膽堿酯酶抑制藥第六章第二節(jié)

根據(jù)其與AChE結(jié)合后解離的難易程度分為:易逆性膽堿酯酶抑制藥:新斯的明、毒扁豆堿難逆性膽堿酯酶抑制藥:有機(jī)磷酸酯類★藥物作用機(jī)制：與AchE結(jié)合（易逆性或難逆性）,抑制該酶活性,使突觸間隙Ach增多,激動(dòng)M-R、N-R，產(chǎn)生M樣和N樣作用。新斯的明（neostigmine,prostigmine）【藥理作用特點(diǎn)】對(duì)骨骼肌興奮作用最強(qiáng)。機(jī)制★：①抑制AchE,使神經(jīng)-肌肉接頭處Ach↑②直接激動(dòng)運(yùn)動(dòng)終板NM受體③促進(jìn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach2.對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的興奮作用較強(qiáng);3.對(duì)心血管、眼和支氣管平滑肌作用較弱。一、易逆性膽堿酯酶抑制藥Ach膽堿乙酸運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢骨骼肌細(xì)胞N受體

新斯的明(+)(-)(+)新斯的明興奮骨骼肌的作用機(jī)制【臨床應(yīng)用】1.重癥肌無力（常規(guī)治療藥物）

病理變化：自身免疫性疾病，血清中可檢測(cè)出抗Ach受體的抗體，運(yùn)動(dòng)終板Ach受體數(shù)量減少70%~90%，神經(jīng)肌肉傳遞障礙。

治療：嚴(yán)重患者可皮下或肌肉注射，注射0.5mg后可迅速緩解癥狀。通常采用口服量10~15mg/次，每日3~4次。2.術(shù)后腹脹氣和尿潴留3.陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速(臨床少用)

皮下或肌肉注射0.5-1mg→心率減慢。4.非去極化型肌松藥中毒的解救筒箭毒堿中毒時(shí)的解救?！静涣挤磻?yīng)】

毒性低、副作用少過量可致“膽堿能危象”，使肌無力加重。【禁忌癥】

機(jī)械性腸梗阻、尿路梗阻；支氣管哮喘和房室傳導(dǎo)阻滯。

毒扁豆堿（physostigmine,eserine)特點(diǎn)：①選擇性低，不良反應(yīng)大。②對(duì)眼的作用與毛果蕓香堿相似，

(作用機(jī)制不同)但起效快，較強(qiáng)而持久③可通過血腦屏障，激活中樞膽堿能神經(jīng)

④青光眼（滴眼，壓迫內(nèi)眥）

與毛果蕓香堿合用二、難逆性膽堿酯酶抑制藥（第44章第一節(jié)）

有機(jī)磷酸酯類（有機(jī)磷或有機(jī)磷農(nóng)藥）：敵百蟲、敵敵畏、樂果、1605、1059、沙林、梭曼等。

中毒途徑：皮膚、消化道和呼吸道?！局卸緳C(jī)制】★

難逆性抑制膽堿酯酶有機(jī)磷＋膽堿酯酶磷酰化膽堿酯酶難逆性結(jié)合（AChE）（失活老化）ACh堆積(＋)MR、NR中毒癥狀

【中毒癥狀】（一）急性中毒輕度中毒：M樣癥狀中度中毒：M樣癥狀和N樣癥狀重度中毒：M樣、N樣癥狀加重伴中樞癥狀有機(jī)磷酸酯類中毒的癥狀

有機(jī)磷的作用

中毒癥狀Ｍ樣作用：興奮虹膜括約肌及睫狀肌促進(jìn)腺體分泌興奮平滑肌呼吸道：胃腸道：膀胱：抑制心臟，擴(kuò)張血管Ｎ樣作用：興奮骨骼肌中樞作用：先興奮后抑制Ｍ樣癥狀：瞳孔縮小，視力膜糊，眼痛流涎，出汗或大汗淋漓，呼吸道分泌物增加，濕啰音支氣管痙攣，呼吸困難，大蒜味惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、大便失禁小便失禁心率減慢、血壓降低Ｎ樣癥狀：肌肉震顫、抽搐、重者肌無力中樞癥狀：不安、震顫、譫妄、昏迷等【中毒癥狀】（二）慢性中毒（三）遲發(fā)性神經(jīng)損害【急性中毒的治療】1、迅速清除毒物：清洗皮膚、洗胃（2%碳酸氫鈉或清水，

敵百蟲忌堿、對(duì)硫磷忌酸。）、導(dǎo)瀉；2、對(duì)癥治療：吸氧、人工呼吸、補(bǔ)液等；3、及早用特效解毒藥：

阿托品和膽堿酯酶復(fù)活藥

㈠M受體阻斷藥

阿托品—大劑量常用解毒藥

與體內(nèi)堆積的ACh競(jìng)爭(zhēng)M受體而阻斷M受體，迅速緩解M樣癥狀及部分中樞癥狀。

缺點(diǎn)：不能緩解N樣癥狀；不能使被抑制的AChE復(fù)活?！窘舛緳C(jī)制及療效】★【用藥原則】1、早期、足量、反復(fù)用藥；2、出現(xiàn)阿托品化后，逐漸減量并延長(zhǎng)給藥間隔時(shí)間,癥狀基本消失后，仍需維持用藥24小時(shí)以上再停藥。3、中、重度中毒須配合應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)合藥。阿托品化的指針：瞳孔散大、顏面潮紅、腺體分泌減少、輕度躁動(dòng)不安、肺部啰音減少或消失。

氯解磷定（PAM－Cl）－－作用強(qiáng)、不良反應(yīng)較輕、可i.m.、i.v.、p.o。為首選。

碘解磷定（PAM）－－作用較弱、不良反應(yīng)多、只能i.v.㈡膽堿酯酶復(fù)活藥【解毒機(jī)制】★1、使膽堿酯酶復(fù)活：（復(fù)活）（末老化）解磷定＋磷?；憠A酯酶磷?；饬锥ǎ獳ChE解磷定＋有機(jī)磷磷?；饬锥ǎo毒、尿排）2、與血中游離的有機(jī)磷結(jié)合而解毒：3、直