慢性髓性白血病中國(guó)診斷與治療指南慢性髓性白血病（ChronicMyeloidLeukemia，CML）是一種起源于造血干細(xì)胞的克隆性惡性增殖性疾病，以費(fèi)城染色體（Ph染色體）和BCR-ABL1融合基因?yàn)樘卣餍苑肿訕?biāo)志。我國(guó)CML的年發(fā)病率約為0.36-0.55/10萬(wàn)，占成人白血病的15%-20%，好發(fā)于中老年人，中位發(fā)病年齡約為45-50歲。近年來(lái)，隨著酪氨酸激酶抑制劑（TyrosineKinaseInhibitors，TKI）的廣泛應(yīng)用，CML已從既往的惡性絕癥轉(zhuǎn)變?yōu)榭砷L(zhǎng)期管理的慢性疾病，患者10年生存率顯著提升至85%以上。規(guī)范的診斷與治療流程是改善患者預(yù)后的關(guān)鍵，以下從診斷、治療、監(jiān)測(cè)及全程管理等方面進(jìn)行系統(tǒng)闡述。一、診斷標(biāo)準(zhǔn)與流程CML的診斷需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查及分子生物學(xué)檢測(cè)，核心是確認(rèn)BCR-ABL1融合基因的存在。臨床表現(xiàn)：多數(shù)患者起病隱匿，早期可無(wú)明顯癥狀，部分患者因體檢發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞升高或脾臟腫大就診。典型癥狀包括乏力、盜汗、體重減輕、左上腹飽脹感（脾大所致），少數(shù)患者可出現(xiàn)胸骨壓痛、牙齦出血或鼻出血等。約10%-20%的患者就診時(shí)已處于加速期或急變期，表現(xiàn)為發(fā)熱、骨痛加劇、貧血或血小板減少進(jìn)行性加重。實(shí)驗(yàn)室檢查：1.血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高（通常＞20×10?/L，部分可達(dá)100×10?/L以上），以中性中幼粒、晚幼粒及桿狀核粒細(xì)胞為主，原始細(xì)胞＜5%（慢性期）；嗜堿粒細(xì)胞常增多（＞2%），血小板多正常或升高（部分患者可達(dá)1000×10?/L以上）。2.骨髓檢查：骨髓增生明顯活躍或極度活躍，粒系為主，中晚幼粒及桿狀核粒細(xì)胞比例增高，原始細(xì)胞＜10%（慢性期）；紅系受抑，巨核細(xì)胞常增多。骨髓活檢可見網(wǎng)狀纖維增生（加速期或急變期更明顯）。3.細(xì)胞遺傳學(xué)檢測(cè)：染色體核型分析可檢測(cè)Ph染色體（t(9;22)(q34;q11)），陽(yáng)性率約90%-95%；約5%-10%的患者為隱匿性Ph染色體（如復(fù)雜易位或變異易位），需結(jié)合熒光原位雜交（FISH）檢測(cè)BCR-ABL1融合信號(hào)確認(rèn)。4.分子生物學(xué)檢測(cè)：實(shí)時(shí)定量聚合酶鏈反應(yīng)（RQ-PCR）可定量檢測(cè)BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本水平，是評(píng)估療效及監(jiān)測(cè)微小殘留?。∕RD）的金標(biāo)準(zhǔn)。BCR-ABL1/ABL1國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（IS）用于統(tǒng)一不同實(shí)驗(yàn)室的檢測(cè)結(jié)果，治療反應(yīng)評(píng)估需基于IS值。分期標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)疾病進(jìn)展程度，CML分為慢性期（CP）、加速期（AP）和急變期（BP）。慢性期定義為：外周血或骨髓原始細(xì)胞＜10%，無(wú)髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)；加速期需滿足以下至少一項(xiàng)：外周血或骨髓原始細(xì)胞10%-19%，外周血嗜堿粒細(xì)胞≥20%，血小板＜100×10?