乙肝防治用藥指南2025版乙肝病毒（HBV）感染是全球公共衛(wèi)生重大挑戰(zhàn)，我國作為HBV高流行區(qū)，規(guī)范抗病毒治療是阻斷疾病進展、降低肝硬化和肝細胞癌（HCC）發(fā)生風險的核心手段。2025年版防治用藥指南基于近年臨床研究進展及循證醫(yī)學證據(jù)，聚焦抗病毒藥物選擇、個體化治療方案制定、療效監(jiān)測及特殊人群管理，旨在為臨床實踐提供科學指引。一、乙肝病毒學特性與治療靶點HBV為嗜肝DNA病毒，其復制周期中形成的共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）是病毒持續(xù)感染的關(guān)鍵模板。cccDNA穩(wěn)定存在于肝細胞核內(nèi)，難以被現(xiàn)有藥物直接清除，因此抗病毒治療的核心目標是長期抑制HBVDNA聚合酶活性，阻斷病毒復制，減少cccDNA補充，最終實現(xiàn)cccDNA的自然衰減或功能沉默。HBV基因變異（如前C區(qū)、基本核心啟動子區(qū)突變）可能影響病毒抗原表達（如HBeAg陰性）及疾病進展風險，治療前需通過基因測序或高敏檢測明確病毒基因型（B/C型在我國最常見）及耐藥突變，為精準用藥提供依據(jù)。二、抗病毒治療目標分層1.基礎(chǔ)目標：持續(xù)抑制HBVDNA至不可測水平（通常定義為＜20IU/mL），降低傳染性并減輕肝臟炎癥活動。2.進階目標：實現(xiàn)HBeAg血清學轉(zhuǎn)換（HBeAg轉(zhuǎn)陰+抗-HBe陽性），提示病毒免疫控制增強，疾病進展風險顯著降低。3.理想目標：HBsAg消失（伴或不伴抗-HBs陽性），即臨床治愈，標志著病毒學和血清學的深度控制，HCC發(fā)生風險接近健康人群。治療方案選擇需圍繞上述目標，結(jié)合患者基線特征（年齡、疾病分期、病毒載量、肝功能狀態(tài)）及治療意愿綜合制定。三、一線抗病毒藥物分類與特點目前臨床應用的抗HBV藥物分為核苷（酸）類似物（NAs）和干擾素（IFN）兩大類，2025年指南仍以高耐藥屏障NAs為首選，干擾素作為部分患者的優(yōu)化選擇。（一）核苷（酸）類似物（NAs）NAs通過競爭性抑制HBVDNA聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄活性發(fā)揮作用，需長期服用（部分患者需終身治療）。根據(jù)耐藥屏障及安全性差異，分為高耐藥屏障藥物與低耐藥屏障藥物：-高耐藥屏障藥物（首選）：-恩替卡韋（ETV）：對野生株及拉米夫定耐藥株有效，5年累積耐藥率＜1%。適用于初治及拉米夫定/替比夫定經(jīng)治無耐藥患者。需注意：失代償期肝硬化患者需調(diào)整劑量（腎功能不全時）；治療期間需監(jiān)測肌酐清除率。-替諾福韋酯（TDF）：通過抑制HBVDNA鏈延伸發(fā)揮作用，對所有基因型有效，5年耐藥率為0。但長期使用可能導致腎小管損傷（血肌酐升高、尿β2微球蛋白增加）及骨密度下降（尤其絕經(jīng)后女性、老年患者）。-替諾福韋艾拉酚胺（TAF）：為TDF的前體藥物，靶向肝臟濃集，全身暴露量僅為TDF的1/10，腎毒性及骨毒性顯著降低。適用于基線腎功能異常、骨密度低下或存在相關(guān)風險（如長期使用激素）的患者。-低耐藥屏障藥物（限特殊情況使用）：包括拉米夫定（LAM）、替比夫定（LdT）、阿德福韋酯（ADV）。因5年耐藥率高達70%-80%，僅推薦用于無高耐藥屏障藥物可及、且需快速控制病毒（如肝衰竭）的短期過渡治療，或經(jīng)嚴格評估后與其他藥物聯(lián)合使用（如LAM+ADV），但需密切監(jiān)測耐藥突變。