(19)國家知識產(chǎn)權(quán)局(12)發(fā)明專利(10)授權(quán)公告號CN111787911B(21)申請?zhí)?01980015028.3(65)同一申請的已公布的文獻(xiàn)號(30)優(yōu)先權(quán)數(shù)據(jù)(85)PCT國際申請進(jìn)入國家階段日(86)PCT國際申請的申請數(shù)據(jù)PCT/GB2019/0500072019(87)PCT國際申請的公布數(shù)據(jù)WO2019/135075EN(73)專利權(quán)人吉偉研究有限公司地址英國劍橋郡(74)專利代理機(jī)構(gòu)北京安信方達(dá)知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司11262A61K9/48(2006.01)A61K31/352(2006.01)US2008279940A1,2008.US2016/0184258A1,2016.06.30任惠麗等.納米脂質(zhì)載體的制備及應(yīng)用研究進(jìn)展.《糧食與食品工業(yè)》.2015,第22卷(第5期),審查員孫妍妍(54)發(fā)明名稱包含大麻素的藥物組合物本發(fā)明涉及一種新穎的大麻素口服藥物劑型，該大麻素口服藥物劑型基于如使用脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)分類的IV型制劑或IV型樣制劑。所述制劑被包含在容器中。2在基于總組合物的10wt%至50wt%的量的大麻二酚(CBD);泊洛沙姆124和泊洛沙姆188,其中泊洛沙姆的總量以基于總組合物的30wt%至60wt%在基于總組合物的20wt%至50wt%的量的溶劑，其中所述溶劑選自由以下組成的組：二乙酸甘油酯、檸檬酸三乙酯及其混合物；其中所述口服藥物制劑：i.在20℃和1個(gè)大氣壓處為固體或凝膠；以及ii.被包含在容器中。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其中所述容器是泡罩包裝。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的制劑，其中所述泡罩包裝包括包含鋁的腔成形膜和包含鋁的封蓋材料。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述溶劑是檸檬酸三乙酯。5.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述CBD是合成的或從它的天然來源高度純化的。6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述CBD以基于總組合物的從10wt%至30wt%的量存在。7.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，還包含抗氧化劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的制劑，以基于總組合物的從0.001wt%至5wt%的量包含抗氧化劑。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制劑，其中所述抗氧化劑選自由以下組成的組：丁基化羥基甲10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制劑，其中所述抗氧化劑選自由以下組成的組：α-生育酚(維11.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述容器包含干燥劑。12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的制劑，其中所述干燥劑選自由以下組成的組：硅膠、粘土干13.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，其中所述制劑是選自凝膠膠囊和固體膠囊的口服劑型。14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的制劑，其中所述口服劑型包含改性釋放劑。15.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，用于在療法中使用。16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的制劑，其中治療的受試者在18歲以下。17.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，用于在治療疾病或紊亂中使用，所述疾病或紊亂選自由以下組成的組：Dravet綜合征、肌陣攣性發(fā)作、青少年肌陣攣性癲癇、難治性18.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，用于在治療疾病或紊亂中使用，所述疾病3或紊亂選自由以下組成的組：LennoxGastaut綜合征、韋斯特綜合19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的制劑，其中所述嬰兒痙攣是難治性嬰兒痙攣。20.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的制劑，用于在治療失張力性發(fā)作、失神性發(fā)作或部分性發(fā)作中使用。21.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的制劑在制造用于治療疾病或紊亂的藥物中的用途，所述疾病或紊亂選自由以下組成的組：Dravet綜合征、肌陣攣性發(fā)作、青少年肌陣攣性22.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的制劑在制造用于治療疾病或紊亂的藥物中的用途，所述疾病或紊亂選自由以下組成的組：LennoxGastaut綜合征、韋斯特綜合征和嬰兒痙攣。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的用途，其中所述嬰兒痙攣是難治性嬰兒痙攣。24.根據(jù)權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)所述的制劑在制備用于治療失張力性發(fā)作、失神性發(fā)作或部分性發(fā)作的藥物中的用途。4發(fā)明領(lǐng)域[0001]本發(fā)明涉及包含在容器中的口服藥物制劑。