糖尿病藥物相互作用糖尿?。▋?yōu)選）糖尿病藥物相互作用糖尿病藥物聯(lián)合治療會(huì)產(chǎn)生相互影響，既有協(xié)同作用、相加作用，也有拮抗作用，甚至產(chǎn)生不良反應(yīng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)。必須引起高度重視。藥物的不良反應(yīng)和相互作用是病人關(guān)注的主要問(wèn)題之一，會(huì)影響到病人治療的依從性。臨床上，醫(yī)生?？紤]可能存在的藥物不良反應(yīng)，但很少考慮藥物間的相互作用。藥物不良相互作用是指同時(shí)服用多種藥物后導(dǎo)致藥效改變或出現(xiàn)藥物毒性。臨床上很多處方藥之間的潛在相互作用，還是常常被忽視。藥物-藥物間相互作用藥物間相互作用藥效學(xué)藥代動(dòng)力學(xué)鎮(zhèn)靜劑+酒精兩種經(jīng)腎排泄藥物的相互影響藥代學(xué)上藥物的相互作用可由于藥物的吸收、分布、代謝和衰減變化而產(chǎn)生。而藥效學(xué)上的藥物間相互作用則與機(jī)體對(duì)藥物的反應(yīng)有關(guān)藥物相互作用在藥效學(xué)方面可能有益，也可能有害藥效相互作用有益作用有害作用ACEI+CCBACEI+利尿劑鎮(zhèn)靜劑+酒精膽堿脂酶抑制劑+阿米替林藥物代謝相互作用藥物吸收相互作用藥物分布相互作用藥物代謝相互作用藥物排泄相互作用吸收相互作用

藥物吸收是指藥物從給藥部位到位進(jìn)入血液的運(yùn)動(dòng)過(guò)程。吸收相互作用會(huì)隨著飲食或同時(shí)服用的藥物而變化。

藥物-食物間交互作用可影響藥物吸收的總生物利用度，但絕大多數(shù)僅僅是減慢吸收。

服藥時(shí)間胃腸動(dòng)力或pH值食物的成分VK和華法令硫酸亞鐵或制酸劑和左旋甲狀腺素（由于制酸劑可以減少很多藥物的吸收，因此最好不要與他藥同時(shí)合用）分布相互作用

藥物分布是指吸收后的藥物通過(guò)血流分布到細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)相應(yīng)的靶效應(yīng)區(qū)的過(guò)程。很多藥物主要與血漿蛋白諸如白蛋白結(jié)合。結(jié)合后就不可能再與靶點(diǎn)結(jié)合，只有游離藥物才能產(chǎn)生藥物效應(yīng)。如果一種藥物有很強(qiáng)的結(jié)合力，那么就可以取代另一種藥物與血漿蛋白結(jié)合，使之游離部分濃度提高而增強(qiáng)藥效。治療糖尿病最好選用那些沒(méi)有明顯分布交互作用的口服藥物。代謝交互作用

