(10)申請公布號CN111629756APCT/GB2018/0533152018有限公司11262A61K45/06(2006.01)A61K31/352(2006.01)A61P25/08(2006.01)大麻素在治療與Lennox-Gastaut綜合征相本發(fā)明涉及大麻二酚(CBD)治療患有Lennox-Gastaut綜合征(LGS)的被認(rèn)為對其當(dāng)前者或當(dāng)前正在服用AED但癲癇發(fā)作未得到那些患者中提供跌倒型發(fā)作(dropseizure)頻率和總發(fā)作頻率二者的統(tǒng)計學(xué)顯著降低。優(yōu)選98%(w/w)存在并且該提取物的其他組分被表的丙基類似物，次大麻二酚(CBDV)以至多1%的CN111629756A權(quán)利要求書21.用于在治療與Lennox-Gastaut綜合征(LGS)相關(guān)的癲癇發(fā)作中使用的大麻二酚2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述一種或更多種AED選自盧非酰胺；拉莫三嗪；托吡酯和/或非爾氨酯。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述CBD是包含至少98%(w/w)CBD的大麻屬(cannabis)的高度純化的提取物的形式。4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述CBD作為合成化合物存在。5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述高度純化的提取物包含少于0.15%的THC。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中所述提取物還包含至多1%7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中CBD的8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項所述的用于使用的大麻二酚(CBD),其中CBD的9.一種治療與Lennox-Gastaut綜合征(LGS)相關(guān)的癲癇發(fā)作的方法，所述方法包括向3大麻素在治療與Lennox-Gastaut綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作中的用途[0002]優(yōu)選地，已經(jīng)顯示治療失敗的AED是盧非酰胺(rufinamide)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)和/或非爾氨酯(felbamate)中的一種或更多種。[0004]發(fā)明背景[0006]頑固性或治療耐受性癲癇在2009年被國際抗癲癇聯(lián)盟(theInternational[0008]兒童期癲癇是兒童和年輕成人中相對常見的神經(jīng)紊亂，患病率約為700/100,000。按照人口，這是患癲癇的成人的數(shù)目的兩倍。[0011]由ILAE提出的癲癇發(fā)作類型的國際分類于1981年被采用，并且ILAE于2010年公布了一份修訂提案，而該提案尚未取代1981年的分類。2010年對修訂術(shù)語的提案包括所提出的將部分性(partial)的術(shù)語替換為局灶性(focal)的改變。此外，術(shù)語“單純部分性癲癇發(fā)作”已經(jīng)被術(shù)語“其中知覺/應(yīng)答性未受損的局灶性癲癇發(fā)作”替換，并且術(shù)語“復(fù)雜部分性4[0012]其中癲癇發(fā)作發(fā)生于雙側(cè)分布的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)并且快速占據(jù)(engage)該雙側(cè)分布的網(wǎng)絡(luò)的全身性癲癇發(fā)作可以被分為以下六種亞型：強直性-陣攣性(癲癇大發(fā)作(grandmal))失張力性癲癇發(fā)作(AtonicSeizures)和肌陣攣性癲癇發(fā)作。[0013]其中癲癇發(fā)作起源于局限于僅一個半球的網(wǎng)絡(luò)內(nèi)的局灶性(部分性)癲癇發(fā)作也被分成更多個亞類。