該口服藥物制劑包含大麻素。[0002]發(fā)明背景[0003]大麻素是已知難溶于水(小于1μg/mL)的親脂性物質(zhì)。作為實(shí)例，大麻二酚(CBD)可[0004]首先，口服服用的藥物物質(zhì)的生物利用度取決于藥學(xué)上活性物質(zhì)穿過腸粘膜從腸環(huán)境被吸收的程度。親脂性藥物物質(zhì)通常從腸環(huán)境中被不良地吸收，尤其是因?yàn)樗鼈冊谒胁畹娜芙舛群?或分散性。此外，口服服用的藥物物質(zhì)的生物利用度取決于該物質(zhì)對所謂的首過效應(yīng)的易感性。從腸中吸收的物質(zhì)在被分布在整個(gè)身體之前，必須首先經(jīng)過肝，在肝中所述物質(zhì)可以被立即代謝。通常假定CBD對首過肝代謝是相當(dāng)易感的。CBD的口服生物利用度是低的且不可預(yù)測的(S.Zhornitsky,S.Potvin,Pharmaceuticals(2012)5,529-552)。此外，CBD是一種不穩(wěn)定的藥物(A.J.Poortman,H.Huizer,ForensicScience[0005]在WO2012/033478中，自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS)已經(jīng)被用于提供大麻素的改進(jìn)的施用。[0006]SEDDS(自乳化藥物遞送系統(tǒng))通常由填充有液體或凝膠的硬膠囊或軟膠囊組成，該液體或凝膠由親脂性活性藥物成分(API)、油(為了溶解API)和表面活性劑組成。在與胃液接觸后，SEDDS由于表面活性劑的存在而自發(fā)地乳化。然而，許多表面活性劑是基于脂質(zhì)的，并且與胃腸道(GIT)中的脂肪酶相互作用。這可能導(dǎo)致基于脂質(zhì)的表面活性劑乳化API以及油載體的能力降低，兩者均降低生物利用度。[0007]在WO2015/184127中，公開了包含大[0009]在PCT/GB2017/051943(至今仍未公布)中，公開了包含大麻素的IV型制劑或IV型樣制劑。[0010]與本發(fā)明的背景相關(guān)的其他文件是CN103110582;CN101040855;US2012/183606;[0011]脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)(LFCS)被引入以幫助確定脂質(zhì)系統(tǒng)的特性(C.W.Pouton,Eur.J.Pharm.Sci.,11(增刊2)(2000),第S93-S98頁)。如LFCS中所分類的，I型制劑是需要消化的油，II型制劑是水不溶性自乳化藥物遞送系統(tǒng)(SEDDS),III型系統(tǒng)是SEDDS或自微乳化藥物遞送系統(tǒng)(SMEDDS)或自納米乳化藥物遞送系統(tǒng)(SNEDDS),III型系統(tǒng)包含一些水溶性表面活性劑和/或助溶劑(IIIA型)或更大比例的水溶性組分(IIIB型)。類別IV型代表趨向主要包含親水性賦形劑表面活性劑和助溶劑的制劑的最新趨勢。下文是取自US2015/111939的表格式脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)概述：5親水性助溶劑0-4020-500-50[0014]脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)的另外的描述還可以在FABADJ.Pharm.Sci.,第55-64頁，2013中找到。[0015]如在上表中可以看出的，IIIB型制劑包含基于總組合物的<20wt%的油。然而，應(yīng)[0016]對水分、氧氣和/或光敏感的藥物物質(zhì)的暴露可以導(dǎo)致嚴(yán)重后果。例如，暴露可能引起產(chǎn)品的軟化和解聚，并且可以使活性成分降解，例如通過水解、光解和氧化來降解。最終，如果藥物被證明不穩(wěn)定，則它可能不能通過臨床試驗(yàn)。對暴露于環(huán)境的藥物產(chǎn)品的損害可以通過測量藥物產(chǎn)品成分例如活性成分的降解物的量以及成分本身的量來定量。此外，等分試樣可以在指定的時(shí)間段被獲取并分析，以獲得在某些條件下儲存的藥物產(chǎn)品的穩(wěn)定性概況。[0017]大麻素易于通過暴露于環(huán)境而降解，例如通過暴露于光、熱、氧氣和/或水分而降[0018]大麻素四氫大麻酚(THC)在暴露于環(huán)境因素時(shí)被降解為大麻素大麻酚(CBN)。這種大麻素結(jié)合到不同的受體并且對人體具有不同的生理效應(yīng)，并且因此當(dāng)大麻素被用作藥物活性成分時(shí)，大麻素的降解是有害的。[0019]存在提供對包含大麻素的藥物制劑的保護(hù)，以保持藥物產(chǎn)品的物理穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性的需求。[0020]存在提供呈現(xiàn)出改進(jìn)的性質(zhì)諸如生物利用度、儲存穩(wěn)定性和均勻性的包含大麻素的口服藥物制劑的需求。[0021]發(fā)明簡述[0022]本發(fā)明涉及一種新穎的大麻素口服藥物劑型，該大麻素口服藥物劑型基于如使用脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)分類的IV型制劑或IV型樣制劑。所述制劑被包含在容器中。IV型樣意指所述制劑不包含油，例如不包含甘油三酯或混合的甘油酯。當(dāng)使用IV型樣制劑時(shí)，其可以包含基于總組合物的超過50wt%的溶劑，如LFCS表中所指定的。[0023]口服藥物劑型或制劑包含至少一種大麻素；至少一種泊洛沙姆；以及溶劑，其中溶劑根據(jù)式(I)定義6物制劑被包含在容器中。[0026]本發(fā)明還涉及包含藥物制劑的口服藥物單位劑型，所述藥物制劑包含至少一種大麻素；至少一種泊洛沙姆；以及溶劑，其中溶劑根據(jù)式(I)定義自CH?、CH?OH、OH、CH?OC(O)CH?和CH型被包含在容器中。[0029]本發(fā)明還涉及藥物包裝，其中所述藥物包裝包含口服藥物制劑(或包含口服藥物制劑的至少一種單位劑型),所述口服藥物制劑包含至少一種大麻素；至少一種泊洛沙姆；以及溶劑，其中溶劑根據(jù)式(I)定義4R?與基于如通過脂質(zhì)制劑分類系統(tǒng)分類的I型、II型、IIIA型和IIIB型的其他制劑相比，該制劑提高大麻素的生物利用度。因此，口服藥物劑型或制劑不是基于油的，即它大體上不包含油?！