免疫聯(lián)合治療的脂代謝重編程演講人免疫聯(lián)合治療的脂代謝重編程01引言：免疫聯(lián)合治療的突破與脂代謝重編程的興起02脂代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)：免疫細(xì)胞功能的“代謝開關(guān)”03目錄01免疫聯(lián)合治療的脂代謝重編程02引言：免疫聯(lián)合治療的突破與脂代謝重編程的興起引言：免疫聯(lián)合治療的突破與脂代謝重編程的興起在腫瘤治療的革新浪潮中，免疫聯(lián)合治療已成為繼手術(shù)、放療、化療、靶向治療后的第五大治療支柱，通過協(xié)同激活機體免疫系統(tǒng)實現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)殺傷。以PD-1/PD-L1抑制劑、CTLA-4抑制劑為代表的免疫檢查點抑制劑（ICIs）聯(lián)合化療、靶向治療、抗血管生成治療或細(xì)胞療法，已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌、肝癌等多種腫瘤中顯著提升療效，部分患者甚至可實現(xiàn)長期生存。然而，臨床實踐與基礎(chǔ)研究均發(fā)現(xiàn)，免疫聯(lián)合治療的響應(yīng)率仍存在顯著異質(zhì)性——僅約20%-40%的患者能獲得持久緩解，而部分患者治療后會出現(xiàn)原發(fā)性或繼發(fā)性耐藥。深入探索其調(diào)控機制，已成為突破療效瓶頸的關(guān)鍵。近年來，“代謝重編程”作為腫瘤免疫微環(huán)境（TME）調(diào)控的核心環(huán)節(jié)逐漸受到關(guān)注。脂代謝作為細(xì)胞能量代謝與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要樞紐，不僅為免疫細(xì)胞活化提供能量與生物合成前體，更通過脂質(zhì)分子直接影響免疫細(xì)胞的功能分化與表型塑造。引言：免疫聯(lián)合治療的突破與脂代謝重編程的興起在免疫聯(lián)合治療背景下，腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞之間的代謝競爭與互作被進(jìn)一步放大，脂代謝重編程成為決定治療響應(yīng)的核心“開關(guān)”。例如，聯(lián)合治療可能通過改變腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)攝取與合成能力，影響免疫抑制性脂質(zhì)（如前列腺素E2、脂質(zhì)過氧化物）的分泌；或通過調(diào)控T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞的脂質(zhì)氧化與合成通路，決定其是走向效應(yīng)功能（如細(xì)胞毒性）還是耗竭狀態(tài)。作為一名長期從事腫瘤免疫代謝研究的科研工作者，我在實驗室中反復(fù)觀察到：當(dāng)通過基因敲除或藥物干預(yù)阻斷特定脂代謝通路（如脂肪酸合成）時，聯(lián)合免疫治療的小鼠腫瘤模型中CD8+T細(xì)胞的浸潤與殺傷能力顯著增強，而腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）的促炎表型比例明顯上升。這些現(xiàn)象讓我深刻意識到：脂代謝重編程并非免疫聯(lián)合治療的“旁觀者”，而是主動參與者與關(guān)鍵調(diào)控者。本文將從脂代謝基礎(chǔ)、聯(lián)合治療誘導(dǎo)的代謝改變、對療效的影響及干預(yù)策略四個維度，系統(tǒng)闡述免疫聯(lián)合治療中脂代謝重編程的機制與意義，為優(yōu)化治療策略提供新思路。03脂代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)：免疫細(xì)胞功能的“代謝開關(guān)”脂代謝重編程的生物學(xué)基礎(chǔ)：免疫細(xì)胞功能的“代謝開關(guān)”脂代謝涵蓋脂肪酸合成（FAS）、脂肪酸氧化（FAO）、膽固醇代謝、磷脂代謝等多個分支，不同免疫細(xì)胞根據(jù)其功能狀態(tài)，對脂代謝通路的依賴存在顯著差異。