2025BSH實踐建議：具有腎臟意義的單克隆丙種球蛋白病的診斷和管理解讀精準診斷與個性化管理指南目錄第一章第二章第三章MGRS定義與核心概念篩查與識別策略診斷技術(shù)與流程目錄第四章第五章第六章病理分型與特征治療決策與管理多學(xué)科協(xié)作與隨訪MGRS定義與核心概念1.MGRS與MGUS/MM的關(guān)鍵區(qū)別標準MGUS要求血清M蛋白<3g/dL且骨髓漿細胞<10%；SMM的M蛋白≥3g/dL或骨髓漿細胞10%-60%，但無CRAB/MDE；MGRS的血液學(xué)表現(xiàn)可類似MGUS/SMM，但必須合并腎臟病理證實與M蛋白相關(guān)。血液學(xué)標準差異MGUS/SMM通常僅需監(jiān)測，而MGRS因腎臟進展風(fēng)險需積極干預(yù)（如化療或干細胞移植），類似MM的治療策略。治療必要性差異直接沉積機制M蛋白或其片段（如輕鏈）直接沉積于腎組織，導(dǎo)致AL淀粉樣變性、單克隆免疫球蛋白沉積病（MIDD）或纖維樣腎小球病，病理可見特異性免疫球蛋白沉積或剛果紅染色陽性?？寺⌒则炞C通過骨髓活檢/流式確認克隆性漿細胞或B細胞增殖，且腎臟病理與M蛋白類型（如IgG-κ）一致，排除繼發(fā)性腎病（如感染、自身免疫?。討B(tài)監(jiān)測意義即使M蛋白水平低，若腎臟損害進展（如eGFR快速下降）需高度懷疑MGRS，強調(diào)腎活檢在病因診斷中的必要性。間接致病機制M蛋白激活補體（如C3腎小球?。┗蛞鹄淝虻鞍籽Y、血栓性微血管?。═MA），通過炎癥或微循環(huán)障礙損傷腎臟，需結(jié)合免疫熒光和電鏡鑒別。腎臟損害與克隆性增殖的因果關(guān)聯(lián)MGUS/SMM的漿細胞比例分別<10%和10%-60%，若≥60%或存在髓外病變則診斷為MM；MGRS允許漿細胞比例低于MM閾值，但需滿足腎臟損害標準。骨髓漿細胞比例MGUS的M蛋白<3g/dL，SMM≥3g/dL但無CRAB；MGRS無嚴格M蛋白閾值，即使低水平（如<1g/dL）也可致病，需結(jié)合腎臟病理。M蛋白水平高危細胞遺傳學(xué)（如t(4;14)、del17p）多見于MM，但MGRS可能合并低危異常（如MAF易位），需通過FISH檢測輔助風(fēng)險評估。遺傳學(xué)異常全身低劑量CT或PET-CT用于排除MM的溶骨性病變；MRI可檢測骨髓浸潤，但MGRS患者可能僅表現(xiàn)為腎臟特異性異常。影像學(xué)評估排除血液惡性腫瘤的診斷閾值篩查與識別策略2.MGUS患者的定期腎臟評估指標血清肌酐與估算腎小球濾過率（eGFR）：每6-12個月監(jiān)測一次，評估腎功能變化趨勢，早期發(fā)現(xiàn)腎損傷跡象。尿蛋白定量與尿蛋白電泳：通過24小時尿蛋白或尿蛋白/肌酐比值檢測，結(jié)合電泳技術(shù)鑒別單克隆輕鏈蛋白尿。血清游離輕鏈（sFLC）比值：定期檢測κ/λ比值，異常比值（超出參考范圍）提示單克隆蛋白可能累及腎臟。CKD3a-5期患者需每年計算腎衰竭風(fēng)險方程(KFRE)，5年內(nèi)終末期腎病(ESKD)風(fēng)險>5%需立即轉(zhuǎn)診KFRE風(fēng)險評估模型ACR>70mg/mmol或PCR>100mg/mmol為轉(zhuǎn)診紅線，ACR>30mg/mmol合并鏡下血尿同樣需轉(zhuǎn)診蛋白尿閾值標準eGFR年下降速率>5ml/min/1.73m2需啟動腎病專科評估流程eGFR快速下降當血清游離輕鏈比值(κ/λ)超出0.26-1.65范圍時，即使腎功能正常也需轉(zhuǎn)診排查輕鏈腎病輕鏈特異性檢測初級醫(yī)療轉(zhuǎn)診的腎功能警戒標準免疫固定電泳的優(yōu)越性01可識別尿液中微量單克隆免疫球蛋白，敏感性較常規(guī)試紙高10倍，能檢測到<150mg/L的輕鏈蛋白24小時尿輕鏈定量02對輕鏈型MGUS診斷至關(guān)重要，尿輕鏈>500mg/24h提示高腫瘤負荷可能假陽性規(guī)避措施03避免使用磺基水楊酸法檢測尿蛋白，該方法會與單克隆輕鏈產(chǎn)生假陽性反應(yīng)尿液檢測的注意要點與局限診斷技術(shù)與流程3.