按篌w上無油”或“大體上不含油”意指制劑包含基于總組合物的少于2wt%、優(yōu)選地少于1wt%的油。這樣的制劑被分類為IV型或IV型樣。[0033]通過提高生物利用度，可以減少在特定疾病的治療中的某一時(shí)間窗期間所需的大麻素和賦形劑的總量。[0034]根據(jù)本發(fā)明的制劑在多種條件下，特別是在干燥儲存條件下呈現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定[0035]通過提高穩(wěn)定性，可以增加制劑適于消耗特別是口服施用的時(shí)間長度。[0036]發(fā)明詳述[0037]大麻素麻二酚酸(CBDVA)、大麻萜酚(CBG)、大麻萜酚丙基變體(CBGV)、大麻環(huán)醇(CBL)、大麻酚(CBN)、大麻酚丙基變體(CBNV)、二羥基大麻酚(CBO)、四氫大麻酚(THC)、四氫大麻酚酸(THCA)、四氫次大麻酚(THCV)和四氫次大麻酚酸(THCVA)。該清單不是詳盡的，并且僅詳細(xì)說明了在本申請中被確定用于參考的大麻素。迄今為止，已經(jīng)確定超過100種不同的大麻素，并且這些大麻素可以被分成如下不同的組：植物大麻素；內(nèi)源性大麻素；和合成大麻素。優(yōu)選地，本發(fā)明中使用的大麻素是選自由植物大麻素和內(nèi)源性大麻素組成的組的至少一種。植物大麻素和內(nèi)源性大麻素可以被合成地產(chǎn)生或從它們的天然來源高度純化。[0039]根據(jù)本發(fā)明的制劑還可以包含至少一種選自在HandbookofCannabis,Roger7Pertwee,第1章，第3至15頁中公開的那些的大麻素。[0040]優(yōu)選的是，制劑僅包含一種或兩種大麻素，該一種或兩種大麻素優(yōu)選地選自由以大麻萜酚(CBG)和大麻二酚酸(CBDA)或其組合。優(yōu)選的是，制劑包含大麻二酚和/或次大麻[0042]優(yōu)選的是，大麻素以基于總組合物的從約5wt%至80wt%、優(yōu)選地從約10wt%至50wt%、更優(yōu)選地從約20wt%至30wt%的量存在。大麻素可以以約30wt%的量存在。[0043]優(yōu)選地，大麻素被合成地產(chǎn)生或從其天然來源高度純化(例如，植物來源的重結(jié)晶素以總提取物的大于95%、更優(yōu)選地大于98%存在(w/w)。使用合成地產(chǎn)生的或高度純化的大麻素是有利的，因?yàn)檫@些大麻素包含相對少量的蠟。這有助于防止油性制劑的形成，增加制劑的物理穩(wěn)定性和在含水環(huán)境中的潤濕性。[0044]當(dāng)制劑包含四氫大麻酚(THC)(或其類似物)和大麻二酚(CBD)(或其類似物)時(shí)，優(yōu)選的是THC:CBD的重量比在從100:1至1:100、優(yōu)選地6[0045]當(dāng)制劑包含四氫大麻酚(THC)(或其類似物)和大麻二酚(CBD)(或其類似物)時(shí)，優(yōu)可以是1:1。[0046]口服藥物制劑中大麻素的單位劑量可以在從0.001mg至350mg、優(yōu)選地0.1mg至[0047]例如，設(shè)想的是當(dāng)處于片劑或膠囊單位劑型時(shí)，存在的大麻素的量可以是0.5mg、[0048]制劑中存在的大麻素的量可以是基于總組合物的20wt%至30wt%。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，即使當(dāng)大麻素的含量是相對高的諸如25wt%、30wt%或35wt%時(shí)，制劑是穩(wěn)定的并且在室溫和室壓力(在本文中被定義為20℃和1個(gè)大氣壓)是固體。不希望受理論所束縛，據(jù)信特別是對于高大麻素含量，至少一種泊洛沙姆對制劑的穩(wěn)定性是至關(guān)重要的。[0049]溶劑[0050]根據(jù)本發(fā)明的制劑包含根據(jù)式(I)定義的溶劑[0053]溶劑可以選自由以下組成的組：二乙酸甘油酯(diacetin)、丙二醇、三乙酸甘油酯(triacetin)、單乙酸甘油酯([0054]二乙酸甘油酯也被稱為二乙酸甘油酯(glyceroldiacetate)。[0055]三乙酸甘油酯也被稱為1,2,3-三乙酰氧基丙烷、1,2,3-三乙?；视突蛉宜岣?[0056]單乙酸甘油酯也被稱為單乙酸甘油酯(glycerolmonoacetate)或乙酸甘油酯[0057]檸檬酸三乙酯也被稱為檸檬酸乙酯。[0058]丙二醇、二乙酸丙二醇酯和檸檬酸三乙酯是優(yōu)選的溶劑。優(yōu)選地，溶劑是檸檬酸三乙酯或丙二醇。優(yōu)選地使用檸檬酸三乙酯。[0059]溶劑可以以基于總組合物的從約10wt%至80wt%、優(yōu)選地約20wt%至80wt%、更優(yōu)選地約20wt%至65wt%、甚至更優(yōu)選地約20wt%至50wt%、最優(yōu)選地約20wt%至30wt%的量存在。溶劑可以以約25wt%的量存在。[0060]當(dāng)所使用的溶劑是二乙酸甘油酯時(shí)，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至50wt%的量存在。[0061]當(dāng)所使用的溶劑是丙二醇時(shí)，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至30wt%的量存在。[0062]當(dāng)溶劑是三乙酸甘油酯時(shí)，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至50wt%的量存在。[0063]當(dāng)溶劑是檸檬酸三乙酯時(shí)，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至50wt%、更優(yōu)選地約20wt%至30wt%的量存在。[0064]當(dāng)溶劑是二乙酸丙二醇酯時(shí)，優(yōu)選的是該溶劑以基于總組合物的從約20wt%至50wt%的量存在。[0065]當(dāng)僅存在一種泊洛沙姆時(shí)，如下文將描述的，優(yōu)選的是溶劑以基于總組合物的從約45wt%至55wt%、優(yōu)選地45wt%至50wt%的量存在。[0066]根據(jù)要求保護(hù)的發(fā)明的溶劑或溶劑混合物可以是制劑中唯一的溶劑。例如，制劑和“大體上不含油”意指制劑包含基于總組合物的少于2wt%、優(yōu)選地少于1wt%的水、醇和/[0068]在一些實(shí)施方案中，制劑用于兒科患者，即18歲以下的患者。