理解這些基礎(chǔ)特征，是解析免疫聯(lián)合治療中脂代謝重編程的前提。靜息與活化免疫細(xì)胞的脂代謝特征差異1.靜息免疫細(xì)胞：以氧化磷酸化（OXPHOS）與FAO為主導(dǎo)靜息態(tài)的T細(xì)胞、NK細(xì)胞等適應(yīng)性免疫細(xì)胞，主要依賴線粒體OXPHOS產(chǎn)生ATP，能量來源以葡萄糖氧化和FAO為主。此時，細(xì)胞脂肪酸合成酶（FASN）、乙酰輔酶A羧化酶（ACC）等合成通路活性較低，而肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1（CPT1，F(xiàn)AO限速酶）表達(dá)較高，脂肪酸β氧化為細(xì)胞提供持續(xù)能量。巨噬細(xì)胞在靜息狀態(tài)（M0型）下同樣以FAO為主，維持基礎(chǔ)代謝與吞噬功能。靜息與活化免疫細(xì)胞的脂代謝特征差異活化免疫細(xì)胞：糖酵解與FAS的“代謝重編程”當(dāng)T細(xì)胞通過TCR識別抗原、巨噬細(xì)胞通過模式識別受體（PRRs）識別病原體后，代謝特征發(fā)生劇烈轉(zhuǎn)變：糖酵解速率顯著提升（Warburg效應(yīng)），同時FAS通路被激活——FASN、ACC表達(dá)上調(diào)，檸檬酸從線粒體輸出至細(xì)胞質(zhì)，轉(zhuǎn)化為乙酰輔酶A，用于脂肪酸合成。這種重編程不僅為細(xì)胞快速增殖提供脂質(zhì)膜（磷脂、膽固醇酯），更重要的是，脂質(zhì)中間產(chǎn)物（如神經(jīng)酰胺、花生四烯酸）作為第二信使，參與NF-κB、mTOR等信號通路的激活，調(diào)控細(xì)胞因子分泌（如IFN-γ、IL-12）與效應(yīng)功能。例如，效應(yīng)CD8+T細(xì)胞通過FAS合成飽和脂肪酸，維持細(xì)胞膜流動性與細(xì)胞毒性顆粒的形成；而調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）則依賴FAO維持抑制功能，其CPT1α高表達(dá)是Tregs在腫瘤微環(huán)境中存活的關(guān)鍵。關(guān)鍵脂代謝通路對免疫細(xì)胞功能的調(diào)控機制1.脂肪酸合成（FAS）通路：效應(yīng)T細(xì)胞的“燃料庫”與“信號樞紐”FAS以乙酰輔酶A為原料，通過FASN、ACC等酶催化合成棕櫚酸，進(jìn)一步延伸為長鏈脂肪酸。在CD8+T細(xì)胞中，棕櫚酸用于合成磷脂（如磷脂酰膽堿），形成高爾基體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜，支持細(xì)胞因子加工與分泌；同時，棕櫚酸衍生的神經(jīng)酰胺可通過激活Ras-ERK通路，促進(jìn)T細(xì)胞增殖。然而，在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞過度活化FAS，競爭性消耗葡萄糖與谷氨酰胺，導(dǎo)致T細(xì)胞糖酵解受阻，同時分泌大量脂質(zhì)（如油酸），通過CD36受體抑制T細(xì)胞FAO，誘導(dǎo)其“代謝衰竭”。關(guān)鍵脂代謝通路對免疫細(xì)胞功能的調(diào)控機制脂肪酸氧化（FAO）通路：免疫抑制細(xì)胞的“生存依賴”FAO是長鏈脂肪酸進(jìn)入線粒體氧化的過程，限速酶CPT1將脂酰輔酶A轉(zhuǎn)化為脂酰肉堿，進(jìn)入線粒體進(jìn)行β氧化。在TAMs中，M2型巨噬細(xì)胞（促腫瘤型）高度依賴FAO：其通過PPARγ（過氧化物酶體增殖物激活受體γ）上調(diào)CPT1α，氧化外源性脂肪酸（由腫瘤細(xì)胞分泌或脂蛋白降解而來），產(chǎn)生大量ATP以維持存活，同時分泌IL-10、TGF-β等抑制性細(xì)胞因子，促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。