有5-HT。在37℃孵育30min之后，將細(xì)胞裂解，并且添加熒光受體(D2標(biāo)供體(用銪穴狀化合物(europiumcryptate)標(biāo)記的抗IP1抗體)。和665nm處測(cè)量熒光轉(zhuǎn)移。[0089]IP1濃度通過(guò)將在665nm處測(cè)量的信號(hào)除以在620nm處測(cè)量的信號(hào)(比率)來(lái)確定。[0090]結(jié)果表示為抑制對(duì)照對(duì)30nM5-HT響應(yīng)的百分比。標(biāo)準(zhǔn)參考拮抗劑是SB206553,其在每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中以若干種濃度測(cè)試以生成濃度-應(yīng)答曲線，根據(jù)該濃度-應(yīng)答曲線計(jì)算其IC50值。[0092]將細(xì)胞懸浮在含有10mMHepes/NaOH(pH7.4)、4.2mMKC1、146mMNaC1、1mM分布在微孔板中，并且在緩沖液(基礎(chǔ)對(duì)照)、測(cè)試化合物或參考激動(dòng)劑的存在下于37℃孵且添加熒光受體(D2標(biāo)記的IP1)和熒光供體(用銪穴狀化合物標(biāo)記的抗IP1抗體)。和665nm處測(cè)量熒光轉(zhuǎn)移。[0095]IP1濃度通過(guò)將在665nm處測(cè)量的信號(hào)除以在620nm處測(cè)量的信號(hào)(比率)來(lái)確定。[0096]結(jié)果表示為對(duì)照對(duì)1nM5-HT響應(yīng)的百分比。標(biāo)準(zhǔn)參考激動(dòng)劑是5-HT,其在每項(xiàng)實(shí)驗(yàn)中以若干種濃度測(cè)試以生成濃度-應(yīng)答曲線，根據(jù)該濃度-應(yīng)答曲線計(jì)算其EC50值。[0098]圖1描述了由拮抗劑測(cè)定和激動(dòng)劑測(cè)定二者產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。值。Kb值代表在任何一個(gè)時(shí)刻為獲得50%的靶蛋白(受體)使配體與之結(jié)合所需的拮抗劑(阻斷受體靶的藥物)的摩爾濃度。[0100]CBD和7-OH-CBD對(duì)5-HT?B受體都不具有激動(dòng)劑活性(圖1C和1D)。[0101]兩種化合物都不與5-HT2c受體相互作用(如圖2B中示出的)。[0103]在癲癇的人類(lèi)臨床試驗(yàn)中，血漿中的CBD濃度已經(jīng)達(dá)到高達(dá)330ng/mL,相當(dāng)于～1μM的摩爾濃度。CBD的臨床使用導(dǎo)致7-OH-CBD產(chǎn)生，其濃度達(dá)到CBD所達(dá)到的濃度的約50%[0104]綜上所述，這些親和力結(jié)合數(shù)據(jù)和臨床暴露數(shù)據(jù)證明，CBD的臨床使用將產(chǎn)生足以[0105]藥物(+/-)-芬氟拉明及其人類(lèi)代謝物(+/-)-去乙芬氟拉明結(jié)合并激活多種不同的人類(lèi)5HT?受體亞型(Rothman等，2000),所述5-HT?受體亞型包括臨床相關(guān)暴露的5-HT?A、5-HT?B和5-HT2c。這些化合物與5-HT?B受體的相互作用引起心血管副作用(瓣膜性心臟病),該心血管副作用見(jiàn)于芬氟拉明的臨床使用中并且是芬氟拉明退出其最初被許可的用于減肥的臨床使用的原因(Rothman和Baumann,2009)。[0106]芬氟拉明目前處于作為用于罕見(jiàn)癲癇(Dravet綜合征和Lennox-Gastaut綜合征)的治療的研究中。CBD也對(duì)這些相同的癲癇發(fā)揮有益的治療作用。有證據(jù)證明，芬氟拉明對(duì)癲癇的療效源于其與5-HT?c受體的相互作用(Sourbron等，2016)。然而，在用芬氟拉明治療的癲癇患者中已經(jīng)報(bào)道了一些心血管不良作用。此外，發(fā)展與芬氟拉明使用相關(guān)的心血管副作用的風(fēng)險(xiǎn)隨治療的劑量和持續(xù)時(shí)間二者增加(Schoonjans等，2017)。具有上文描述的癲癇的患者在兒童期的早些年出現(xiàn)其首發(fā)癥狀，并且需要終生藥物治療。用相關(guān)的瓣膜性心臟病風(fēng)險(xiǎn)或預(yù)防與對(duì)5-HT2B受體的激動(dòng)作用相關(guān)的瓣膜性心臟病。這是由于CBD阻斷5-HT?B受體而阻止激動(dòng)劑諸如芬氟拉明活化這些受體的能力。