在兒科患者中，可能[0069]制劑可以大體上不含甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物或者不包含甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物，該甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物衍生硬脂酸、花生酸、山箭酸、木蠟酸、蠟酸、肉豆蔻油酸、棕櫚油酸、順式-6-十六碳烯酸上不含甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物或者不包含甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物。9烯酸及其混合物的甘油三酯、甘油二酯或甘油單酯或其混合物，氫化植物油，堅(jiān)果油，茴香[0074]根據(jù)本發(fā)明的制劑包含至少一種泊洛沙姆。[0075]泊洛沙姆根據(jù)式(II)定義[0077]其中a是從10至110的整數(shù)，并且b是從20至60的整數(shù)。[0080]制劑可以包含兩種泊洛沙姆。當(dāng)制劑包含兩種泊洛沙姆時(shí)，優(yōu)選的是它們是泊洛沙姆124和泊洛沙姆188。[0081]可用于本發(fā)明的其他已知的泊洛沙姆是泊洛沙姆237(a=64;并且b=37)、泊洛沙姆338(a=141;并且b=44)和泊洛沙姆407(a=101;并且b=56)。[0082]已知并且可以可用于本發(fā)明的另外的泊洛沙姆包括泊洛沙姆108、泊洛沙姆182、沙姆338和泊洛沙姆335。[0083]存在的泊洛沙姆的總量可以是以基于總組合物的從約25wt%至75wt%的量。優(yōu)選地，存在的泊洛沙姆的總量可以在基于總組合物的從約25wt%至60wt%或30wt%至60wt%的范圍內(nèi)。更優(yōu)選地，存在的泊洛沙姆的總量為從約40wt%至約50wt%。存在的泊洛沙姆的總量可以為約45wt%。[0084]當(dāng)制劑包含泊洛沙姆124和泊洛沙姆188時(shí)，泊洛沙姆124的量可以為基于總組合物的5wt%,并且泊洛沙姆188的量可以為基于總組合物的40wt%。[0085]在一些情況下，制劑可以僅包含一種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆是[0087]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑具有優(yōu)異的再水合性質(zhì)。制劑快速地且均勻地再水合。在[0088]已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的制劑具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。不希望受理論所束縛，據(jù)信，至少一種泊洛沙姆的存在提供優(yōu)異的穩(wěn)定性。[0089]容器(藥物包裝)[0090]根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑被包含在容器(也被稱為“藥物包裝”)中。優(yōu)選地，容器是密封的容器。[0091]容器(藥物包裝)是可以容納本發(fā)明的制劑的不可攝取的包容裝置。容器(藥物包[0092]容器優(yōu)選地保護(hù)藥物制劑免受水分。優(yōu)選地，在環(huán)境儲存條件例如約25℃和60%RH下，持續(xù)至少1年、優(yōu)選地至少2年的時(shí)間段，容器中藥物制劑的含水量增加少于5%、優(yōu)選地少于3%、更優(yōu)選地少于2%。容器中藥物制劑的含水量可以根據(jù)ICH指南Q1A-Q1F來測量。[0093]有利地，盡管根據(jù)本發(fā)明的制劑當(dāng)不被包含在容器中，即作為獨(dú)立產(chǎn)品時(shí)，呈現(xiàn)出良好的儲存穩(wěn)定性，但是儲存穩(wěn)定性可以通過將制劑包含在容器中來進(jìn)一步改進(jìn)。例如，在儲存期間API降解物(諸如CBEI、CBEII、OH-CBD和RRT0.96)的增加可以通過將制劑包含在容器中來減少。[0094]容器可以是瓶子，例如塑料瓶、金屬瓶或玻璃瓶。優(yōu)選地，瓶子由高密度聚乙烯(HDPE)、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚丙烯(PP)或玻璃制成。瓶子包裝是本領(lǐng)域技術(shù)人[0095]最優(yōu)選地，容器(藥物包裝)是泡罩包裝。泡罩包裝是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的?！芭菡职b”涵蓋若干種類型的用于消費(fèi)用商品、食品和藥物的預(yù)成型的包裝。術(shù)語“泡罩包裝”包括推落式(push-through)泡罩包裝、剝離-推按式(peel-push)泡罩包裝、撕開式(tear-open)泡罩包裝、可剝離的泡罩包裝和/或防兒童開啟的(childresistant)泡罩包裝。泡罩腔，用于容納單位劑型，該封蓋材料提供泡罩包裝被建立于其上的基礎(chǔ)部件。封蓋材料被布置在成形膜的包括至少一個(gè)腔的凹面的面上。使用本領(lǐng)域中已知的合適方法諸如通過熱中的一個(gè)或兩個(gè)可以包括層壓的結(jié)構(gòu)，該層壓的結(jié)構(gòu)包括多種材料諸如紙、聚合物和金屬的層?？蛇x擇地，這些部件中的一個(gè)或兩個(gè)可以包括單層。泡罩包裝部件的構(gòu)造決定了其針[0096]一種類型的成形膜是聚氯乙烯(PVC)成形膜。由于PVC的低成在制藥工業(yè)中通常被用作泡罩成形材料。PVC作為成形材料為泡罩包裝中的藥物產(chǎn)品提供針對氧氣進(jìn)入的良好保護(hù)，但提供有限的防潮保護(hù)(moistureprotection)。PVC成形膜可以是透明的或不透明的。PVC成形膜為藥物產(chǎn)品提供可接受的保護(hù)，但為對水分敏感的藥物產(chǎn)品僅提供有限的保護(hù)。[0097]另一種類別的成形膜是包含鋁的成形膜。當(dāng)鋁被用作成形材料時(shí)，它為水分和氧氣進(jìn)入提供大體上完全的屏障。令人驚訝的是，本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)這些特性將導(dǎo)致根據(jù)本發(fā)明的制劑的延長的保質(zhì)期。