在Tregs中，F(xiàn)AO不僅提供能量，還通過NAD+產(chǎn)生激活Sirtuin1（去乙酰化酶），維持Foxp3的表達(dá)穩(wěn)定性，是其抑制功能的核心保障。關(guān)鍵脂代謝通路對免疫細(xì)胞功能的調(diào)控機制膽固醇代謝與脂質(zhì)raft：免疫受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的“平臺”膽olesterol不僅是細(xì)胞膜的重要成分，還通過形成脂質(zhì)raft（脂質(zhì)微區(qū)）聚集TCR、CD28等免疫受體，增強信號轉(zhuǎn)導(dǎo)效率。例如，靜息T細(xì)胞的TCR位于脂質(zhì)raft外，活化后膽固醇內(nèi)流，TCR遷移至raft內(nèi)，與Lck、Fyn等激酶共定位，啟動下游信號。在腫瘤微環(huán)境中，腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)LDL受體（LDLR）攝取膽固醇，同時通過ABCA1/ABCG1將膽固醇外排至細(xì)胞外，形成“膽固醇陷阱”，導(dǎo)致T細(xì)胞內(nèi)膽固醇缺乏，影響脂質(zhì)raft形成，削弱TCR信號傳導(dǎo)，促進(jìn)T細(xì)胞耗竭。脂代謝與免疫細(xì)胞表型分化的“雙向調(diào)控”脂代謝不僅為免疫細(xì)胞提供能量，更通過代謝產(chǎn)物直接調(diào)控表型分化，形成“代謝-表型”正反饋循環(huán)：-M1型巨噬細(xì)胞：通過激活mTORC1，抑制FAO，促進(jìn)FAS，合成大量花生四烯酸，轉(zhuǎn)化為前列腺素E2（PGE2），增強IL-1β、TNF-α等促炎因子分泌，形成促炎表型。-M2型巨噬細(xì)胞：通過PPARγ/δ激活FAO，氧化脂肪酸產(chǎn)生乙酰輔酶A，抑制HDAC3（組蛋白去乙酰化酶3），上調(diào)IL-10、TGF-β等抗炎基因，形成免疫抑制表型。-Th1/Th17細(xì)胞：依賴糖酵解與FAS，合成飽和脂肪酸，通過激活mTORC1促進(jìn)T-bet/RORγt表達(dá)，分化為促炎效應(yīng)細(xì)胞。脂代謝與免疫細(xì)胞表型分化的“雙向調(diào)控”-Tregs：依賴FAO與OXPHOS，通過激活A(yù)MPK抑制mTORC1，促進(jìn)Foxp3表達(dá)，分化為抑制性細(xì)胞。這種雙向調(diào)控機制，為免疫聯(lián)合治療中通過干預(yù)脂代謝重塑免疫細(xì)胞功能提供了理論依據(jù)。三、免疫聯(lián)合治療誘導(dǎo)脂代謝重編程的機制：從“被動適應(yīng)”到“主動調(diào)控”免疫聯(lián)合治療并非簡單疊加不同治療手段的效應(yīng)，而是通過多維度干預(yù)腫瘤微環(huán)境，誘導(dǎo)脂代謝發(fā)生復(fù)雜重編程。這種重編程既有治療手段對代謝通路的直接作用，也有細(xì)胞間代謝競爭與信號串?dāng)_的間接影響，其核心機制可從聯(lián)合治療類型與細(xì)胞互作兩個層面解析。不同聯(lián)合治療策略對脂代謝的直接影響ICIs聯(lián)合化療：打破脂質(zhì)介導(dǎo)的免疫抑制屏障化療藥物（如紫杉醇、順鉑）通過殺傷腫瘤細(xì)胞，減少腫瘤來源的脂質(zhì)（如前列腺素、脂質(zhì)過氧化物）分泌，間接改善免疫細(xì)胞脂代謝微環(huán)境。例如，紫杉醇可上調(diào)腫瘤細(xì)胞ABCA1表達(dá)，促進(jìn)膽固醇外排，減少T細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累，恢復(fù)TCR信號傳導(dǎo)；順鉑則可通過激活A(yù)MPK，抑制腫瘤細(xì)胞FASN活性，降低棕櫚酸分泌，解除其對CD8+T細(xì)胞的代謝抑制。