剛果紅染色應(yīng)用：針對疑似淀粉樣變性病例必須進行剛果紅染色，陽性結(jié)果在偏振光下呈現(xiàn)蘋果綠雙折光，同時需結(jié)合質(zhì)譜分析確定淀粉樣蛋白類型（如AL型或AH型）。病理學(xué)三聯(lián)檢查：腎活檢需同步進行光鏡（蘇木精-伊紅/PAS/Masson染色）、免疫熒光（IgG/IgM/IgA/κ/λ輕鏈）及電鏡檢查，以識別單克隆免疫球蛋白沉積特征。例如電鏡下輕鏈沉積病可見顆粒狀電子致密物，而淀粉樣變性表現(xiàn)為無序排列的纖維結(jié)構(gòu)。克隆限制性驗證：當常規(guī)免疫熒光顯示單一補體C3或單一免疫球蛋白陽性時，需加做免疫球蛋白亞型（如IgG1-4）和蛋白酶修復(fù)的石蠟切片免疫熒光，確認κ或λ輕鏈的克隆限制性沉積，這是診斷MGRS的關(guān)鍵依據(jù)。腎活檢聯(lián)合免疫熒光/電鏡技術(shù)檢測敏感性差異顯著:游離輕鏈檢測敏感性遠超總輕鏈（單位差1000倍），《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》明確將sFLC比值≥100作為診斷標準。臨床符合率存疑:研究顯示sTLC與sFLC檢測結(jié)果總符合率僅56.72%，強調(diào)游離輕鏈檢測對MM診斷不可替代性。動態(tài)監(jiān)測價值突出:sFLC異常比值（>100或<0.01）可早期提示克隆性漿細胞增殖，且能用于治療反應(yīng)評估及MRD監(jiān)測。血清/尿M蛋白與游離輕鏈檢測克隆源性驗證方法（骨髓活檢+流式）骨髓組織學(xué)檢查評估漿細胞浸潤比例（通常<10%），CD138免疫組化可量化克隆性漿細胞，同時需排除多發(fā)性骨髓瘤或淋巴漿細胞淋巴瘤等惡性腫瘤。骨髓穿刺與活檢通過CD38/CD138/CD19/CD45/CD56標記panel檢測異常漿細胞表型（如CD19-/CD56+），靈敏度達10^-4，可發(fā)現(xiàn)微小克隆群體。多參數(shù)流式細胞術(shù)熒光原位雜交（FISH）檢測IgH重排、13q缺失等遺傳學(xué)異常，有助于判斷克隆惡性潛能，指導(dǎo)治療決策。細胞遺傳學(xué)分析病理分型與特征4.LCDD病理機制單克隆輕鏈直接沉積于腎小球基底膜和系膜區(qū)，電鏡可見顆粒狀電子致密物沉積，臨床以蛋白尿和腎功能損傷為主。診斷標志物血清/尿免疫固定電泳檢測單克隆輕鏈（κ或λ），腎活檢組織質(zhì)譜分析或免疫組化確認輕鏈類型為確診金標準。AL淀粉樣變特征由單克隆免疫球蛋白輕鏈錯誤折疊形成淀粉樣纖維沉積，剛果紅染色陽性，腎臟表現(xiàn)為腎病綜合征或進行性腎功能衰竭。直接沉積型（AL淀粉樣變/LCDD）致病機制冷球蛋白血癥由循環(huán)免疫復(fù)合物（含IgMκ/IgG）低溫沉積引發(fā)血管炎，C3腎病則因補體替代途徑異常激活導(dǎo)致C3沉積冷球蛋白血癥可見腎小球毛細血管內(nèi)"假血栓"形成，電鏡顯示管狀包涵體；C3腎病表現(xiàn)為C3dominant沉積伴膜增生性改變冷球蛋白血癥需37℃采血后4℃觀察沉淀，血清補體C4顯著降低；C3腎病需排除單克隆球蛋白干擾的補體檢測Ⅱ型冷球蛋白血癥（混合型）多與HCV感染相關(guān)，Ⅲ型（多克隆型）常見于SLE等自身免疫病病理表現(xiàn)診斷要點特殊亞型間接損傷型（冷球蛋白血癥/C3腎病）01組織學(xué)特征光鏡顯示系膜增生或膜增生性改變，免疫熒光可見IgG3κ/IgG1λ等單克隆沉積，常伴C3共沉積02電鏡表現(xiàn)不同亞型沉積物形態(tài)各異，可表現(xiàn)為纖維樣（16-24nm）、微管樣（30-50nm）或指紋樣結(jié)構(gòu)03鑒別診斷需排除感染后腎炎（鏈球菌DNAse-B陽性）及狼瘡腎炎（滿堂亮熒光+臨床SLE標準）增生性腎小球腎炎伴單克隆Ig沉積治療決策與管理5.