顱面部骨纖維異常增殖癥的發(fā)病機制及治療研究進展2026骨纖維異常增殖癥（fibrousdysplasia，F(xiàn)D）是一種罕見的骨疾病，疾病可發(fā)生在單個骨骼（單骨型）或多處骨骼（多骨型）；合并皮膚咖啡色斑、內(nèi)分泌異常時稱為McCuneAlbrightsyndrome（MAS）［1］；當(dāng)合并肌內(nèi)黏液瘤時，稱為Mazabraud綜合征［2］。流行病學(xué)研究顯示FD發(fā)病率約為1/10000至1/5000［35］，顱面部是常見發(fā)病部位之一，且超過90%患者在15歲前發(fā)?。?］。顱面部骨纖維異常增殖癥（craniofacialfibrousdysplasia，CFD）是FD的一種特殊類型，主要累及顱骨、頜骨及面部骨骼，其發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)及診斷方法在過去10年中得到了廣泛的研究［7］，但其病因尚不明確以及尚無根治的措施，多以個案報道為主。本文回顧相關(guān)文獻，從CFD發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)和前沿治療進展等多個維度對CFD進行系統(tǒng)綜述，旨在通過深入剖析CFD的疾病本質(zhì)與診療現(xiàn)狀，為臨床實踐提供理論依據(jù)與指導(dǎo)建議，推動CFD的研究進展與臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用。一、CFD臨床表現(xiàn)與精準(zhǔn)診斷1.臨床特征分析：CFD患者常因嚴(yán)重的面部畸形和不對稱而就診。發(fā)病具有明顯的年齡相關(guān)性，通常在青少年時期起病，大多數(shù)患者于青春期后病程減緩，生長速度顯著減緩或停止，但仍有少數(shù)患者成年后病變持續(xù)進展并伴有疼痛［8］。病變常累及顱面部多部位骨骼（圖1），臨床表現(xiàn)根據(jù)受累骨骼不同出現(xiàn)不同臨床癥狀，如病變發(fā)生于顱頂骨，可表現(xiàn)為顱骨膨隆和頭顱不對稱；而顱底病變可能導(dǎo)致壓迫相應(yīng)顱神經(jīng)，引起神經(jīng)麻痹癥狀；眼眶區(qū)域的病變則可能導(dǎo)致眼球突出、眶周紅腫甚至視力損害；顳骨受累可能引起外耳道阻塞、面神經(jīng)卡壓，進而導(dǎo)致傳導(dǎo)性耳聾、復(fù)發(fā)性中耳炎和周圍性面癱；鼻竇和鼻腔周圍骨骼的病變則可能引發(fā)鼻塞、鼻竇炎和氣道阻塞等呼吸道癥狀；上下頜骨的累及可導(dǎo)致牙齒移位、咬合紊亂，嚴(yán)重影響患者的咀嚼功能和面部美觀［910］。2.影像學(xué)診斷進展：（1）X線和CT：X線作為傳統(tǒng)的影像學(xué)檢查方法，能顯示CFD的典型“磨玻璃樣”改變和骨質(zhì)膨脹性改變，但其對病變范圍和軟組織受累的評估能力有限。CT是目前CFD診斷的首選影像學(xué)方法，其高分辨率的三維重建技術(shù)能清晰顯示病變的骨質(zhì)特征、范圍及其與周圍結(jié)構(gòu)的關(guān)系，特別是評估視神經(jīng)管、顱底等復(fù)雜解剖區(qū)域時具有獨特優(yōu)勢［11］。（2）MRI：MRI在CFD診斷中的應(yīng)用日益廣泛，其多序列成像能準(zhǔn)確評估病變的活動性、骨髓受累程度以及軟組織改變，T2加權(quán)像和增強掃描在區(qū)分活動期病變和靜止期病變方面具有重要價值［12］。（3）核醫(yī)學(xué)：全身骨掃描作為一種功能性影像學(xué)檢查手段，在FD的診斷中展現(xiàn)出顯著的臨床價值。研究表明，F(xiàn)D患者不同解剖部位的骨骼病變在全身骨掃描顯像中呈現(xiàn)出特征性放射性濃聚模式，四肢長骨主要表現(xiàn)為沿骨干長軸分布的條帶狀濃聚影，反映病變沿骨長軸發(fā)展特點；肋骨病變則呈現(xiàn)與肋骨走行一致的長條狀濃聚［13］。在CFD患者中，表現(xiàn)為塊狀放射性濃聚，提示病變的局部浸潤性生長［14］。二、CFD的病因與發(fā)病機制1.