此外，化療誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡（ICD）可釋放脂質(zhì)抗原（如糖脂、磷脂），被樹突狀細(xì)胞（DCs）攝取后，通過CD1d分子激活NKT細(xì)胞，促進(jìn)Th1型免疫應(yīng)答，重塑脂代謝平衡。然而，部分化療藥物（如吉西他濱）可能通過上調(diào)腫瘤細(xì)胞LDLR表達(dá)，增加膽固醇攝取，形成“膽固醇富集”微環(huán)境，促進(jìn)TAMs向M2型極化，導(dǎo)致免疫抑制。這種“雙刃劍”效應(yīng)提示，需根據(jù)化療藥物類型優(yōu)化聯(lián)合策略。不同聯(lián)合治療策略對脂代謝的直接影響ICIs聯(lián)合靶向治療：精準(zhǔn)調(diào)控代謝節(jié)點靶向藥物通過抑制特定信號通路或代謝酶，直接干預(yù)脂代謝重編程。例如：-PI3K/mTOR抑制劑（如依維莫司）：通過抑制mTORC1，阻斷SREBP（固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白）活化，降低FASN、HMGCR（膽固醇合成限速酶）表達(dá)，減少腫瘤細(xì)胞脂肪酸與膽固醇合成，解除對T細(xì)胞的代謝抑制。-FAO抑制劑（如ETP-46321）：通過抑制CPT1，阻斷TAMs與Tregs的FAO，誘導(dǎo)其凋亡或向M1型/效應(yīng)T細(xì)胞轉(zhuǎn)化，增強抗腫瘤免疫。-SREBP抑制劑（如脂肪酶抑制劑）：通過阻斷SREBP核轉(zhuǎn)位，抑制腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成，同時減少脂質(zhì)raft形成，削弱T細(xì)胞抑制信號。以筆者團隊研究為例，我們在非小細(xì)胞肺癌模型中發(fā)現(xiàn)，PD-1抑制劑聯(lián)合PI3K抑制劑（阿培利司）可顯著降低腫瘤細(xì)胞棕櫚酸分泌，通過CD36受體增強CD8+T細(xì)胞的FAO，促進(jìn)線粒體生物合成，提升其長期殺傷能力。不同聯(lián)合治療策略對脂代謝的直接影響ICIs聯(lián)合抗血管生成治療：糾正缺氧誘導(dǎo)的脂代謝紊亂抗血管生成藥物（如貝伐珠單抗）通過抑制VEGF，改善腫瘤血管結(jié)構(gòu)與缺氧狀態(tài)，間接調(diào)控脂代謝。缺氧是誘導(dǎo)脂代謝重編程的關(guān)鍵因素：HIF-1α（缺氧誘導(dǎo)因子-1α）可上調(diào)LDLR、FASN、ACC等基因，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)攝取與合成，同時抑制FAO，導(dǎo)致“脂質(zhì)堆積”?？寡苌芍委熀螅琀IF-1α表達(dá)下調(diào)，腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成減少，外泌體分泌的免疫抑制性脂質(zhì)（如磷脂酰絲氨酸）降低，改善DCs的抗原提呈功能，促進(jìn)CD8+T細(xì)胞浸潤。然而，長期抗血管生成治療可能導(dǎo)致“血管正?；贝翱谄谙В纬伞奥匀毖酢?，反而通過HIF-2α激活SREBP，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)儲存，產(chǎn)生耐藥。因此，需動態(tài)監(jiān)測血管生成狀態(tài)，優(yōu)化治療時序。不同聯(lián)合治療策略對脂代謝的直接影響ICIs聯(lián)合細(xì)胞療法：增強效應(yīng)細(xì)胞的脂代謝適應(yīng)性CAR-T細(xì)胞聯(lián)合PD-1抑制劑是實體瘤治療的熱點方向。CAR-T細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中面臨脂代謝壓力：腫瘤細(xì)胞分泌的脂質(zhì)（如油酸）通過CD36抑制CAR-T細(xì)胞的FAO，而糖酵解受限導(dǎo)致能量不足。