藥物代謝是指藥物的變化或降解。藥物代謝可以使藥物的毒性增強(qiáng)或減弱，活性增強(qiáng)或減少，也可促使藥物更容易從體內(nèi)排泄。藥物代謝與多個(gè)器官、組織相關(guān)，但最主要的是肝臟。研究最廣泛的同工酶是細(xì)胞色素P450（CYP）。其命名來(lái)自于識(shí)別同工酶所采用的實(shí)驗(yàn)技術(shù)，而非取自臨床。如CYP2D6中的2是指基因家族，D指基因亞族，6指特異的基因成員。一些藥物可以抑制（減少）代謝，或促進(jìn)（增強(qiáng)）代謝，或?qū)γ恳环NCYP450同工酶亞群都沒(méi)有影響。抑制代謝可能增加體內(nèi)藥物的濃度，而促進(jìn)代謝常減少體內(nèi)的藥物濃度。并非所有同工酶都可促進(jìn)代謝，僅有CYP2C9和CYP3A4的促進(jìn)代謝對(duì)糖尿病患者有臨床意義。藥物結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，可成為多種亞族同功酶抑制劑或誘導(dǎo)劑的底物。在所有藥物中有超過(guò)50%的藥物或多或少是由CYP3A4或CYP2D6代謝。很多重要的糖尿病藥物也由上述途徑代謝。藥物的第二相代謝（糖脂化、?；⒘蛩猁}化等等）包含吸附水溶性分子協(xié)助降解和解除藥物的毒性。第二相代謝常在CYP450系統(tǒng)代謝后出現(xiàn)。有關(guān)這方面的研究非常多，糖脂化是藥物-藥物間交互作用最重要的基礎(chǔ)，如吉非羅齊和幾種他汀類藥物間的作用。出現(xiàn)藥物交互作用的高危人群有新生兒、嬰兒、老年人和有顯著器質(zhì)性疾病病人。這些人群的藥物代謝通常較慢。生活方式也可影響藥物代謝，如吸煙（促進(jìn)藥物代謝）、飲酒（促進(jìn)或抑制藥物代謝）遺傳差異性如5%~10%的高加索人缺乏CYP2D6酶活性，被稱為“CYP2D6缺乏代謝綜合征”，而亞洲人則僅有0%~1%的人缺乏。排泄交互作用

藥物的排泄是指把藥物從體內(nèi)排出的過(guò)程。排泄方式有唾液、汗或呼出氣體，但最主要的是腎臟和肝臟。經(jīng)由肝臟排泄主要通過(guò)膽汁。腎臟的藥物-藥物間交互作用取決于尿液pH值和藥物的pH值或同一排泄方式的競(jìng)爭(zhēng)。如果尿液pH值和藥物的pH值相同，腎臟對(duì)于藥物的重吸收則會(huì)增加。而競(jìng)爭(zhēng)性排泄則會(huì)抑制藥物排泄。（二甲雙胍和西咪替丁）藥物-疾病間相互作用對(duì)于糖尿病患者來(lái)說(shuō)，很多并發(fā)癥也可影響藥物體內(nèi)代謝，相比非糖尿病患者，他們患心血管、腎臟、胃腸道、神經(jīng)、甲狀腺以及眼部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)更高。這些都有可能增加藥物-疾病相互作用的發(fā)生機(jī)會(huì)。比如二甲雙胍和腎功能不全就是很好的例證。女性血清肌酐1.4mg/dl或男性血清肌酐1.5mg/dl以上，需停用二甲雙胍。糖尿病藥物的相互作用磺脲類藥物

雙硫侖作用，抑制醛脫氫酶。與血漿蛋白結(jié)合作用使血漿蛋白帶電荷作用是CYP2C9的底物，CYP2C9的激動(dòng)劑和抑制劑均能影響磺脲類藥物的代謝?；请孱愃幬锎嬖趦煞N明顯的藥物-疾病間交互作用。肝臟損傷時(shí)，磺脲類藥物的代謝會(huì)變化；而腎功能不全時(shí)藥物排泄會(huì)減少?；请孱愃幬锏拇x與排泄

藥物代謝排泄一代醋磺已脲肝臟代謝，代謝物具有同等效力腎臟氯磺丙脲肝臟代謝腎臟妥拉磺脲肝臟代謝，代謝物效力下降腎臟甲苯磺丁脲肝臟代謝，代謝物無(wú)活性腎臟二代格列吡嗪肝臟代謝，代謝物無(wú)活性腎臟格列苯脲肝臟代謝，代謝物無(wú)活性50%腎，50%糞便格列美脲肝臟代謝60%腎，40%糞便醋磺已脲肝臟代謝，代謝物具有同等效力腎臟藥物代謝是指藥物的變化或降解。藥物吸收是指藥物從給藥部位到位進(jìn)入血液的運(yùn)動(dòng)過(guò)程。此類藥物沒(méi)有顯著的藥物-食物間交互作用。此劑存在藥物-疾病間交互作用，可引起胃腸道副作用（脹氣、腹瀉、腹痛），對(duì)患有胃腸疾病的人可能有影響。瑞格列奈：失效或低血糖很多藥物主要與血漿蛋白諸如白蛋白結(jié)合。地爾硫卓和維拉帕米可降低脈率吉非貝齊與他汀類藥物之間的相互作用可能由于其糖脂化代謝產(chǎn)物，通過(guò)OATP2進(jìn)入肝細(xì)胞后，產(chǎn)生代謝競(jìng)爭(zhēng)作用。很多藥物主要與血漿蛋白諸如白蛋白結(jié)合。藥物結(jié)構(gòu)非常復(fù)雜，可成為多種亞族同功酶抑制劑或誘導(dǎo)劑的底物。α糖苷酶可能降低地高辛吸收無(wú)無(wú)抑制劑水腫ALT>=正常上限3倍經(jīng)由肝臟排泄主要通過(guò)膽汁。食物的成分VK和華法令糖尿病藥物的相互作用非磺脲類促泌劑