遺傳學(xué)基礎(chǔ)—GNAS基因突變的中心地位：GNAS基因位于人類染色體20q13.2?q13.3，編碼Gsα蛋白的體細(xì)胞突變是FD的核心驅(qū)動因素［15］。約95%的散發(fā)病例和所有MAS患者攜帶該突變。突變導(dǎo)致Gsα蛋白第201位精氨酸被組氨酸/半胱氨酸替代（R201H/C），使腺苷酸環(huán)化酶持續(xù)激活，細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cyclicadenbsinemonophosphate，cAMP）水平異常升高［1617］。（1）成骨分化抑制：當(dāng)cAMP水平升高時，激活的蛋白激酶A直接磷酸化β聯(lián)蛋白（βcatenin）的Ser675位點，從而改變βcatenin的構(gòu)象，顯著影響其在細(xì)胞內(nèi)的定位和穩(wěn)定性，磷酸化后的βcatenin核轉(zhuǎn)位減少，其中賴氨酸殘基被泛素化進而易被蛋白酶體降解［18］。研究表明，在成骨前體細(xì)胞MC3T3E1中，腺苷酸環(huán)化酶激活劑誘導(dǎo)的cAMP水平升高顯著抑制了Wnt/βcatenin信號通路的活性，并降低了βcatenin的核積累，進一步減少了βcatenin與TCF/LEF等下游轉(zhuǎn)錄因子的結(jié)合，從而顯著抑制Wnt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)［19］。作為Wnt信號通路的關(guān)鍵下游靶點，Runx2和Osterix的表達水平也顯著下調(diào)，從而直接影響成骨細(xì)胞分化和骨基質(zhì)合成。cAMP的升高可引起環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP?responseelementbindingprotein，CREB）的磷酸化，磷酸化的CREB轉(zhuǎn)運至細(xì)胞核內(nèi)，與Smad6啟動子結(jié)合進而激活其轉(zhuǎn)錄，抑制Runx2的表達活性［20］。另外，持續(xù)升高的cAMP通過PKA磷酸化下游靶點，引發(fā)多重病理效應(yīng)，上調(diào)Sox9促進軟骨分化，抑制成骨標(biāo)志物堿性磷酸酶（alkalinephosphatase，ALP）、骨鈣素（osteocalcin，OCN）表達，激活Ltype鈣通道，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載和線粒體功能障礙，誘導(dǎo)自噬相關(guān)蛋白LC3Ⅱ表達，加速成骨細(xì)胞凋亡［2122］。（2）促進纖維化：cAMP作為第二信使，可特異性結(jié)合并激活cAMP直接激活的交換蛋白（exchangeproteindirectlyactivatedbycAMP，EPAC），EPAC通過其GEF結(jié)構(gòu)域催化Rap1的GDPGTP交換進而促進Rap1的活化，活化的Rap1進一步通過調(diào)控RafMEKERK信號級聯(lián)反應(yīng)，最終導(dǎo)致ERK1/2的磷酸化和激活，ERK1/2通過轉(zhuǎn)錄因子如cFos和cJun的磷酸化促進成纖維細(xì)胞增殖［2325］。有研究表明，F(xiàn)D患者體內(nèi)FGF相關(guān)因子表達升高，F(xiàn)GF家族轉(zhuǎn)錄因子可以通過對CREB發(fā)揮磷酸化作用，從而增加成纖維細(xì)胞的膠原蛋白分泌和αSMA產(chǎn)生進而促進纖維化［2629］。2.骨重塑失衡：FD患者的血清中RNAKL濃度增加了十幾倍，OPG濃度及RNAKL/OPG比值也顯著增加［30］。上調(diào)的RANKL與RANK結(jié)合后通過接頭蛋白TRAFS啟動下游信號級聯(lián)反應(yīng)，增加cFos的表達，進一步與活化T細(xì)胞核因子結(jié)合相互作用，啟動破骨細(xì)胞生成基因的轉(zhuǎn)錄最終促進破骨細(xì)胞的分化與成熟。另外還可通過JNK、SRC等通路增強破骨細(xì)胞分化［31］。