PD-1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1信號，上調(diào)CAR-T細(xì)胞CPT1α表達(dá)，恢復(fù)FAO，增強其線粒體功能與持久性。此外，PD-1抑制劑可促進(jìn)CAR-T細(xì)胞膽固醇外排（通過ABCA1），維持脂質(zhì)raft穩(wěn)定性，增強TCR信號傳導(dǎo)，提升對腫瘤細(xì)胞的殺傷效率。細(xì)胞間脂代謝競爭與互作：微環(huán)境中的“代謝戰(zhàn)爭”免疫聯(lián)合治療下，腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞與基質(zhì)細(xì)胞之間的脂代謝競爭加劇，形成復(fù)雜的代謝網(wǎng)絡(luò)：細(xì)胞間脂代謝競爭與互作：微環(huán)境中的“代謝戰(zhàn)爭”腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞的“脂質(zhì)掠奪”腫瘤細(xì)胞通過高表達(dá)LDLR、CD36等脂質(zhì)轉(zhuǎn)運體，優(yōu)先攝取循環(huán)中的脂蛋白（如LDL、VLDL），同時通過自噬降解細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)，形成“脂質(zhì)儲存庫”。這種掠奪導(dǎo)致免疫細(xì)胞（尤其是CD8+T細(xì)胞）外源性脂質(zhì)供應(yīng)不足，被迫依賴內(nèi)源性FAS，而FAS底物（乙酰輔酶A）來源于糖酵解，在葡萄糖競爭激烈的微環(huán)境中，T細(xì)胞FAS受阻，導(dǎo)致能量代謝失衡與功能耗竭。細(xì)胞間脂代謝競爭與互作：微環(huán)境中的“代謝戰(zhàn)爭”免疫細(xì)胞間的“代謝傳遞”外泌體作為細(xì)胞間代謝物質(zhì)傳遞的載體，在脂代謝重編程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。腫瘤細(xì)胞來源的外泌體富含脂質(zhì)（如神經(jīng)酰胺、膽固醇），通過融合至免疫細(xì)胞膜，或內(nèi)化后調(diào)控其代謝通路。例如，腫瘤外泌體中的神經(jīng)酰胺可激活DCs的NLRP3炎癥小體，促進(jìn)IL-1β分泌，誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化；而Tregs來源的外泌體通過傳遞miR-24-3p，抑制CD8+T細(xì)胞的CPT1α表達(dá)，抑制其FAO。細(xì)胞間脂代謝競爭與互作：微環(huán)境中的“代謝戰(zhàn)爭”基質(zhì)細(xì)胞的“代謝支持”與“抑制”腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞（CAFs）通過分泌脂質(zhì)因子（如瘦素、脂聯(lián)素）調(diào)控免疫細(xì)胞脂代謝。促炎性CAFs分泌瘦素，通過激活JAK2/STAT3通路，上調(diào)CD8+T細(xì)胞的FAS，促進(jìn)其增殖；而免疫抑制性CAFs分泌脂聯(lián)素，激活A(yù)MPK，抑制mTORC1，誘導(dǎo)Tregs分化。此外，CAFs可通過分泌酮體（β-羥丁酸）為CD8+T細(xì)胞提供替代能源，支持其在糖缺乏環(huán)境下的存活，這種“代謝救援”效應(yīng)是部分聯(lián)合治療響應(yīng)的關(guān)鍵。四、脂代謝重編程對免疫聯(lián)合治療療效的影響：從“響應(yīng)預(yù)測”到“耐藥調(diào)控”脂代謝重編程不僅是免疫聯(lián)合治療的伴隨現(xiàn)象，更是決定療效的核心因素。其通過影響免疫細(xì)胞浸潤、功能分化與腫瘤免疫逃逸，最終塑造治療響應(yīng)表型。深入解析這種影響，可為療效預(yù)測與耐藥逆轉(zhuǎn)提供靶點。脂代謝重編程與治療響應(yīng)的“相關(guān)性標(biāo)志物”臨床研究顯示，脂代謝相關(guān)分子與免疫聯(lián)合治療響應(yīng)顯著相關(guān)，可作為潛在的療效預(yù)測標(biāo)志物：1.