（二）干擾素（IFN）干擾素通過激活宿主免疫應答（誘導抗病毒蛋白、增強抗原提呈細胞功能）抑制病毒復制，具有有限療程（通常48周）及潛在臨床治愈可能（HBsAg清除率約3%-12%），但需嚴格篩選適用人群。-普通干擾素（IFN-α）：半衰期短（4-6小時），需隔日皮下注射，流感樣癥狀（發(fā)熱、肌肉酸痛）、骨髓抑制（中性粒細胞/血小板減少）及精神異常（抑郁、焦慮）發(fā)生率較高，臨床應用受限。-聚乙二醇干擾素（Peg-IFN）：通過聚乙二醇修飾延長半衰期（40-72小時），每周1次給藥，療效及耐受性優(yōu)于普通干擾素。2025年研究數(shù)據(jù)顯示，基線HBsAg＜1500IU/mL、HBeAg陽性且HBVDNA＜2×10?IU/mL的患者，Peg-IFN治療48周后HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率可達30%-40%，HBsAg清除率約10%。四、個體化治療方案制定（一）初治患者選擇1.優(yōu)先推薦NAs的人群：-年齡＞40歲或有HCC家族史（需長期穩(wěn)定抑制病毒）；-合并肝硬化（包括代償期及失代償期，需終身抑制病毒）；-基線HBVDNA＞2×10?IU/mL（高載量，需快速強效抑制）；-合并腎功能不全（優(yōu)先TAF）或骨代謝異常（優(yōu)先TAF）；-需長期免疫抑制治療（如腫瘤化療、器官移植）的潛在HBV再激活風險者。其中，代償期肝硬化患者首選TAF或TDF（ETV需警惕腎功能影響）；失代償期肝硬化患者需終身使用高耐藥屏障NAs（如TAF），并監(jiān)測肝功能及并發(fā)癥。2.可考慮干擾素的人群：-年齡18-40歲、無肝硬化、基線ALT輕-中度升高（2-10×ULN）、HBsAg＜1500IU/mL且HBeAg陽性；-有明確停藥意愿（如備孕、恐長期用藥）；-既往NAs治療后HBVDNA持續(xù)抑制但HBeAg未轉(zhuǎn)換（可換用Peg-IFN嘗試臨床治愈）。需排除標準：妊娠或計劃妊娠（IFN有致畸性）、未控制的自身免疫性疾病、嚴重抑郁或精神病史、失代償期肝硬化（IFN可能誘發(fā)肝衰竭）。（二）經(jīng)治患者優(yōu)化1.NAs經(jīng)治但病毒學應答不佳（HBVDNA下降＜2log??IU/mL或治療24周仍可測）：需排除依從性差（如漏服藥物），確認后檢測耐藥突變。若為高耐藥屏障藥物（如ETV）耐藥，換用TAF或TDF；若為低耐藥屏障藥物（如LAM）耐藥，換用TAF+ETV聯(lián)合治療（證據(jù)支持優(yōu)于單藥）。2.NAs經(jīng)治獲得持續(xù)病毒學抑制（HBVDNA持續(xù)＜20IU/mL＞2年）：-非肝硬化患者：若HBeAg已轉(zhuǎn)換且HBsAg＜100IU/mL，可嘗試換用Peg-IFN治療12-24周，提高HBsAg清除率；-肝硬化患者：需終身維持NAs治療，禁止隨意停藥。3.干擾素經(jīng)治未獲理想應答（如HBeAg未轉(zhuǎn)換）：若治療24周HBsAg下降＜1log??IU/mL或HBVDNA未轉(zhuǎn)陰，建議換用NAs長期抑制病毒；若HBsAg持續(xù)下降但未清除，可延長Peg-IFN療程至72周（需評估副作用風險）。