Zhao等［16］在FD轉(zhuǎn)基因小鼠模型中的研究進一步證實了RANK/RANKL通路的異常激活，從而抑制成骨細(xì)胞成熟及向正常骨細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程導(dǎo)致FD的發(fā)生。另外，有研究表明FD患者與正常骨組織的mRNA測序差異下調(diào)基因顯著富集mTOR信號通路［32］，mTORC1的異?；罨ㄟ^HIF1α上調(diào)VEGF表達，而VEGF的水平升高與病變的溶骨性破壞程度相關(guān)［33］。3.微環(huán)境調(diào)控因子的協(xié)同作用：（1）炎癥因子網(wǎng)絡(luò)：研究表明，CFD病變區(qū)IL6水平可達正常骨的15~20倍［34］，成為加劇骨破壞的關(guān)鍵因素。IL6主要通過激活STAT3信號通路，誘導(dǎo)RANKL分泌，促進破骨細(xì)胞的形成和骨吸收：IL6與其受體IL6R結(jié)合后，隨后與gp130共同形成由兩分子IL6、兩分子IL6R和兩分子gp130組成的三元六聚體復(fù)合物，gp130作為信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的核心組件，其胞內(nèi)側(cè)的酪氨酸殘基被JAK激酶磷酸化，從而為下游信號分子的募集提供結(jié)合位點。JAK作為gp130相關(guān)的主要激酶，在IL6信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，其磷酸化gp130后，進一步招募并磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子STAT3并通過核定位信號轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)，在核內(nèi)與DNA元件結(jié)合調(diào)控靶基因的轉(zhuǎn)錄。而磷酸化的STAT3可以直接結(jié)合RANKL基因的啟動子區(qū)域，激活其轉(zhuǎn)錄，從而促進RANKL的表達，進而參與骨代謝和破骨細(xì)胞分化的調(diào)控［3537］。（2）代謝紊亂：CFD患者可檢測到血清FGF23水平顯著升高，F(xiàn)GF23主要由骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞分泌［38］，其主要功能通過抑制腎臟近端小管對磷酸鹽的重吸收和抑制1，25二羥基維生素D的合成調(diào)節(jié)磷代謝，F(xiàn)GF23的過表達通過其受體FGFR1和共受體αKlotho發(fā)揮作用，抑制腎臟中鈉磷酸鹽共轉(zhuǎn)運蛋白的表達，從而減少磷酸鹽的重吸收［39］，導(dǎo)致羥基磷灰石形成減少，骨骼礦化受損［40］。此外，F(xiàn)GF23還通過抑制1α羥化酶的活性，降低1，25二羥基維生素D的水平，進一步加劇了低磷血癥［4142］。三、CFD治療策略的革新：外科干預(yù)是目前治療CFD最有效的方法之一，但其創(chuàng)傷性可能加重疼痛，并因過度切除或骨骼重建失敗而引發(fā)術(shù)后并發(fā)癥。鑒于現(xiàn)有的治療困境，積極探索多種非手術(shù)療法的安全性和有效性尤為關(guān)鍵。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)和疾病研究的深入，在CFD的基因、分子和細(xì)胞層面的發(fā)病機制取得了顯著進展。通過對CFD發(fā)病生理機制的深入探討，當(dāng)前研究重點逐漸轉(zhuǎn)向開發(fā)可根除遺傳缺陷或控制疾病發(fā)展的創(chuàng)新治療方案。1.傳統(tǒng)治療困境：（1）手術(shù)治療：目前，對癥狀較重合并顱面部畸形或神經(jīng)壓迫癥狀者，常規(guī)行手術(shù)治療以實現(xiàn)功能重建與外觀修復(fù)的雙重目標(biāo)［43］。采用刮除術(shù)這一相對保守的治療方法，不僅能有效維持局部區(qū)域的功能完整性，還可以實現(xiàn)理想的外觀對稱性［44］。