不希望受理論所束縛，屏障保護(hù)差異背后的原因是由于兩種材料的不同化學(xué)組成。通過鋁的滲透因?yàn)榉肿又g的小的空隙而被阻礙。[0098]泡罩包裝可以包括腔成形膜和封蓋材料。成形膜可以包含至少一個(gè)腔。[0099]成形膜和封蓋材料可以由不同的材料制成，或者可以由相同的材料制成。成形膜11可以具有層壓的結(jié)構(gòu)，或者可以由單層的材料制成。封蓋材料可以具有層壓的結(jié)構(gòu)，或者可以由單層的材料制成。[0100]成形膜可以包含聚合物、紙、鋁或其組合。聚合物優(yōu)選地選自由以下組成的組：聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、高密度聚乙烯成形膜由層壓的材料制成時(shí)，優(yōu)選的是封蓋材料包含鋁。[0104]封蓋材料可以包含聚合物、紙、鋁或其組合。聚合物可以選自由以下組成的組：聚乙烯(PE)、聚氯乙烯(PVC)、聚三氟氯乙烯(PCTFE)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、高密度聚乙烯[0106]優(yōu)選地，泡罩包裝是冷成形箔泡罩包裝(cold-formfoilblisterpack)(也被稱[0107]有利地，當(dāng)容器是泡罩包裝時(shí)，本發(fā)明的制劑，例如呈單位劑型的本發(fā)明的制劑，可以單獨(dú)地被去除，并且因此不污染被另外包含在密封的腔中的其他形式。此外，施用形式[0108]有利地，當(dāng)成形膜和封蓋材料兩者均包含鋁時(shí)，相對于作為獨(dú)立產(chǎn)品的制劑，根據(jù)本發(fā)明的制劑的儲存穩(wěn)定性被改進(jìn)，并且甚至比當(dāng)制劑被儲存在另一種類型的容器例如在成形膜和封蓋材料兩者中均不包含鋁的容器中時(shí)更好。不希望受理論所束縛，本發(fā)明人相信這是因?yàn)閷λ趾脱鯕獾臐B透性被顯著降低。[0109]容器可以包含干燥劑，例如小袋或罐中的干[0110]干燥劑是從空氣去除水分的任何干燥劑。干燥劑的實(shí)例包括活性炭、氯化鈣、金屬氧化物諸如堿土金屬氧化物(諸如氧化鈣)、堿土金屬氫氧化物(諸如氫氧化鈣)、堿土金屬的硫酸鹽(諸如硫酸鎂、硫酸鈣)、二氧化硅(硅膠)、氧化鋁和二氧化硅的鍵合的產(chǎn)物(硅鋁鋁和活性炭的混合物、合成沸石和活性炭的混合物、水鋁英石和活性炭的混合物(諸如添加有活性炭的水鋁英石，或與活性炭捏合的水鋁英石)、包含硅膠的漿料(諸如混合在紙纖維之間的超細(xì)硅膠，包裝在紙管中的硅膠)、包含氯化鈣的漿料(諸如用液體氯化鈣浸漬、干燥并涂覆有膜的紙材料)和包含水鋁英石的漿料(諸如用水鋁英石液體浸漬、干燥并涂覆膜的[0113]容器可以包含脫氧劑(oxygenabsorber)。[0114]脫氧劑從空氣吸收并去除氧氣。脫氧劑的實(shí)例包括基于金屬的物質(zhì)，該基于金屬的物質(zhì)通過與氧氣經(jīng)由化學(xué)鍵合進(jìn)行反應(yīng)(通常形成金屬氧化物組分)來去除氧氣。基于金屬的物質(zhì)包括元素鐵以及氧化鐵、氫氧化鐵、碳化鐵及類似物。用作脫氧劑的其他金屬包括兒茶酚和苯酚；以及并入樹脂和催化劑的聚合物材料。[0115]抗氧化劑[0116]制劑還可以包含抗氧化劑，優(yōu)選地以基于總組合物的從約0.001wt%至5wt%、更優(yōu)選地約0.001wt%至2.5wt%的量。[0117]抗氧化劑可以選自由以下組成的組：丁檸檬酸、檸檬酸鈉、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、卵磷脂、沒食子酸丙酯、硫酸鈉、硫代甘油(monothioglycerol)及其混合物。[0118]抗氧化劑的優(yōu)選的組是α-生育酚(維生素E)、硫代甘油、抗壞血酸、檸檬酸及其混[0119]有利地，當(dāng)制劑包含抗氧化劑時(shí)，制劑的穩(wěn)定性仍可以進(jìn)一步被改進(jìn)。[0120]另外的劑[0121]制劑可以另外地包含調(diào)味劑，諸如薄荷。[0122]制劑可以另外地包含甜味劑，諸如蔗糖。[0124];根據(jù)本發(fā)明的制劑可以呈選自由以下組成的組的口服劑型：粘膜粘附凝膠、片劑、膠囊和固體膠囊組成的組。[0125]口服劑型優(yōu)選地包含改性釋放劑。[0126]改性釋放劑可以選自由以下組成的組：聚甲基丙烯酸酯衍生物、羥丙甲纖維素衍[0127]改性釋放劑可以選自由以下組成的組：聚甲基丙烯酸酯衍生物(諸如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物或甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物);羥丙甲纖維素衍生物(諸如乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)和羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP));聚乙酸乙烯酯衍生物(諸如聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP));聚乙烯醚衍生物(諸如甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物);纖維素衍生物(諸如乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸對苯二甲酸纖維素、乙酸間苯二甲酸纖維素、乙酸[0128]改性釋放劑可以選自由以下組成的組：甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物、乙酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯(HPMC-AS)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)、聚乙酸乙烯鄰苯二甲酸酯(PVAP)、甲基乙烯基醚和馬來酸酐的共聚物、乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)、乙酸[0129]改性釋放劑可以是耐酸劑。[0130]改性釋放劑可以是腸溶劑。[0131]口服劑型的優(yōu)選的組是由凝膠膠囊和固體膠囊組成的組。當(dāng)口服藥物組合物呈膠囊的劑型時(shí)，藥物制劑被包含在膠囊中，并且膠囊包含改性釋放劑(作為膠囊材料的一部分，或膠囊包括包含改性釋放劑的包衣)。