[0108]此外，CBD與藥劑諸如芬氟拉明共施用不會(huì)對(duì)其對(duì)治療目標(biāo)諸如癲癇發(fā)作的有益作用產(chǎn)生不良影響，因?yàn)槲覀冏C明CBD不對(duì)5-HT?c受體起作用，而芬氟拉明被提出通過(guò)5-HT?c受體發(fā)揮它對(duì)癲癇發(fā)作的作用。[0109]實(shí)施例2:大麻二酚與芬氟拉明的組合產(chǎn)生癲癇發(fā)作的協(xié)同性降低[0110]以下實(shí)施例描述了大麻素CBD與安非他明衍生物芬氟拉明的組合在癲癇發(fā)作的小鼠模型中產(chǎn)生的數(shù)據(jù)。進(jìn)行了等效線圖分析以確定這樣的組合是否可以產(chǎn)生癲癇發(fā)作的協(xié)同性降低。[0111]材料和方法[0112]本研究以?xún)蓚€(gè)階段進(jìn)行。第一(實(shí)驗(yàn)A),闡明單獨(dú)的純化的植物源(botanical)CBD和單獨(dú)的芬氟拉明(FEN)的劑量依賴(lài)性抗驚厥作用。第二(實(shí)驗(yàn)B),確定組合的CBD/FEN的藥物-藥物相互作用(DDI)和抗驚厥活性。[0113]實(shí)驗(yàn)A使用160只重量在20.1-30.1g之間的雄性C57B16小鼠進(jìn)行，并且實(shí)驗(yàn)B使用126只重量在19.2-26.1g之間的雄性C57B16小鼠進(jìn)行，小鼠購(gòu)自經(jīng)許可的飼養(yǎng)商(CharlesRiver,UK)。組之間或用藥(exhibit)之間的動(dòng)物體重不存在顯著差異。[0114]使未經(jīng)治療的(naive)小鼠在其居住籠中適應(yīng)操作間，食物和水可隨意獲得。動(dòng)物以2-5只為一組圈養(yǎng)，按照12小時(shí)/12小時(shí)的明暗循環(huán)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)籠養(yǎng)(standardcaging)。在研究開(kāi)始時(shí)，對(duì)所有動(dòng)物進(jìn)行尾部標(biāo)記、稱(chēng)重并且隨機(jī)分配到媒介物組或治療組。[0116]本研究中使用以下藥物：由GWResearchLtd.提供的純化的植物源CBD、購(gòu)自SigmaMerck的鹽酸芬氟拉明(FEN)。使用的對(duì)照媒介物為1:1:18(5%乙醇、5%Kolliphor[0117]向動(dòng)物腹膜內(nèi)(i.p.)給藥(10ml/kg),治療前時(shí)間60min時(shí)為CBD,并且治療前時(shí)間30min時(shí)為FEN,然后是MES,并且然后是在MES測(cè)試后立即進(jìn)行血漿和腦取樣。[0118]對(duì)于實(shí)驗(yàn)A,除了媒介物組之外，對(duì)于每種活性物質(zhì)治療(activetreatment)使用kg]。這些組中的每一組中的動(dòng)物的數(shù)目是10(n=10),并且總計(jì)160只。[0119]對(duì)于實(shí)驗(yàn)B,除了媒介物組之外，對(duì)于每種治療，使用三個(gè)劑量組。此處，劑量按照所描述的用于確定等效線圖相互作用的方法基于對(duì)從實(shí)驗(yàn)A獲得的數(shù)據(jù)的分析來(lái)選擇。CBD/FEN組合的劑量為[20.9/2.5mg/kg、13.6/3.9mg/kg和28.3/1.2mg/kg]。這些組中的每[0120]最大電休克癲癇發(fā)作(MES)測(cè)試[0121]通過(guò)施加經(jīng)由角膜電極遞送的30mA的固定電流強(qiáng)度(0.2sec持續(xù)時(shí)間)產(chǎn)生電驚厥(Electroconvulsions)。這些參數(shù)先前已被驗(yàn)證為在100%的對(duì)照動(dòng)物中可靠地產(chǎn)生強(qiáng)直性后肢伸展性癲癇發(fā)作。小鼠被單獨(dú)地評(píng)估癲癇發(fā)作的產(chǎn)生，癲癇發(fā)作的產(chǎn)生通過(guò)在電流施加之后存在或不存在強(qiáng)直性后肢伸展來(lái)確定。[0122]數(shù)據(jù)由不知曉每只動(dòng)物所接受的治療的觀察者收集。數(shù)據(jù)表示為表現(xiàn)出后肢伸展的動(dòng)物總數(shù)量和未表現(xiàn)出后肢伸展的動(dòng)物總數(shù)量，由此推導(dǎo)出對(duì)比相關(guān)媒介物組對(duì)癲癇發(fā)作的抑制百分比。