外周血脂質(zhì)譜：響應(yīng)免疫聯(lián)合治療的患者，治療前外周血中高密度脂蛋白（HDL）水平升高，低密度脂蛋白（LDL）與游離脂肪酸（FFA）水平降低。HDL可通過膽固醇逆向轉(zhuǎn)運（RCT）減少T細(xì)胞內(nèi)膽固醇積累，維持其功能；而LDL與FFA升高提示腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)攝取活躍，免疫細(xì)胞代謝受限。例如，在黑色素瘤患者中，基線LDL/HDL比值>3.0的患者，PD-1抑制劑響應(yīng)率顯著低于比值<2.0的患者（HR=0.45，P=0.002）。脂代謝重編程與治療響應(yīng)的“相關(guān)性標(biāo)志物”2.組織脂代謝酶表達(dá)：腫瘤組織中FASN、ACC（合成通路）的高表達(dá)與治療響應(yīng)負(fù)相關(guān)，而CPT1α、ACOX1（氧化通路）的高表達(dá)與響應(yīng)正相關(guān)。例如，非小細(xì)胞肺癌患者腫瘤組織中FASN高表達(dá)（>50%細(xì)胞陽性）者，PD-1/PD-L1聯(lián)合化療的中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為4.2個月，顯著低于FASN低表達(dá)者的8.6個月（P=0.01）。3.脂質(zhì)raft相關(guān)分子：CD36（脂質(zhì)轉(zhuǎn)運體）與Caveolin-1（脂質(zhì)raft結(jié)構(gòu)蛋白）的高表達(dá)提示免疫抑制性脂代謝微環(huán)境。在腎細(xì)胞癌中，CD36+腫瘤細(xì)胞浸潤的患者，ICIs聯(lián)合治療響應(yīng)率僅為18%，顯著低于CD36-患者的42%（P=0.003）。這些標(biāo)志物為“精準(zhǔn)免疫聯(lián)合治療”提供了可能，通過治療前脂代謝狀態(tài)評估，篩選潛在響應(yīng)人群，避免無效治療。促進(jìn)響應(yīng)的脂代謝重編程：“促免疫”表型理想的脂代謝重編程應(yīng)向“促免疫”方向轉(zhuǎn)變，核心特征包括：促進(jìn)響應(yīng)的脂代謝重編程：“促免疫”表型CD8+T細(xì)胞：FAO增強與線粒體功能提升響應(yīng)患者的腫瘤微環(huán)境中，CD8+T細(xì)胞CPT1α表達(dá)上調(diào)，F(xiàn)AO活性增強，線粒體質(zhì)量與呼吸儲備能力提升。這種代謝狀態(tài)使T細(xì)胞能夠利用腫瘤來源的脂肪酸（如棕櫚酸）作為能源，在葡萄糖受限的環(huán)境中維持OXPHOS，支持長期存活與持續(xù)殺傷。例如，在響應(yīng)PD-1抑制劑的小鼠模型中，CD8+T細(xì)胞的線粒體膜電位（ΔΨm）顯著升高，且與IFN-γ分泌呈正相關(guān)（r=0.78，P<0.001）。促進(jìn)響應(yīng)的脂代謝重編程：“促免疫”表型巨噬細(xì)胞：M1型極化與脂質(zhì)清除能力增強聯(lián)合治療誘導(dǎo)的“促免疫”重編程，表現(xiàn)為TAMs向M1型轉(zhuǎn)化：其通過上調(diào)ABCA1/ABCG1促進(jìn)膽固醇外排，減少脂質(zhì)raft形成，增強TLR4信號傳導(dǎo)，分泌IL-12、TNF-α等促炎因子；同時，F(xiàn)AS受抑，脂質(zhì)過氧化物積累激活NLRP3炎癥小體，進(jìn)一步放大促炎應(yīng)答。促進(jìn)響應(yīng)的脂代謝重編程：“促免疫”表型腫瘤細(xì)胞：脂質(zhì)合成受抑與免疫原性增強聯(lián)合治療可通過抑制SREBP或FASN，降低腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，促進(jìn)免疫原性細(xì)胞死亡（ICD），釋放ATP、HMGB1等“危險信號”，增強DCs的抗原提呈功能，形成“免疫-代謝”正反饋循環(huán)。