[0132]膠囊可以包含改性釋放劑作為膠囊材料的一部分，例如由包含改性釋放劑的材料制成的膠囊。[0133]膠囊可以涂覆有包含改性釋放劑的包衣，例如不由包含改性釋放劑的材料制成但是涂覆有包含改性釋放劑的包衣的膠囊。[0134]口服劑型可以是包含改性釋放劑的膠囊，例如由包含改性釋放劑的材料制成并且涂覆有包含改性釋放劑的包衣的膠囊。[0137]根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以被填充到具有改性釋放包衣的膠囊中，其中該包衣包含至少一種改性釋放劑。[0138]根據(jù)本發(fā)明的藥物制劑可以被填充到改性釋放膠囊中，該改性釋放膠囊包含至少一種改性釋放劑作為膠囊材料的一部分。[0139]優(yōu)選地，改性釋放膠囊包含改性羥丙基甲基纖維素(HPMC)(也被稱為“羥丙基甲基纖維素衍生物”和“羥丙甲纖維素衍生物”)。例如，改[0140]優(yōu)選地，改性釋放膠囊包括包含乙酸鄰苯二甲酸纖維素(CAP)的包衣。[0141]優(yōu)選的制劑[0142]優(yōu)選的是，根據(jù)本發(fā)明的IV型口服制劑在室溫和室壓力是固體，即優(yōu)選地制劑在20℃和1個(gè)大氣壓是固體。這樣的制劑在制造期間通常是流體，在室溫是固體，并且在37℃[0143]制劑可以包含基于藥物制劑的約20wt%至65wt%的溶劑和約25wt%至75wt%的泊洛沙姆。[0144]制劑可以包含基于藥物制劑的約20wt%至50wt%的溶劑和兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約25wt%至60wt%。[0145]制劑可以包含基于藥物制劑的約20wt%至30wt%的溶劑和兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約30wt%至60wt%。[0146]優(yōu)選地，制劑包含基于藥物制劑的約20wt%至30wt%的大麻素、約20wt%至30wt%的溶劑和兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約30wt%至[0147]優(yōu)選地，制劑包含：至少一種大麻素，其中大麻素是CBD;至少兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆124和泊洛沙姆188;以及溶劑，其中溶劑是檸檬酸三乙酯。更優(yōu)選地，制劑包含：基于藥物制劑的約20wt%至30wt%的CBD;約20wt%至30wt%的檸檬酸三乙酯；以及兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆124和泊洛沙姆188,其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約30wt%至60wt%。[0148]在高度優(yōu)選的制劑中，制劑包含：基于藥物制劑的約20wt%至30wt%的CBD;約20wt%至30wt%的檸檬酸三乙酯；抗氧化劑，其中抗氧化劑是α-生育酚；以及兩種泊洛沙姆，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆124和泊洛沙姆188,其中泊洛沙姆的總量為基于藥物制劑的約40wt%至50wt%。在該優(yōu)選的制劑中，制劑呈口服劑型的形式，其中口服劑型是膠囊；并且膠囊包含改性釋放劑。在該優(yōu)選的制劑中，口服劑型被包含在泡罩包裝中。[0149]優(yōu)選地，制劑由至少一種大麻素；至少一種泊洛沙姆；溶劑；以及任選地抗氧化劑組成，其中溶劑根據(jù)式(I)定義QR3R以下代表根據(jù)本發(fā)明的能夠在體溫形成凝膠的優(yōu)選的制劑。優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為固體凝膠)包含：25wt%的大麻二酚；34wt%的泊洛沙姆124;15wt%的泊洛沙姆188;以及26wt%的丙二醇。另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為凝膠)包含：25wt%的大麻二酚；34wt%的泊洛沙姆124;15wt%的泊洛沙姆188;以及26wt%的二乙酸甘油酯。另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為半固體凝膠)包含：25wt%的大麻二酚；25wt%的泊洛沙姆124;25wt%的泊洛沙姆407;以及25wt%的丙二醇。另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為固體)包含：25wt%的大麻二酚；35wt%的泊洛沙姆124;20wt%的泊洛沙姆188;以及20wt%的丙二醇。另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為凝膠)包含：35wt%的大麻二酚；28wt%的泊洛沙姆124;[0176]16wt%的泊洛沙姆188;以及[0177]22wt%的丙二醇。[0178]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為固體)包含：[0179]12.5wt%的大麻二酚；[0180]38wt%的泊洛沙姆124;[0181]19wt%的泊洛沙姆188;以及[0182]30wt%的丙二醇。[0183]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為凝膠)包含：[0184]25wt%的大麻二酚；[0185]27wt%的泊洛沙姆188;以及[0186]48wt%的二乙酸甘油酯。[0187]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為凝膠)包含：[0188]30wt%的大麻二酚；[0189]27wt%的泊洛沙姆188;以及[0190]43wt%的二乙酸甘油酯。[0191]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為凝膠)包含：[0192]25wt%的大麻二酚；[0193]27wt%的泊洛沙姆188;以及[0194]48wt%的三乙酸甘油酯。[0195]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為半固體凝膠)包含：[0196]25wt%的大麻二酚；[0197]27wt%的泊洛沙姆188;以及[0198]48wt%的丙二醇。