那格列奈70%由CYP2C9代謝，30%由CYP3A4代謝，能受強(qiáng)效的CYP2C9激動(dòng)劑/抑制劑影響，但目前尚未見(jiàn)報(bào)道存在明顯的藥物-藥物間相互作用。瑞格列奈是由CYP3A4和CYP2C8同工酶系統(tǒng)啟動(dòng)代謝，隨后產(chǎn)生廣泛的糖脂化。嚴(yán)重的藥物-藥物相互作用發(fā)生于與吉非羅齊之間?？赡芘c吉非羅齊抑制CYP2C8和糖脂化。在體內(nèi)，吉非羅齊可提高瑞格列奈總量達(dá)8倍。有報(bào)道因此聯(lián)合用藥導(dǎo)致嚴(yán)重、長(zhǎng)時(shí)間的低血糖反應(yīng)。此外，唑類抗真菌劑和琥乙紅霉素衍生物亦有類似作用。藥物-疾病間的交互作用的主要擔(dān)心之處是肝功能受損，以及在這些病人中增加了低血糖風(fēng)險(xiǎn)。在腎功能受損階段降糖藥的劑量并不需要調(diào)整，除非病人已到了終末期腎病。當(dāng)小劑量磺脲類藥物使有腎臟損害的2型糖尿病人出現(xiàn)低血糖時(shí)，應(yīng)選用格列奈類藥物。此類藥物沒(méi)有顯著的藥物-食物間交互作用。二甲雙胍不存在藥物相互作用有胃腸道副作用，應(yīng)在餐中服用可引起維生素B12吸收不良，產(chǎn)生貧血。不經(jīng)過(guò)代謝，由腎小管分泌以及腎小球?yàn)V過(guò)排泄是一種帶陽(yáng)離子的分子，通過(guò)腎臟的肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白同其他帶陽(yáng)離子藥物競(jìng)爭(zhēng)從腎臟排泄。普魯卡因、地高辛、奎尼丁、甲氧芐氨嘧啶和萬(wàn)古霉素都是帶陽(yáng)離子的藥物，均可與二甲雙胍相互作用。西米替丁可能引起二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒。