然而，部分切除術(shù)后可能因殘留突變體細(xì)胞導(dǎo)致復(fù)發(fā)需要進行二次手術(shù)［4546］。另外，已有報道的手術(shù)并發(fā)癥還包括感染、腭瘺、移植物吸收、出血、美觀問題［4750］。近年，數(shù)字化外科技術(shù)在復(fù)雜顱頜面畸形和腫瘤的手術(shù)治療中取得了顯著進展。針對傳統(tǒng)手術(shù)方法存在術(shù)后病灶復(fù)發(fā)、難以精確控制骨切除量等問題，尤其是涉及顱面多區(qū)域骨骼時，手術(shù)難度更大。數(shù)字化外科技術(shù)通過虛擬手術(shù)規(guī)劃、快速原型技術(shù)和三維打印等技術(shù)，實現(xiàn)術(shù)前精準(zhǔn)規(guī)劃、術(shù)中精確導(dǎo)航和個性化手術(shù)導(dǎo)板的應(yīng)用，為CFD的手術(shù)治療提供了新的解決方案。Khashaba等［51］報道1例右側(cè)額骨和顱頂骨受累的女性患者，術(shù)前通過CT掃描和虛擬手術(shù)規(guī)劃軟件設(shè)計了個性化手術(shù)導(dǎo)板。術(shù)中精確放置導(dǎo)板，并通過導(dǎo)引孔標(biāo)記骨切除深度，隨后進行骨切除和輪廓修整。術(shù)后隨訪1年，患者對外觀改善滿意，無感染或傷口裂開等并發(fā)癥。通過疊加術(shù)前和術(shù)后CT數(shù)據(jù)，評估手術(shù)效果，術(shù)后骨輪廓與術(shù)前規(guī)劃高度一致。此外，數(shù)字化外科結(jié)合增強現(xiàn)實導(dǎo)航技術(shù)，進一步實現(xiàn)CFD手術(shù)的精準(zhǔn)規(guī)劃和實時導(dǎo)航，提高手術(shù)效率和安全性［52］。（2）雙膦酸鹽：雙膦酸鹽是治療FD的經(jīng)典藥物，包括阿侖膦酸鈉、帕米磷酸鈉和唑來膦酸［53］。抑制甲羥戊酸途徑發(fā)揮抗骨吸收作用，阻斷GTP結(jié)合蛋白的翻譯后修飾從而誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡抑制骨吸收［54］。多項針對FD/MAS患者的開放性和隨機臨床試驗表明，雙膦酸鹽類藥物在抑制骨吸收方面具有顯著效果，部分研究還觀察到病變區(qū)域再生或皮質(zhì)增厚的影像學(xué)證據(jù)［55］。根據(jù)國際FD/MAS研究聯(lián)盟的最新臨床研究數(shù)據(jù)顯示，在骨纖維異常增殖癥的治療方案中，經(jīng)靜脈途徑給予雙膦酸鹽類藥物因其顯著的治療效果而被列為一線治療選擇［56］。盡管如此，其在緩解骨痛方面的療效仍存在爭議。一項隨機對照試驗結(jié)果顯示，大劑量阿侖膦酸鈉（40mg/d）并未改善骨痛［57］。此外，長期使用雙膦酸鹽可導(dǎo)致低鈣血癥，短暫發(fā)熱、骨痛、下頜壞死、腹部不適、嘔吐、腹瀉或消化道出血等風(fēng)險。因此，需要進行更多的對照研究，明確靜脈注射雙膦酸鹽在FD相關(guān)骨痛的治療中是否有作用［5862］。2.靶向治療突破：（1）地諾單抗（denosumab）：地諾單抗是一種針對RANKL的單克隆抗體，通過抑制RANKL與破骨祖細(xì)胞膜上的受體結(jié)合，阻斷破骨細(xì)胞分化，從而發(fā)揮抗骨吸收作用［63］。此外，基于動物實驗?zāi)Ｐ偷南到y(tǒng)研究及臨床超適應(yīng)證的數(shù)據(jù)表明，通過抑制RANKL通路，可顯著抑制破骨細(xì)胞活性，同時有效降低病灶區(qū)域異常骨代謝水平，促進正常骨組織形成［64］。EllerVainicher等［65］臨床研究表明，地諾單抗可顯著改善患者疼痛癥狀，迅速降低骨轉(zhuǎn)換生化標(biāo)志物水平，并維持其在治療期間的低水平狀態(tài)。同時，血清鈣水平保持在正常范圍內(nèi)，CT檢查顯示病變區(qū)域密度增加，且病變范圍未進一步擴大。目前，兩項關(guān)于地諾單抗在FD中的應(yīng)用臨床試驗正在進行中：第一項旨在評估地諾單抗對兒童FD病變進展的治療效果（ClinicalTIDNCT05419050），第二項則著重測試該藥物在改善FD病變的臨床、放射學(xué)及生化表現(xiàn)方面的有效性（ClinicalTIDNCT03571191）［66］。