此處癲癇發(fā)作根據(jù)癲癇發(fā)作的一個或更多個特征來表征，該特征包括先兆、運動、自主應(yīng)答性和知覺/應(yīng)答性。當(dāng)癲癇發(fā)作以局部性癲癇發(fā)作開始并快速演變?yōu)榉植加陔p側(cè)網(wǎng)絡(luò)內(nèi)時，這種癲癇發(fā)作被稱為雙側(cè)驚厥性癲癇發(fā)作，雙側(cè)驚厥性癲癇發(fā)作是被提議的替代繼發(fā)的全身性癲癇發(fā)作(已經(jīng)從局灶性癲癇發(fā)作演變并且不再保持為局部性的全身性癲癇發(fā)作)的術(shù)語。[0014]癲癇綜合征通常表現(xiàn)出許多不同類型的癲癇發(fā)作，并且鑒定患者患有的癲癇發(fā)作的類型是重要的，因為許多標(biāo)準(zhǔn)AED的目標(biāo)是治療給定癲癇發(fā)作類型/亞型或僅對給定癲癇發(fā)作類型/亞型有效。[0015]一種這樣的兒童期癲癇綜合征是Lennox-Gastaut綜合征(LGS)。LGS是一種嚴(yán)重的癲癇形式，其中癲癇發(fā)作通常在4歲前開始。癲癇發(fā)作類型因患者而異，包括強直性(身體僵力和意識短暫喪失，導(dǎo)致突然跌倒)、非典型失神性(神志恍惚(staringspells))和肌陣攣性(突然肌肉抽搐)?？赡艽嬖陬l繁癲癇發(fā)作的時間段與短暫的相對無癲癇發(fā)作時間段的混[0016]LGS中的癲癇發(fā)作通常被描述為“跌倒型癲癇發(fā)作(dropseizure)”。這樣的跌倒型癲癇發(fā)作被定義為導(dǎo)致或可能導(dǎo)致倒下、受傷、癱坐在椅子上或在一個表面上撞擊患者頭部的涉及全身、軀干或頭部的疾病發(fā)作(attack)或恍惚(spell)(失張力性、強直性或強直性-陣攣性)。[0017]大多數(shù)患有LGS的患者經(jīng)歷了一定程度的智力功能或信息處理障礙，伴隨發(fā)育遲緩和行為障礙。[0018]LGS可由腦畸形、圍產(chǎn)期窒息、嚴(yán)重頭部損傷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染和遺傳性退行性或代謝性狀況引起。在30%-35%的病例中未能找到病因。[0019]用于跌倒型癲癇發(fā)作的一線治療，包括對患有LGS的患者中的跌倒型癲癇發(fā)作的治療，通常包括廣譜AED,諸如通常與盧非酰胺(rufinamide)或拉莫三嗪(lamotrigine)組合的丙戊酸鈉。其他可考慮的AED包括非爾氨酯(felbamate)、氯巴占(clobazam)和托吡酯[0020]AED諸如卡馬西平(carbamazepine)、加巴噴丁(gabapentin)、奧卡西平(oxcarbazepine)、普瑞巴林(pregabalin)、噻加賓(tiagabine)和氨己烯酸(vigabatrin)在跌倒型癲癇發(fā)作中是禁用的。[0021]下表中描述了按照其作用機制定義的常見AED:[0022]表1.窄譜AED的實例5CN111629756A窄譜AED復(fù)雜部分性(complexpartial)苯巴比妥(Phenobarbital)部分性癲癇發(fā)作部分性癲癇發(fā)作混合性癲癇發(fā)作奧卡西平部分性癲癇發(fā)作混合性癲癇發(fā)作部分性癲癇發(fā)作混合性癲癇發(fā)作拉科酰胺(Lacosamide)發(fā)作部分性癲癇發(fā)作由于West綜合征引起的嬰兒痙攣廣譜AED癲癇持續(xù)狀態(tài)時靜脈內(nèi)使用部分性癲癇發(fā)作乙琥胺(Ethosuximide)失神性癲癇發(fā)作唑尼沙胺(Zonisamide)6混合性癲癇發(fā)作部分性癲癇發(fā)作[0027]表3.專門用于兒童期癲癇的AED的實例氯巴占失神性癲癇發(fā)作司替戊醇(Stiripentol)綜合征)[0029]本發(fā)明描述了來自兩項CBD作為用于與LGS相關(guān)的癲癇發(fā)作的治療的安慰劑對照研究的令人驚訝數(shù)據(jù)。CBD被用作對被定義為治療耐受的患者的附加治療?；颊呦惹耙呀?jīng)嘗試過中位數(shù)為6種的AED并停止使用這些AED(失敗),而被維持在中位數(shù)為3種的AED。[0030]盡管這種治療方案是強化的，但在兩項研究中，基線處的跌倒型癲癇發(fā)作的中位數(shù)超過每月75次。這些是已經(jīng)嘗試過多種AED但失敗的具有未被滿足的高醫(yī)學(xué)需求的患者嗪或托吡酯。