二甲雙胍有多種藥物-疾病間的相互作用，可能會(huì)增加乳酸酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)。二甲雙胍輕微增加內(nèi)臟組織的乳酸產(chǎn)物。充血性心衰、缺氧狀態(tài)、休克或敗血癥引起組織血灌流不足，可以增加乳酸量，而酒精或嚴(yán)重肝臟疾病則能減少肝臟內(nèi)乳酸清除，增加乳酸酸中毒的危險(xiǎn)。腎功能不全（Cr，女性>=1.4mg/dl,男性>=1.5mg/dl）禁用;或肌酐清除率<70~80ml/min,也不能使用。二甲雙胍輕微增加內(nèi)臟組織的乳酸產(chǎn)物。-其他2C8誘導(dǎo)劑/而競(jìng)爭(zhēng)性排泄則會(huì)抑制藥物排泄。瑞格列奈：失效或低血糖格列酮類可以不考慮進(jìn)食因素一些糖尿病患者常用的藥物都是經(jīng)過(guò)此通路代謝，包括磺脲類、瑞格列奈、舍曲林、氟西汀及卡地洛爾等。而腎功能不全時(shí)藥物排泄會(huì)減少。藥物不良相互作用是指同時(shí)服用多種藥物后導(dǎo)致藥效改變或出現(xiàn)藥物毒性。醋磺已脲肝臟代謝，代謝物具有同等效力腎臟格列苯脲肝臟代謝，代謝物無(wú)活性50%腎，袢利尿劑和噻嗪類利尿劑都會(huì)降低血鉀和血鎂，必須予以補(bǔ)充。α糖苷酶可能降低地高辛吸收無(wú)無(wú)吉非貝齊和非諾貝特都應(yīng)與食物同服以減輕胃腸道不適。藥物的排泄是指把藥物從體內(nèi)排出的過(guò)程。一些藥物可以抑制（減少）代謝，或促進(jìn)（增強(qiáng)）代謝，或?qū)γ恳环NCYP450同工酶亞群都沒(méi)有影響。噻唑烷二酮類格列酮類可以不考慮進(jìn)食因素羅格列酮是CYP2C8的底物，少部分經(jīng)CYP2C9途徑代謝吡格列酮39%由CYP2C8，17%由CYP3A4，還有一些由CYP450途徑代謝。二者在體內(nèi)代謝均受CYP2C8的抑制劑或激動(dòng)劑影響，但目前尚未發(fā)現(xiàn)它們存在藥物-藥物間相互作用。存在明顯的藥物-疾病間相互作用，可以造成外周組織水腫，或心衰/肺水腫。可能與增加腎臟重吸收鈉，減少體循環(huán)血管阻力以及其他機(jī)制相關(guān)。

α糖苷酶抑制劑此類藥物吸收很少，不會(huì)引起全身廣泛的代謝，均沒(méi)有顯著的代謝交互作用。少數(shù)報(bào)告提示服用此類藥后可引起地高辛吸收減少和促進(jìn)華法令吸收。有人建議任何安全劑量小的藥物最好不要與此類藥配伍使用。此劑存在藥物-疾病間交互作用，可引起胃腸道副作用（脹氣、腹瀉、腹痛），對(duì)患有胃腸疾病的人可能有影響。常用降糖藥相互作用表藥物

藥物-藥物相互作用藥-飲食相互作用藥-疾病相互作用磺脲類CYP2C9抑制劑/誘導(dǎo)劑酒精：一代磺脲類可能引起代謝性疾病：肝腎功能不皮膚潮紅反應(yīng)，惡心/嘔吐全時(shí)需警惕，失效/低血糖格列奈類那格列奈：無(wú)無(wú)肝功能不全：兩藥均需警惕瑞格列奈：失效或低血糖

-吉非羅齊：藥效

-其他2C8誘導(dǎo)劑/

抑制劑二甲雙胍西米替丁競(jìng)爭(zhēng)排泄消耗維生素B12乳酸酸中毒：腎功能不全缺氧狀態(tài)（心衰、中風(fēng)、外科手術(shù)、肝病、酒精攝入）TZDsCYP2C8強(qiáng)誘導(dǎo)劑/無(wú)水液潴留水腫、心衰、肺

抑制劑水腫ALT>=正常上限3倍禁用,已使用者停用α糖苷酶可能降低地高辛吸收無(wú)無(wú)抑制劑可能增加華法令藥效辦法:間隔給藥吉非貝齊和非諾貝特都應(yīng)與食物同服以減輕胃腸道不適?；请孱愃幬锏拇x與排泄利尿劑與食物間沒(méi)有明顯的相互作用有報(bào)道因此聯(lián)合用藥導(dǎo)致嚴(yán)重、長(zhǎng)時(shí)間的低血糖反應(yīng)。結(jié)合后就不可能再與靶點(diǎn)結(jié)合，只有游離藥物才能產(chǎn)生藥物效應(yīng)。而腎功能不全時(shí)藥物排泄會(huì)減少。而競(jìng)爭(zhēng)性排泄則會(huì)抑制藥物排泄。藥物藥物-藥物相互作用藥-飲食相互作用藥-疾病相互作用-吉非羅齊：藥效并非所有同工酶都可促進(jìn)代謝，僅有CYP2C9和CYP3A4的促進(jìn)代謝對(duì)糖尿病患者有臨床意義。很多重要的糖尿病藥物也由上述途徑代謝。西米替丁可能引起二甲雙胍相關(guān)的乳酸性酸中毒。腎功能不全（Cr，女性>=1.食物的成分VK和華法令噻嗪類利尿劑降低鋰的排泄，應(yīng)監(jiān)測(cè)血鋰水平。降壓藥物的相互作用降壓藥物