導(dǎo)致耐藥的脂代謝重編程：“免疫抑制”表型耐藥的發(fā)生往往與“免疫抑制性”脂代謝重編程相關(guān)，核心機制包括：導(dǎo)致耐藥的脂代謝重編程：“免疫抑制”表型T細(xì)胞代謝衰竭與耗竭耐藥患者的腫瘤微環(huán)境中，CD8+T細(xì)胞FAO與FAS均受抑，線粒體功能缺陷，表現(xiàn)為ΔΨm降低、ROS積累過度，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。同時，脂質(zhì)代謝紊亂促進(jìn)抑制性受體（如PD-1、TIM-3、LAG-3）表達(dá)，形成“代謝-耗竭”惡性循環(huán)。例如，在耐藥黑色素瘤患者中，CD8+T細(xì)胞的CD36表達(dá)顯著升高，其通過攝取棕櫚酸激活PPARγ，上調(diào)PD-1表達(dá)，進(jìn)一步抑制功能。導(dǎo)致耐藥的脂代謝重編程：“免疫抑制”表型TAMs與MDSCs的免疫抑制極化耐藥狀態(tài)下，腫瘤細(xì)胞分泌大量脂質(zhì)（如PGE2、脂質(zhì)過氧化物），通過PPARγ/δ激活TAMs的FAO，促使其向M2型極化，分泌IL-10、TGF-β；同時，髓系來源抑制細(xì)胞（MDSCs）通過CD36攝取FFA，上調(diào)ARG1、iNOS表達(dá)，抑制T細(xì)胞增殖與功能。導(dǎo)致耐藥的脂代謝重編程：“免疫抑制”表型腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)儲存與免疫逃逸耐藥腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)ACSL4（長鏈脂酰輔酶A合成酶4），將游離脂肪酸轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)滴儲存，減少脂質(zhì)過氧化物誘導(dǎo)的凋亡，同時脂質(zhì)滴可作為“物理屏障”，阻擋CD8+T細(xì)胞的浸潤與殺傷。此外，膽固醇酯積累促進(jìn)腫瘤細(xì)胞PD-L1表達(dá)，通過PD-1/PD-L1信號直接抑制T細(xì)胞功能。五、干預(yù)脂代謝重編程以優(yōu)化免疫聯(lián)合治療的策略：從“理論”到“實踐”基于脂代謝重編程對免疫聯(lián)合治療療效的核心影響，靶向脂代謝通路成為優(yōu)化治療策略的新方向。目前，干預(yù)策略主要包括藥物干預(yù)、代謝調(diào)控與聯(lián)合治療優(yōu)化三類，旨在重塑“促免疫”脂代謝微環(huán)境，提升響應(yīng)率與克服耐藥。靶向脂代謝通路的藥物干預(yù)FAS抑制劑：阻斷腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)合成FASN是脂肪酸合成的關(guān)鍵酶，其抑制劑（如TVB-2640、奧利司他）可通過抑制棕櫚酸合成，減少腫瘤細(xì)胞脂質(zhì)raft形成，削弱PD-L1表達(dá)，同時解除對CD8+T細(xì)胞的代謝抑制。臨床前研究顯示，TVB-2640聯(lián)合PD-1抑制劑可顯著提升肝癌模型的CD8+T細(xì)胞浸潤（2.3倍，P<0.01），延長生存期（mOS:45天vs28天，P=0.003）。目前，TVB-2640聯(lián)合PD-1抑制劑的臨床試驗（NCT04203995）已在晚期實體瘤中顯示出初步療效，疾病控制率（DCR）達(dá)52%。靶向脂代謝通路的藥物干預(yù)FAO/CPT1抑制劑：抑制免疫抑制細(xì)胞ETP-46321（CPT1α抑制劑）可阻斷TAMs與Tregs的FAO，誘導(dǎo)其凋亡，同時促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的糖酵解與FAS，增強效應(yīng)功能。在胰腺癌模型中，ETP-46321聯(lián)合PD-1抑制劑可將TAMs中M1型比例從15%提升至48%（P<0.001），CD8+T細(xì)胞浸潤增加3.1倍（P<0.001）。