[0031]收集的關(guān)于被認(rèn)為對一種或更多種針對LGS的現(xiàn)有批準(zhǔn)藥物治療失敗的患者的數(shù)據(jù)顯示，CBD與這些藥物的組合使用導(dǎo)致跌倒型癲癇發(fā)作頻率和總癲癇發(fā)作頻率二者的統(tǒng)計學(xué)顯著降低。[0032]在2017年8月，Gaston等描述了當(dāng)在開放標(biāo)簽研究中向患有癲癇的患者施用CBD為治療失敗的患者中導(dǎo)致癲癇發(fā)作的降低。[0033]公開內(nèi)容的簡述[0034]根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了用于在治療與Lennox-Gastaut綜合征(LGS)相關(guān)的癲癇發(fā)作中使用的大麻二酚(CBD),其特征在于LGS患者被認(rèn)為對一種或更多種抗癲癇藥7[0036]優(yōu)選地，CBD是包含至少98%(w/w)CBD的大麻屬的高度純化的提取物的形式?？蛇x[0037]優(yōu)選地，提取物包含少于0.15%的THC。更優(yōu)選地，提取物還包含至多1%的CBDV。[0038]優(yōu)選地，CBD的劑量低于50mg/kg/天，更優(yōu)選地低于30mg/kg/天，仍更優(yōu)選地，CBD的劑量是20mg/kg/天或更大，仍更優(yōu)選地，CBD的劑量是10mg/kg/天或更大。[0039]根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種治療與Lennox-Gastaut綜合征(LGS)相關(guān)的癲癇發(fā)作的方法，所述方法包括向被診斷為患有LGS的被認(rèn)為治療失敗的受試者施用大麻[0040]優(yōu)選地，受試者是人類。[0042]下文詳述了用于描述本發(fā)明的一些術(shù)語的定義：[0043]下文列出了本申請中描述的大麻素連同其標(biāo)準(zhǔn)縮寫。[0044]表4.大麻素及其縮寫次大麻二酚HH次大麻二酚酸四氫大麻酚[0046]上表并不是窮舉的，并且僅詳細(xì)說明了在本申請中鑒定的大麻素以供參考。迄今，8已經(jīng)鑒定出超過60種不同的大麻素，并且這些大麻素可以被分為如下的不同組：植物大麻素(Phytocannabinoid);內(nèi)源性大麻素(Endocannabinoid)和合成大麻素(其可以是新型大麻素或合成產(chǎn)生的植物大麻素或內(nèi)源性大麻素)。[0047]“植物大麻素”是源于自然的大麻素并且可見于大麻屬植物。植物大麻素可以從植物分離以產(chǎn)生高度純化的提取物或可以通過合成再生。[0048]“高度純化的大麻素提取物”被定義為已經(jīng)從大麻屬植物提取并且純化到已經(jīng)被基本上去除與大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素組分的程度，使得高度純化的大麻素純度大于或等于98%(w/w)的大麻素。[0049]“合成大麻素”是具有大麻素或大麻素樣結(jié)構(gòu)并且是用化學(xué)手段而不是由植物制造的化合物。[0050]取決于被用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以以中性(脫羧形式)或羧酸形式獲得。例如，已知加熱羧酸形式將引起大多數(shù)羧酸形式脫羧成中性形式。種或更多種AED的試驗不能充分控制的癲癇。[0052]“兒童期癲癇”是指可能發(fā)生以在兒童期引起癲癇的許多不同的綜合征和遺傳突變。這些中的一些的實例如下：Dravet綜合征；肌陣攣-失神性癲癇；L形；Dup15q;SNAP25;和發(fā)熱感染相關(guān)性癲癇綜合征(FIRES);良性羅蘭多癲癇；青少年肌陣攣性癲癇；嬰兒痙攣(West綜合征)和Landau-Kleffner綜合征。上文的清單并不是窮舉的，因為存在許多不同的兒童期癲癇。[0053]“跌倒型癲癇發(fā)作”被定義為導(dǎo)致或可能導(dǎo)致倒下、受傷、癱坐在椅子上或在一個表面上撞擊患者頭部的涉及全身、軀干或頭部的癲癇發(fā)作。被分類為導(dǎo)致跌倒型癲癇發(fā)作的癲癇發(fā)作類型是失張力性、強直性或強直性-陣攣性癲癇發(fā)作。[0054]“治療失敗”被定義為當(dāng)前正在服用AED但癲癇發(fā)作持續(xù)未得到控制的患者或先前已經(jīng)服用AED但因控制癲癇發(fā)作的療效不足而停止AED治療的患者。