對于克隆性漿細胞或B細胞增殖程度較低的患者，優(yōu)先采用低強度治療方案，如蛋白酶體抑制劑（硼替佐米）聯(lián)合地塞米松，以平衡療效與毒性。需密切監(jiān)測血液學(xué)緩解和腎功能變化。若克隆增殖顯著但未達惡性腫瘤標準（如MM或WM），需強化治療，如環(huán)磷酰胺聯(lián)合硼替佐米或免疫調(diào)節(jié)藥物（來那度胺）。治療目標為深度血液學(xué)緩解以延緩腎臟損害進展。部分患者克隆難以檢測但腎臟病變明確，需結(jié)合腎活檢病理類型（如AL淀粉樣變性）選擇經(jīng)驗性靶向治療，并定期評估克隆復(fù)現(xiàn)風(fēng)險。低克隆負荷患者中高克隆負荷患者隱匿性克隆患者基于克隆負荷的分層治療模型蛋白酶體抑制劑為核心硼替佐米為基礎(chǔ)的治療是MGRS的一線選擇，尤其對輕鏈相關(guān)腎?。ㄈ绲矸蹣幼冃裕┯行?，可快速降低游離輕鏈負荷，改善器官功能。自體干細胞移植（ASCT）適用于年齡≤65歲、體能狀態(tài)良好且無嚴重合并癥的患者。ASCT前需通過誘導(dǎo)治療達到部分緩解以上，移植后需長期隨訪以監(jiān)測復(fù)發(fā)。BTK抑制劑的應(yīng)用華氏巨球蛋白血癥（WM）相關(guān)MGRS患者首選伊布替尼等BTK抑制劑，可特異性抑制B細胞克隆增殖，減少IgM介導(dǎo)的腎臟損傷。CAR-T細胞療法的探索針對復(fù)發(fā)/難治性病例，靶向BCMA或CD19的CAR-T療法正在臨床試驗中，可能為特定患者提供新的治療選擇。靶向化療與自體干細胞移植指征支持治療與腎臟保護措施嚴格控制血壓（目標<130/80mmHg），優(yōu)先選用ACEI/ARB類藥物以減少蛋白尿，延緩腎功能惡化。需監(jiān)測高鉀血癥及eGFR波動。血壓與蛋白尿管理患者免疫功能低下，建議接種肺炎球菌、流感及COVID-19疫苗。必要時使用免疫球蛋白替代治療或預(yù)防性抗生素。感染預(yù)防與疫苗接種低鹽飲食減輕水腫，限制蛋白質(zhì)攝入（0.8g/kg/d）以減輕腎臟負擔。合并腎病綜合征時需補充白蛋白并監(jiān)測電解質(zhì)。營養(yǎng)與液體平衡多學(xué)科協(xié)作與隨訪6.聯(lián)合診斷機制腎臟科負責(zé)腎活檢組織學(xué)評估（光鏡/電鏡/免疫熒光），血液科主導(dǎo)克隆性漿細胞檢測（血清蛋白電泳、骨髓穿刺等），病理科提供精準的MGRS分型（如AL淀粉樣變性、輕鏈沉積病等）。三方需共享數(shù)據(jù)并定期會診，避免漏診或誤診。治療決策整合血液科制定克隆清除方案（如硼替佐米+地塞米松），腎臟科同步管理腎功能（如血漿置換降輕鏈負荷），病理科動態(tài)監(jiān)測治療后的組織學(xué)變化。協(xié)作中需評估患者耐受性，調(diào)整藥物劑量以減少腎毒性。腎內(nèi)/血液/病理三科協(xié)作框架血液學(xué)緩解標準通過血清游離輕鏈（sFLC）比值、M蛋白水平評估克隆抑制效果，完全緩解定義為sFLC比值正常且M蛋白消失，部分緩解為sFLC下降≥50%。腎臟功能指標定期檢測尿蛋白肌酐比（UPCR）、估算腎小球濾過率（eGFR），緩解需滿足UPCR下降≥50%或eGFR穩(wěn)定/改善。腎活檢復(fù)查可確認組織學(xué)修復(fù)（如淀粉樣物質(zhì)沉積減少）。復(fù)發(fā)預(yù)警信號sFLC比值回升、新發(fā)蛋白尿或eGFR驟降提示復(fù)發(fā)可能，需啟動骨髓影像學(xué)（PET-CT）排查漿細胞瘤，并調(diào)整治療方案（如換用來那度胺聯(lián)合CD38單抗）。