[0199]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為固體)包含：[0200]25wt%的大麻二酚；[0201]35wt%的泊洛沙姆124;[0202]20wt%的泊洛沙姆188;以及[0203]20wt%的檸檬酸三乙酯。[0204]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為凝膠)包含：[0205]25wt%的大麻二酚；[0206]27wt%的泊洛沙姆188;以及[0207]48wt%的檸檬酸三乙酯。[0208]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為凝膠)包含：[0209]25wt%的次大麻二酚；[0210]27wt%的泊洛沙姆188;以及[0211]48wt%的檸檬酸三乙酯。[0212]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為固體)包含：[0213]25wt%的次大麻二酚；[0214]35wt%的泊洛沙姆124;[0215]20wt%的泊洛沙姆188;以及[0216]20wt%的丙二醇。[0217]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為固體)包含：[0218]20wt%的次大麻二酚；[0219]35wt%的泊洛沙姆124;[0220]25wt%的泊洛沙姆188;以及[0221]20wt%的三乙酸甘油酯。[0222]另外的優(yōu)選的口服藥物制劑(在室溫為固體)包含：[0223]25wt%的次大麻二酚；[0224]35wt%的泊洛沙姆124;[0225]20wt%的泊洛沙姆188;以及[0226]20wt%的檸檬酸三乙酯。[0227]治療[0228]制劑用于在療法中使用，優(yōu)選地用于在兒科癲癇中使用。[0229]制劑還可以用于治療選自由以下組成的組的疾病或紊亂：Dravet綜合征、Lennox[0230]如已經(jīng)陳述的，大麻二酚對于在本發(fā)明中使用是優(yōu)選的。大麻二酚可以用于治療失張力性發(fā)作、失神性發(fā)作或部分性發(fā)作，特別是單純性發(fā)作或復(fù)雜性發(fā)作。大麻二酚在減少患有包括以下的病因的患者的發(fā)作方面是特別有效的：Lennox-Gastaut綜合征；結(jié)節(jié)性性癲癇；神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積癥(NCL)和腦異常。[0231]此外，包含CBDV和/或CBDA的制劑可以用于治療孤獨(dú)癥譜系障礙，特別是雷特綜合此，包含CBDV和/或CBDA的制劑可以在治療這樣的紊亂的方法中是有用的。[0232]本發(fā)明的制劑可以在治療患有紊亂的患者的方法中是有用的，所述紊亂選自由以爾茨海默病和孤獨(dú)癥。[0233]當(dāng)在制劑中使用大麻二酚時(shí)，制劑可以在治療患者的失張力性發(fā)作、失神性發(fā)作或部分性發(fā)作，特別是單純性發(fā)作或復(fù)雜性發(fā)作的方法中是有用的。該制劑在減少患有包括以下的病因的患者的發(fā)作的方法中是特別有效的：Lennox-Gastaut綜合征；結(jié)節(jié)性硬化癇；神經(jīng)元蠟樣質(zhì)脂褐質(zhì)沉積癥(NCL)和腦異常。[0234]治療方法包括向患者施用治療有效量的制劑或根據(jù)本發(fā)明的制劑中的大麻素。[0236]“大麻素”是一組化合物，包括內(nèi)源性大麻素、植物大麻素以及既不是內(nèi)源性大麻素也不是植物大麻素的在下文中稱為“合成大麻素”的大麻素。[0237]“內(nèi)源性大麻素”是作為CB1受體和CB2受體的高親和力配體的內(nèi)源性大麻素。[0238]“植物大麻素”是源于自然界并且可以在大可以存在于包括植物藥物物質(zhì)(botanicaldrugsubstance)的提取物中、被分離或合成地再產(chǎn)生。[0239]“合成大麻素”是能夠與大麻素受體(CB1和/或CB2)相互作用但并非內(nèi)源性地存在或在大麻屬植物中沒有找到的那些化合物。實(shí)例包括WIN55212和利莫那班(rimonabant)。[0240]“分離的植物大麻素”是已經(jīng)從大麻屬植物中提取并純化至使得所有另外的組分諸如次級且次要(secondaryandminor)大麻素級分以及非大麻素級分已經(jīng)被去除的程度的植物大麻素。[0241]“合成大麻素”是已經(jīng)通過化學(xué)合成產(chǎn)生的大麻素。該術(shù)語包素改性，通過例如形成其藥學(xué)上可接受的鹽來改性。[0242]“大體上純的”大麻素被定義為以大于95%(w/w)純度存在的大麻素、更優(yōu)選地以大于96%(w/w)至97%(w/w)直至98%(w/w)至99%(w/w)純度及更大的純度存在的大麻素。[0243]“高度純化的”大麻素被定義為這樣的大麻并且純化到與大麻素共提取的其他大麻素和非大麻素組分已經(jīng)被大體上去除的程度，使得高度純化的大麻素大于或等于95%(w/w)的純度。[0244]“植物藥物物質(zhì)”或“BDS”在2000年8月美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部食品與藥物管理局藥物評價(jià)與研究中心(USDepartmentofHealthandHumanServices,FoodandDrugAdministrationCentreforDrugEvaluationandResearch)的工業(yè)植物藥物產(chǎn)品指南更多種植物、海藻或微小真菌(microscopicfungi)的藥物。該藥物通過以下工藝中的一種工藝”。[0245]植物藥物物質(zhì)不包括源自天然來源的高度純化的或化學(xué)改性的物質(zhì)。因此，在大麻屬的情況下，源自大麻屬植物的BDS不包括高度純化的藥典級大麻素。[0246]“油”通常被定義為疏水性和親脂性兩者的單一化合物或化合酯是衍生自甘油和三當(dāng)量、兩當(dāng)量或一當(dāng)量脂肪酸的酯。對于每個(gè)酯鍵，甘油二酯和甘油三酯可以具有相同的脂肪酸或它們可以具有不同的脂肪酸。示例性的脂肪酸包括具有飽和的了本發(fā)明的目的，大麻素不被認(rèn)為是油。