[0057]以下描述了用于下文的實施例中的具有已知且恒定的組成的高度純化的(>98%w/w)大麻二酚提取物的產(chǎn)生。[0058]總之，使用的藥物物質(zhì)是CannabissativaL.的含高CBD化學(xué)型的液態(tài)二氧化碳提取物，該提取物通過溶劑結(jié)晶方法被進一步純化以得到CBD。結(jié)晶過程專門去除了其他大麻素和植物組分以得到大于98%的CBD。盡管CBD是高度純化的，但是因為它是從大麻屬植物產(chǎn)生而不是合成產(chǎn)生的，所以存在與CBD共同產(chǎn)生和共同提取的少量的其他大麻素。這些大麻素的細(xì)節(jié)以及其存在于藥物中的量如下表5中描述：[0059]表5:高度純化的CBD提取物的組成大麻素濃度NMT0.15%w/w9NMT0.15%w/w[0063]實施例1:大麻二酚在治療被認(rèn)為抗癲癇藥物(AED)治療失敗的患者中的LENNOX-[0064]當(dāng)前僅四種產(chǎn)品在EU被授權(quán)用于治療LGS。這些藥物是盧非酰胺、拉莫三嗪、托吡酯和非爾氨酯。這些藥物的細(xì)節(jié)可見于下表6。[0065]表6:被批準(zhǔn)用于Lennox-Gastaut綜合征的治療選擇的歸納在EU的授權(quán)治療4歲及更年長的患者與Lennox-Gastaut1997年8月首次批準(zhǔn)國家批準(zhǔn)的；UK首次授權(quán)日期：1995年7月18日和成人并且用于治療與Lennox-Gastaut綜合征相關(guān)的癲癇發(fā)作的輔助療法。國家批準(zhǔn)的：法國首次授權(quán)日期：1994年5月16日治療兒童中與Lennox-Gastaut綜合征相關(guān)的部分性和全身性癲癇發(fā)作的輔助療法。僅用于對替代治療響應(yīng)不足且癲癇嚴(yán)重到被視為可接受的那些患者Excellence)(NICE)已經(jīng)提出了治療LGS的推薦途徑(NICE,2016.NICE建議一線治療是丙戊酸鈉。如果這是無效的或不耐受的，則拉莫三嗪應(yīng)該作為輔助治療被開處方。其他可以使用的AED是盧非酰胺、托吡酯和非爾氨酯。通常，為了獲得對任何癲癇發(fā)作的控制，需要多于一[0068]在EU被授權(quán)專門用于治療LGS的所有四種化合物似乎都是通過阻斷鈉通道起作用(參見表7)。由于CBD與這些治療具有不同的作用模式，其為開處方者和患者提供了可行的用于治療這種眾所周知地對傳統(tǒng)的抗癲癇治療無響應(yīng)的疾病的替代方案。[0069]表7:EU授權(quán)專門治療Lennox-Gastaut綜合征的抗癲癇藥物的作用模式不確定，但被認(rèn)為是調(diào)節(jié)鈉通道的活動，延長其無活性狀態(tài)完整作用模式未知，但被認(rèn)為通過以下促成抗癲癇發(fā)作作用：狀態(tài)依賴性鈉通道阻斷作用增強GABA活性非爾氨酯鈉通道失活劑。[0071]在兩項CBD作為用于與LGS相關(guān)的癲癇發(fā)作的治療的安慰劑對照研究中，大麻二酚被用作對被定義為治療耐受的患者的附加治療?；颊呦惹耙呀?jīng)嘗試過中位數(shù)為6種的AED并停止使用這些AED,而維持在中位數(shù)為3種的AED。[0072]第一項研究是大麻二酚口服溶液(CBD-0S)與安慰劑的1:1隨機化雙盲14周比較。治療時間段由兩周的滴定時間段隨后是12周的維持時間段組成。治療時間段之后是10天的減量時間段(taperperiod)和4周的隨訪時間段。該研究旨在確定20mg/kg/天的大麻二酚與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。[0073]第二項研究是兩種劑量水平的大麻二酚(10mg/kg/天和20mg/kg/天)與安慰劑的1:1:1隨機化雙盲14周比較。治療時間段由兩周的滴定時間段隨后是12周的維持時間段組成。治療時間段之后是10天的減量時間段和4周的隨訪時間段。該研究旨在確定兩種劑量水平的CBD-OS與安慰劑相比的療效、安全性和耐受性。安慰劑組中的患者被分成兩個同等的群組；一半接受10mg/kg/天給藥量(dosingvolume),并且一半接受20mg/kg/天給藥量。[0074]為了確保護理人員能夠正確解釋癲癇發(fā)作，所有護理人員都進行了研究前培訓(xùn)，并且他們對癲癇發(fā)作的描述和分類由癲癇研究聯(lián)盟(theEpilepsyStudyConsortium)指定的委員會獨立驗證。