五、療效監(jiān)測與隨訪管理（一）治療前基線評估需完善以下檢查以制定個體化方案：-病毒學：HBVDNA定量（高敏檢測，下限＜20IU/mL）、HBsAg定量、HBeAg定量、基因型及耐藥突變（經(jīng)治患者或基線HBVDNA＞2×10?IU/mL者）；-生化學：ALT、AST、總膽紅素、白蛋白、球蛋白、γ-GT；-肝臟影像學：腹部超聲（評估肝臟形態(tài)、脾大、門脈高壓）、Fibroscan（肝臟硬度檢測，LSM≥12.4kPa提示肝硬化）；-其他：腎功能（血肌酐、估算腎小球濾過率eGFR）、骨密度（年齡＞50歲或長期使用TDF者）、血常規(guī)（干擾素治療前需查白細胞、中性粒細胞、血小板）。（二）治療中監(jiān)測1.NAs治療：-每3個月檢測HBVDNA（高敏）、ALT；每6個月檢測HBsAg定量、HBeAg定量（HBeAg陽性患者）；-每6-12個月評估肝臟硬度（尤其肝硬化患者）；-每3-6個月監(jiān)測腎功能（eGFR、尿蛋白）及血磷（使用TDF/TAF者）；每12個月檢測骨密度（長期使用TDF或基線骨量減少者）。2.干擾素治療：-治療第1個月每2周查血常規(guī)（中性粒細胞絕對計數(shù)＜1.0×10?/L或血小板＜50×10?/L需減量或停藥）；-每4周檢測HBVDNA、HBsAg定量、ALT；-每3個月評估甲狀腺功能（IFN可能誘發(fā)甲亢/甲減）及精神狀態(tài)（抑郁量表篩查）；-治療結(jié)束后繼續(xù)監(jiān)測6個月，觀察HBsAg及HBeAg動態(tài)變化。（三）停藥后隨訪僅非肝硬化且達到理想停藥標準（HBsAg消失或血清學轉(zhuǎn)換+HBVDNA持續(xù)陰性＞12個月）的患者可嘗試停藥，停藥后需嚴格隨訪：-停藥后前3個月每1個月檢測HBVDNA、ALT；-第4-12個月每3個月檢測1次；-此后每6個月檢測1次，終身隨訪。若停藥后出現(xiàn)HBVDNA反跳（＞2000IU/mL）或ALT升高（＞2×ULN），需立即重啟抗病毒治療。六、特殊人群用藥策略（一）妊娠期患者妊娠不是抗病毒治療的禁忌，但需根據(jù)HBVDNA載量及疾病活動度決定干預時機：-妊娠前已接受NAs治療且病情穩(wěn)定者：若使用TDF或TAF（妊娠B級藥物），可繼續(xù)妊娠；若使用ETV（妊娠C級），建議換用TDF。-妊娠前未治療但HBVDNA＞2×10?IU/mL者：妊娠24-28周起始TDF治療，降低母嬰傳播風險（阻斷率＞99%）；產(chǎn)后42天評估肝功能及病毒載量，若ALT正常且HBVDNA＜2×10?IU/mL可停藥，否則繼續(xù)治療。（二）兒童患者12歲以上兒童（體重≥35kg）可使用ETV（0.5mg/日）或TDF（300mg/日）；2-11歲兒童僅推薦TAF（根據(jù)體重調(diào)整劑量）。干擾素因副作用風險，僅用于18歲以上青少年且嚴格評估后。（三）合并HIV感染者HBV/HIV共感染者需優(yōu)先選擇同時覆蓋兩種病毒的方案，推薦TDF（或TAF）+拉米夫定+整合酶抑制劑（如多替拉韋），避免單用NAs（可能誘導HIV耐藥）。（四）肝移植患者肝移植前HBVDNA需抑制至不可測（優(yōu)先TAF）；移植后采用HBIG（乙肝免疫球蛋白）聯(lián)合NAs（如TAF）長期預防，HBIG可在HBsAg持續(xù)陰性＞1年后逐步減量至停用。七、耐藥防控與處理耐藥發(fā)生的核心原因是初始藥物選擇不當（低耐藥屏障藥物）或治療依從性差。2025年指南強調(diào)“預防為主”：-初治患者100%使用高耐藥屏障NAs；-經(jīng)治患者定期監(jiān)測HBVDNA（每3個月），病毒學突破（HBVDNA較最低值上升＞1log??IU/mL）時立即檢測耐藥突變；-確診耐藥后，根據(jù)突變位點調(diào)整方案（如ETV耐藥換用TAF，TDF耐藥換用ETV+T