[0249]如本文所使用的“改性釋放”指的是將口服劑型改性以在口服劑型的口服施用之后延遲釋放藥物，或釋放藥物持續(xù)延長的時(shí)間段，或釋放藥物至特定靶的過程和結(jié)果。為了本發(fā)明的目的，羥丙基甲基纖維素(HPMC)不被認(rèn)為是改性釋放劑。[0250]如本文所使用的“耐酸的(Acid-resistant)”或“耐酸性(acidresistance)”意指口服劑型在具有小于5、優(yōu)選地小于4、更優(yōu)選地小于3、甚至更優(yōu)選地小于2的pH的溶液中實(shí)質(zhì)上不溶解(或崩解);但在具有超過5的pH的溶液中溶解。例如，口服劑型可以在胃酸中不溶解。[0251]術(shù)語“腸溶”意指口服劑型在胃酸(處于進(jìn)食狀態(tài)或禁食狀態(tài))中或在胃中實(shí)質(zhì)上不溶解(或崩解),但在腸(小腸、大腸)中溶解。例如，口服劑型可以在空腸或結(jié)腸等中實(shí)質(zhì)上溶解。實(shí)施例[0252]1.實(shí)施例中使用的分析程序、大麻素和賦形劑[0253]1.1.再水合(RH)程序[0254]包含至少一種大麻素、至少一種溶劑和至少一種泊洛沙姆的IV型口服藥物制劑(OPF)在第3類(Class-3)玻璃無色透明小瓶中通過在室溫(RH-RT)添加20mL注射用水或通過在37℃(RH-37)添加20mL注射用水來再水合。將小瓶渦旋持續(xù)10秒。[0257]1.3.再水合的OPF的外觀[0258]在再水合之后，目視檢查制劑的均勻性以及顆粒和/或未再水合的OPF的存在。泡沫的存在是使用足夠的泊洛沙姆以使大麻素再水合的指示。[0259]1.4.再水合流體中大麻素的釋放[0260]再水合流體中大麻素的釋放被測試如下：地制備測試樣品。樣品可以以較高的濃度制備，以確保相關(guān)物質(zhì)或降解物的準(zhǔn)確定量。[0262]1.5.大麻素[0265]LutrolL44(BASF,泊洛沙姆124:P124)、LutrolF68(BASF,泊洛沙姆188:P188)、LutrolF87(BASF,泊洛沙姆237:P237)、LutrolF108(BASF,泊洛沙姆338:P338)、LutrolF127(BASF,泊洛沙姆407,P407)、甘油(Sigma:gly)、二乙酸甘油酯(Sigma:di)、三乙酸甘油酯(Sigma:tri)、丙二醇(Sigma:PG)、乙醇(Fischer)、二乙酸丙二醇酯(Sigma:PGDA)、檸檬酸三乙酯(Sigma:TEC)。[0266]1.7.熔化程序[0267]除非另外陳述，否則所有制劑使用以下方法來產(chǎn)生。將賦形劑和大麻素稱重到容器中，并且加熱直到熔化。在冷卻后，將凝膠按重量填充到膠囊或小瓶中。凝膠的粘度是溫[0268]可選擇地，可以制造基于凝膠的制劑，其中賦形劑和大麻素可以被溶解到有機(jī)溶劑諸如乙醇、甲醇、丙醇中，并且在蒸發(fā)掉有機(jī)溶劑以將凝膠留在小瓶中的工藝步驟的情況下被填充到玻璃小瓶中。[0269]2.穩(wěn)定性[0270]測量作為獨(dú)立產(chǎn)品的制劑的穩(wěn)定性以及根據(jù)本發(fā)明儲存在容器中的制劑的穩(wěn)定性。穩(wěn)定性研究表明，獨(dú)立產(chǎn)品具有良好的儲存穩(wěn)定性，但是當(dāng)產(chǎn)品被儲存在容器中時(shí)，穩(wěn)定性被改進(jìn)，并且當(dāng)容器是具有均包含鋁的成形膜和封蓋材料的泡罩包裝(Alu/Alu泡罩包[0271]3.獨(dú)立穩(wěn)定性[0272]OPF的穩(wěn)定性根據(jù)ICH指南Q1A-Q1F評價(jià)。將樣品在25℃±2℃/60%RH±5%、30℃±2℃/65%RH±5%RH和40℃±2℃/75%RH±5%儲存。OPF的穩(wěn)定性通過上文描述的化學(xué)分析和外觀來評估?；瘜W(xué)分析通過上文描述的指示穩(wěn)定性的HPLC方法進(jìn)行。除了在6個(gè)月時(shí)進(jìn)行6次重復(fù)實(shí)驗(yàn)之外，每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的重復(fù)實(shí)驗(yàn)數(shù)目為3次。樣品制備：0.1mL再水合的OPF用[0273]制備以下制劑用于獨(dú)立穩(wěn)定性研究。[0274]IV型制劑(150mg/膠囊):30%w/wCBD;5%w/wP124;40%w/wP188;以及25%w/w檸檬酸三乙酯。[0275]穩(wěn)定性測試的目的是提供關(guān)于藥物產(chǎn)品的質(zhì)量在各種環(huán)境因素諸如溫度和濕度的影響下如何隨時(shí)間變化的證據(jù)。為了說明根據(jù)本發(fā)明的IV型制劑呈現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，[0276]穩(wěn)定性研究的結(jié)果在下文表1-表3中表示。表1呈現(xiàn)了在25℃±2℃/60%RH±5%儲存的樣品的數(shù)據(jù)。表2呈現(xiàn)了在30℃±2℃/65%RH±5%RH儲存的樣品的數(shù)據(jù)。表3呈現(xiàn)了在40℃±2℃/75%RH±5%儲存的樣品的數(shù)據(jù)。時(shí)間點(diǎn)(月)CBD含量(mg/膠囊)(初始CBD含量的%)表2時(shí)間點(diǎn)(月)0367CBD含量(mg/膠囊)(初始CBD含量的%)時(shí)間點(diǎn)(月)036CBD含量(mg/膠囊)(初始CBD含量的%)[0283]如表1-表3中示出的，根據(jù)本發(fā)明的IV型制劑呈現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性，即使在嚴(yán)苛的條件諸如40℃±2℃/75%RH±5%下。即使在40℃±2℃/75%RH±5%的儲存條件下，在6個(gè)月之后回收98%的初始CBD含量。[0284]總之，已經(jīng)示出根據(jù)本發(fā)明的IV型制劑呈現(xiàn)出優(yōu)異的穩(wěn)定性。[0285]4.容器中的穩(wěn)定性[0286]穩(wěn)定性測試的目的是提供關(guān)于藥物產(chǎn)品的質(zhì)量在各種環(huán)境因素諸如溫度和濕度的影響下如何隨時(shí)間變化的證據(jù)。為了說明根據(jù)本發(fā)明包含在容器中的制劑呈現(xiàn)出優(yōu)異的[0287]在研究中評估了三個(gè)樣品集。制備以下制劑用于容器中的穩(wěn)定性研