[0075]不關(guān)乎患者已經(jīng)服用的藥物的數(shù)量，在兩項研究中，基線處的跌倒型癲癇發(fā)作的中位數(shù)超過每月75次。這些是已經(jīng)嘗試過多種AED但失敗的具有未被滿足的高醫(yī)學(xué)需求的莫三嗪或托吡酯。[0076]在當(dāng)前正在服用或先前已經(jīng)服用并停止盧非酰胺、拉莫三嗪或托吡酯、非爾氨酯的每一種的患者中對CBD對比安慰劑的癲癇發(fā)作頻率的改變進行了分析。這些患者可以被[0077]盧非酰胺[0078]下表8至10示出了已經(jīng)嘗試過盧非酰胺但失敗的患者或當(dāng)前正在服用盧非酰胺但癲癇發(fā)作未得到控制的患者的結(jié)果。大麻二酚在20mg/kg/天劑量與安慰劑相比存在跌倒型癲癇發(fā)作頻率和總癲癇發(fā)作頻率的顯著更大降低，以及顯著更大比例的具有跌倒型癲癇發(fā)作頻率降低≥50%的患者。[0079]表1:盧非酰胺治療失敗的患者中跌倒型癲癇發(fā)作頻率自基線的改變百分比大麻二酚20mg/kg/天跌倒型癲癇發(fā)作頻率(每28天)基線時間段中位數(shù)88.00治療時間段中位數(shù)42.30治療期間的改變中位數(shù)%-38.78對比安慰劑的治療差異-19.34大麻二酚10mg/kg/天安慰劑-[0082]a使用Hodges-Lehmann方法計算的估計的中位數(shù)差異和95%CI。[0083]由Wilcoxon秩和[0084]表2:跌倒型癲癇發(fā)作頻率實現(xiàn)自基線降低至少50%的盧非酰胺治療失敗的患者11的比例響應(yīng)者的數(shù)目(%)-[0086]由Fisher精確檢驗計算的p-值。[0087]表3:盧非酰胺治療失敗的患者中總癲癇發(fā)作頻率自基線的改變百分比總癲癇發(fā)作頻率(每28天)--[0089]使用Hodges-Lehmann方法計算的估計的中位數(shù)差異和95%CI。[0090]由Wilcoxon秩和檢驗計算的p-值。[0092]下表11至13示出了已經(jīng)嘗試過拉莫三嗪但失敗的患者以及當(dāng)前正在服用拉莫三嗪但癲癇發(fā)作未得到控制的患者的結(jié)果。大麻二酚在兩種劑量與安慰劑相比存在跌倒型癲癇發(fā)作頻率和總癲癇發(fā)作頻率二者的顯著更大降低以及顯著更大比例的跌倒型癲癇發(fā)作頻率降低≥50%的患者。[0093]表4:拉莫三嗪治療失敗的患者中跌倒型癲癇發(fā)作頻率自基線的改變百分比跌倒型癲癇發(fā)作頻率(每28天)-[0096]a使用Hodges-Lehmann方法計算的估計的中位數(shù)差異和95%CI。[0097]由Wilcoxon秩和檢驗計算的p-值。[0098]表5:跌倒型癲癇發(fā)作頻率實現(xiàn)自基線降低至少50%的拉莫三嗪治療失敗的患者的比例響應(yīng)者的數(shù)目(%)-[0100]a由Fisher精確檢驗計算的p-值。[0101]表6:拉莫三嗪治療失敗的患者中總癲癇發(fā)作頻率自基線的改變百分比總癲癇發(fā)作頻率(每28天)--[0103]a使用Hodges-Lehmann方法計算的估計的中位數(shù)差異和95%CI。[0104]由Wilcoxon秩和檢驗計算的p-值。[0105]托吡酯[0106]下表14至16示出了已經(jīng)嘗試過托吡酯但失敗的患者以及當(dāng)前正在服用托吡酯但癲癇發(fā)作未得到控制的患者的結(jié)果。大麻二酚在兩種劑量與安慰劑相比存在跌倒型癲癇發(fā)作頻率和總癲癇發(fā)作頻率二者的顯著更大降低，并且大麻二酚在兩種劑量與安慰劑相比存在顯著更大比例的跌倒型癲癇發(fā)作頻率降低≥50%(20mg/kg/天劑量達到統(tǒng)計學(xué)顯著性，但10mg/kg/天劑量僅達到邊緣統(tǒng)計學(xué)顯著性)的患者。[0107]表7:托吡酯治療失敗的患者中跌倒型癲癇發(fā)作頻率自基線的改變百分比跌倒型癲癇發(fā)作頻率(每28天)--[0109]使用Hodges-Lehmann方法計算的估計的中位數(shù)差異和95%CI。[0110]由Wilcoxon秩和檢驗計算的p-值。[0111]表8:跌倒型癲癇發(fā)作頻率實現(xiàn)自基線降低至少50%的托吡酯治療失敗的患者的CN111629756A說明書