糖尿病人常用合并有高血壓，明顯增加病人的心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。需嚴(yán)格控制。常用的降壓藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體拮抗劑（ARB）、鈣通道阻滯劑（CCB）和利尿劑，其中有些藥物存在藥物間交互作用，值得高度關(guān)注。ACEI和ARB莫昔普利和卡托普利對(duì)這兩種ACEI來(lái)說(shuō)，藥物與食物之間的交互作用非常重要，應(yīng)在餐前1小時(shí)或至少餐后2小時(shí)服用。ARB藥物纈沙坦與食物同服會(huì)使吸收水平下降40%~50%。ACEI和ARB會(huì)使血清鉀水平上升，補(bǔ)鉀或高鉀飲食時(shí)應(yīng)特別謹(jǐn)慎。NSAIDS會(huì)使ACEI的抗高血壓效應(yīng)下降，可能因抑制前列腺素合成所致ACEI與別嘌呤醇聯(lián)用可能增強(qiáng)過(guò)敏反應(yīng)。ACEI和ARB合用還能增加血鋰水平，阻斷機(jī)體對(duì)鋰水平的調(diào)節(jié)。ACEI卡托普利是CYP2D6的底物ACEI依那普劉是CYP3A4的底物ARB氯沙坦是CYP2C9的底物，同時(shí)又是ARB中唯一與CYP3A4能產(chǎn)生明顯相互作用的藥物。ARB厄貝沙坦是CYP2C9的底物ACEI與ARB應(yīng)慎用于腎功能不全患者ACEI與ARB孕婦禁用，因有可能導(dǎo)致嚴(yán)重的新生兒腎臟缺陷。CCB大多數(shù)CCB類藥物是由CYP3A4代謝足量的葡萄柚果汁可阻滯腸內(nèi)的CYP3A4，從而導(dǎo)致CCB類藥物作用增強(qiáng)。地爾硫卓和維拉帕米可降低脈率酒精攝入會(huì)影響CCB類藥物降壓效果，應(yīng)限酒。地爾硫卓和維拉帕米有導(dǎo)致心臟傳導(dǎo)異常的作用，尤其與β受體阻滯劑合用時(shí)。二氫吡啶類CCB會(huì)導(dǎo)致周圍性水腫。尼卡地平是一種CYP3D6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4抑制劑，酒精攝入會(huì)增強(qiáng)其降壓作用，所以一般不推薦使用。利尿劑利尿劑與食物間沒(méi)有明顯的相互作用與膽汁酸多價(jià)鰲合劑合用會(huì)引起利尿劑吸收明顯降低袢利尿劑和噻嗪類利尿劑都會(huì)降低血鉀和血鎂，必須予以補(bǔ)充。保鉀利尿劑可能會(huì)導(dǎo)致高鉀血癥，須進(jìn)行血鉀監(jiān)測(cè)。噻嗪類利尿劑降低鋰的排泄，應(yīng)監(jiān)測(cè)血鋰水平。NSAIDS和抗癲癇藥會(huì)減低袢利尿劑的作用。利尿劑會(huì)使一些疾病加重，如高尿酸血癥，系統(tǒng)性紅斑狼瘡，并會(huì)導(dǎo)致光敏感反應(yīng)。常用降壓藥相互作用表藥物

藥物-藥物相互作用藥-飲食相互作用藥-疾病相互作用ACEI卡托普利:見(jiàn)CYP2D6與鉀劑合用時(shí)需警惕