靶向脂代謝通路的藥物干預(yù)膽固醇代謝調(diào)節(jié)劑：恢復(fù)T細(xì)胞功能-ACAT抑制劑（如阿伐麥布）：抑制膽固醇酯化，減少膽固醇在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的儲存，促進(jìn)膽固醇外排，改善T細(xì)胞脂質(zhì)raft形成，增強TCR信號。-LXR激動劑（如T0901317）：激活A(yù)BCA1/ABCG1，促進(jìn)膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，降低T細(xì)胞內(nèi)膽固醇水平，恢復(fù)其增殖與殺傷能力。臨床前研究顯示，LXR激動劑聯(lián)合PD-1抑制劑可使耐藥小鼠模型的響應(yīng)率從0%提升至65%（P<0.001）。靶向脂代謝通路的藥物干預(yù)PPARγ拮抗劑：逆轉(zhuǎn)Tregs與M2型巨噬細(xì)胞抑制PPARγ是調(diào)控FAO的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，其拮抗劑（如GW9662）可抑制Tregs與M2型巨噬細(xì)胞的FAO，促使其向效應(yīng)表型轉(zhuǎn)化。在結(jié)腸癌模型中，GW9662聯(lián)合PD-1抑制劑可將Tregs比例從22%降至8%（P<0.01），M2型TAMs比例從58%降至25%（P<0.01），顯著抑制腫瘤生長。代謝表型調(diào)控：飲食與運動干預(yù)代謝表型受生活方式顯著影響，飲食與運動可作為免疫聯(lián)合治療的輔助手段，通過系統(tǒng)性調(diào)控脂代謝改善療效：代謝表型調(diào)控：飲食與運動干預(yù)生酮飲食（KD）：提供替代能源與抑制腫瘤脂質(zhì)合成生酮飲食（高脂肪、低碳水化合物）通過降低血糖水平，減少腫瘤細(xì)胞糖酵解，同時產(chǎn)生酮體（β-羥丁酸）作為CD8+T細(xì)胞的替代能源，支持其功能。此外，KD可上調(diào)腫瘤細(xì)胞ACSL4表達(dá)，增加脂質(zhì)過氧化物積累，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激死亡。臨床研究顯示，接受PD-1抑制劑治療的晚期肺癌患者，聯(lián)合生酮飲食6周后，外周血CD8+T/Tregs比值顯著升高（1.8vs1.2，P=0.02），且PFS延長（mPFS:7.2個月vs4.8個月，P=0.04）。代謝表型調(diào)控：飲食與運動干預(yù)限時進(jìn)食（TRF）：優(yōu)化代謝節(jié)律與免疫細(xì)胞功能限時進(jìn)食（每日8-10小時進(jìn)食窗口，14-16小時禁食）可通過激活A(yù)MPK/Sirtuin1通路，改善線粒體功能，增強CD8+T細(xì)胞的FAO與OXPHOS，同時減少Tregs的抑制功能。在黑色素瘤模型中，TRF聯(lián)合PD-1抑制劑可使CD8+T細(xì)胞的線粒體生物合成標(biāo)志物（PGC-1α）表達(dá)上調(diào)2.5倍（P<0.01），腫瘤體積減少60%（P<0.001）。代謝表型調(diào)控：飲食與運動干預(yù)有氧運動：促進(jìn)脂質(zhì)清除與免疫細(xì)胞浸潤規(guī)律有氧運動（如跑步、游泳）可上調(diào)肌肉組織的脂蛋白脂酶（LPL），促進(jìn)循環(huán)脂質(zhì)清除，降低外周血FFA水平，同時提升HDL水平，改善T細(xì)胞膽固醇代謝。臨床研究顯示，接受免疫治療的乳腺癌患者，每周3次、每次30分鐘的中等強度有氧運動，可顯著增加腫瘤組織CD8+T細(xì)胞浸潤（1.8倍，P=0.01），降低IL-10水平（42%，P=0.003）。聯(lián)合治療策略的優(yōu)化：時空序貫與個體化時空序貫治療：動態(tài)調(diào)控代謝微環(huán)境不同治療手段對脂代謝的影響存在時間依賴性，需序貫優(yōu)化：-先抗血管生成