[0123]DDI的等效線圖分析[0124]等效線圖分析被認(rèn)為是用于評(píng)價(jià)DDI的金標(biāo)準(zhǔn)；在臨床前研究中，確定AED的等效劑量并且將DDI分類(lèi)為協(xié)同的(超加性)、加和的或拮抗的(次加和的(sub-additive))。理想地，確定DDI的期望的作用和不良作用二者的等效線圖，以找到對(duì)期望的作用為協(xié)同的并且對(duì)不良作用為拮抗的組合。[0125]對(duì)施用單獨(dú)的CBD和FEN的保護(hù)活性進(jìn)行評(píng)價(jià)并且表示為有效劑量(ED?0;mg/kg,基于施用的劑量)和有效暴露量(EE?0;UM,基于對(duì)腦樣品的生物分析),其中EX50被定義為保護(hù)50%的小鼠免受MES誘導(dǎo)的強(qiáng)直性癲癇發(fā)作所需的劑量或腦暴露量?；贓E?o對(duì)3個(gè)固定比例(1:3、1:1和3:1)的CBD/FEN組合進(jìn)行評(píng)價(jià)，所述EE?0通過(guò)假設(shè)兩種藥物的EE在組合時(shí)為線性加和性效果來(lái)推導(dǎo)。[0126]對(duì)于三個(gè)固定比例的CBD/FEN組合(1:3、1:1和3:1),計(jì)算基于如下的Loewe加和性劑量使用對(duì)應(yīng)于各自的EE?0的50%。類(lèi)似地，對(duì)于CBD/FEN1:3和3:1的比例，基于理論加和性EE?0計(jì)算劑量比例。[0128]所有的統(tǒng)計(jì)測(cè)試使用GraphPadPrismv7.0(GraphPaUSA)進(jìn)行。各個(gè)治療組和媒介物治療的對(duì)照之間的任何差異使用雙尾Fisher精確概率檢驗(yàn)進(jìn)行評(píng)估(p<0.05被認(rèn)為是顯著的)。[0129]將使動(dòng)物免于MES誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作的保護(hù)百分比對(duì)來(lái)自實(shí)驗(yàn)A的單獨(dú)的AED(CBD或FEN)的劑量繪圖，按照對(duì)數(shù)-概率線性回歸分析推導(dǎo)ED50和EE50。對(duì)于對(duì)數(shù)-概率分析，標(biāo)準(zhǔn)做法是選擇表現(xiàn)出在16%到84%之間的作用的4個(gè)劑量以確定用于隨后的等效線圖分析的有效劑量。[0130]使用Loewe的加和性方程來(lái)確定三個(gè)比例1:3、1:1和3:1的CBD/FEN組合中的每一定用于組合研究(實(shí)驗(yàn)B)的實(shí)際劑量。[0131]使用CalcuSynv2.11(Biosoft)評(píng)估使用這三個(gè)固定劑量比例的CBD/FEN的DDI。Calcusyn確定單獨(dú)的藥物抑制該系統(tǒng)50%的中值作用效力(Dm),并且系數(shù)m表示劑量-作用關(guān)系的形狀，其中m=1,m>1和m<1表示雙曲線、S形(sigmoid)和平坦S形劑量-作用曲線。下文的組合指數(shù)(CI)方程將DDI定量地定義為協(xié)同作用(CI<1)、加和(CI=1)或拮抗作用(CI>[0133]其中D1和D2是藥物1和藥物2的劑量，fa是受D影響的分?jǐn)?shù)(抑制百分比/100),Dm是中位-作用劑量，并且Dx是抑制系統(tǒng)x%所需的劑量。另外地，還使用CalcuSyn生成對(duì)于非恒定劑量-比例的DDI和針對(duì)特定作用的劑量降低指數(shù)(DRI)的歸一化等效線圖。DRI表示在給定的作用水平協(xié)同組合中的每種藥物與單一施用相比劑量降低的倍數(shù)。[0136]單個(gè)AED對(duì)電驚厥活性的抑制百分比[0137]當(dāng)與媒介物相比時(shí)，CBD和FEN都顯示出對(duì)最大電休克癲癇發(fā)作的發(fā)生率的劑量依賴(lài)性抗驚厥作用。按方案分析(perprotocolanalysis)揭示，來(lái)自50-100mg/kg的CBD和10mg/kg的FEN的抗驚厥作用是統(tǒng)計(jì)上顯著的(p<0.05)(圖3)。計(jì)算用于使用線性方程的等效線圖分析的CBD/FEN劑量。CBD/FEN比例-劑量為20.9/2.5mg/kg、13.6/3.9mg/kg和28.3/1.2mg/kg