研究結(jié)果表明，地諾單抗治療可能通過減少病變活動并促進成骨細(xì)胞成熟和骨形成［67］，為FD患者提供臨床益處。然而，停藥后還可能引發(fā)反彈現(xiàn)象，如惡心、嘔吐及高鈣血癥，尤其是一些疾病負(fù)擔(dān)重的患者會出現(xiàn)明顯的骨轉(zhuǎn)換反彈伴高鈣血癥。因此，確定最佳劑量和治療持續(xù)時間至關(guān)重要，以確?；颊甙踩⒆畲笙薅鹊匕l(fā)揮治療效果。地諾單抗是一種很有前景的治療藥物，眾多臨床研究結(jié)果支持使用地諾單抗作為靶向FD發(fā)病位點的有效治療策略，但由于其停藥反彈及高鈣血癥等嚴(yán)重并發(fā)癥，仍需要大樣本多中心臨床試驗驗證地諾單抗在治療FD的安全性和有效性。（2）托珠單抗（tocilizumab）：托珠單抗是一種人源化單克隆抗體，通過特異性結(jié)合IL6受體，阻斷IL6信號通路，從而發(fā)揮抗炎作用。臨床研究表明，托珠單抗可顯著減輕雙膦酸鹽難治性骨纖維異常增殖癥患者的疼痛癥狀，改善患者生活質(zhì)量。然而，治療過程中可能出現(xiàn)感染及代謝并發(fā)癥等不良反應(yīng)，需密切監(jiān)測并采取相應(yīng)管理措施［6870］。最新一項臨床研究數(shù)據(jù)表明，該藥物的治療效果尚未達到預(yù)期水平［71］。盡管目前不推薦將IL6抑制劑用于FD患者的常規(guī)治療，但在FD患者中檢測到IL6表達水平升高，建議在未接受過雙膦酸鹽治療的特定患者群體中，開展針對IL6抑制劑的療效評估研究，以期明確其治療價值。（3）布羅索尤單抗（burosumab）：布羅索尤單抗是一種靶向FGF23的單克隆抗體，通過特異性結(jié)合并抑制FGF23的活性，阻斷其下游信號通路，從而增加腎臟對磷的重吸收及血清活性維生素D水平，促進腸道對磷酸鹽和鈣的吸收，最終提高血清磷水平，改善骨骼礦化并減少骨骼疾病的發(fā)生。臨床研究表明，布羅索尤單抗可有效恢復(fù)血清磷水平至正常范圍，顯著改善堿性磷酸酶水平，并緩解骨痛、增強肌肉力量及提高行走能力。值得注意的是，在研究中未觀察到與布羅索尤單抗相關(guān)的不良反應(yīng)。然而，目前布羅索尤單抗在FD中的應(yīng)用僅限于臨床試驗，或作為對常規(guī)治療無效的嚴(yán)重骨骼并發(fā)癥患者的同情使用［72］。3.其他治療藥物：基于對CFD病理生理學(xué)的深入了解，一些潛在的治療藥物值得關(guān)注。如：降鈣素可通過直接下調(diào)破骨細(xì)胞活性和降低血清鈣水平來發(fā)揮緩解骨痛作用［7375］。維生素D可通過刺激骨骼形成糾正CFD患者代謝異常［76］。骨痛不僅是FD患者就醫(yī)的主要原因之一，更是影響生活質(zhì)量的重要因素［77］。原肌球蛋白相關(guān)激酶A（tropomyosinrelatedkinaseA）/瞬時受體電位陽離子通道V亞家族成員1（transientreceptorpotentialcationchannelsubfamilyVmember1）抑制劑已經(jīng)被證實治療骨骼疼痛特別有效［78］。另外，磷酸二酯酶4抑制劑11Crolipram和羅氟司特作為輔助治療藥物，它不用于治療目的，而是以FD中cAMP產(chǎn)生增加為特征的異常骨區(qū)，可能作為治療的參考［79］。綜上，這些針對CFD的輔助藥物為重塑患者骨穩(wěn)態(tài)、提升生活質(zhì)量提供了新的多靶點策略，未來如能結(jié)合治療策略，可能在CFD早期介入中發(fā)揮輔助治療作用。四、未來展望1.人工智能輔助診斷：由于CFD的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)各異，在臨床診斷時可能與骨化纖維瘤（ossifyingfibroma，OF）、牙骨質(zhì)發(fā)育不良、巨細(xì)胞腫瘤等相互混淆，容易出現(xiàn)誤診的情況。當(dāng)病變出現(xiàn)迅速生長、劇烈疼痛和（或）骨皮質(zhì)破壞等特征時