/L（非治療相關(guān)），進(jìn)行性脾大或白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高（非治療相關(guān)），出現(xiàn)克隆性染色體演變（除Ph染色體外的其他異常）；急變期定義為：外周血或骨髓原始細(xì)胞≥20%，或出現(xiàn)髓外原始細(xì)胞浸潤(rùn)（如淋巴結(jié)、肝、脾、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等）。二、治療策略與藥物選擇CML的治療目標(biāo)是獲得并維持深度分子學(xué)反應(yīng)（DeepMolecularResponse，DMR），最終實(shí)現(xiàn)功能性治愈（停藥后長(zhǎng)期無(wú)病生存）。TKI是CML的一線治療藥物，根據(jù)作用靶點(diǎn)及研發(fā)順序分為三代：一代TKI（伊馬替尼）、二代TKI（尼洛替尼、達(dá)沙替尼、博舒替尼）、三代TKI（普納替尼）。一線治療選擇：伊馬替尼作為首個(gè)獲批的TKI，奠定了CML靶向治療的基礎(chǔ)，其6年完全分子學(xué)反應(yīng)（CMR）率約40%。但隨著二代TKI的臨床研究數(shù)據(jù)公布，目前國(guó)內(nèi)外指南推薦將二代TKI作為多數(shù)初治患者的首選。ENESTnd研究顯示，尼洛替尼（300mgbid）治療12個(gè)月的MMR率（77.2%）顯著高于伊馬替尼（66.4%），且5年無(wú)進(jìn)展生存率（93.4%vs87.4%）和總生存率（95.1%vs91.6%）更優(yōu)。DASISION研究中，達(dá)沙替尼（100mgqd）治療12個(gè)月的CCyR率（77%vs66%）和MMR率（46%vs36%）均優(yōu)于伊馬替尼。我國(guó)《中國(guó)慢性髓性白血病診療指南（2023年版）》推薦：對(duì)于年齡≤60歲、無(wú)顯著合并癥的患者，優(yōu)先選擇二代TKI（尼洛替尼或達(dá)沙替尼）；對(duì)于合并心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者，需謹(jǐn)慎選擇尼洛替尼（可能延長(zhǎng)QT間期）或達(dá)沙替尼（可能增加胸腔積液風(fēng)險(xiǎn)）；老年患者或合并基礎(chǔ)疾?。ㄈ绺文I功能不全）者，可選擇伊馬替尼（起始劑量400mgqd），并根據(jù)耐受性調(diào)整劑量。二線及后續(xù)治療：治療失敗或耐藥患者需首先明確原因，包括藥物依從性差、藥物濃度不足（如與P-糖蛋白誘導(dǎo)劑聯(lián)用）、BCR-ABL1激酶區(qū)突變等。對(duì)于伊馬替尼治療失敗的患者，換用二代TKI可獲得良好療效：尼洛替尼治療伊馬替尼耐藥/不耐受患者的5年無(wú)進(jìn)展生存率為81%，達(dá)沙替尼的5年總生存率為87%。若二線TKI治療仍失?。ㄈ?個(gè)月未達(dá)CHR、6個(gè)月未達(dá)PCyR、12個(gè)月未達(dá)CCyR，或分子學(xué)反應(yīng)丟失），需進(jìn)行BCR-ABL1突變檢測(cè)。對(duì)于攜帶T315I突變的患者，三代TKI普納替尼是唯一有效的選擇，其治療T315I突變患者的12個(gè)月CCyR率可達(dá)70%以上。特殊人群治療：1.妊娠期患者：CML患者妊娠需在血液科與產(chǎn)科醫(yī)生共同管理下進(jìn)行。若患者在妊娠前已獲得穩(wěn)定DMR，可嘗試停藥并密切監(jiān)測(cè)；若妊娠期間確診CML，孕早期（＜12周）建議終止妊娠或使用干擾素-α（IFN-α）治療（避免TKI的胚胎毒性），孕中晚期（≥12周）可謹(jǐn)慎使用伊馬替尼（相對(duì)安全，需告知風(fēng)險(xiǎn)）。2.兒童患者：兒童CML占所有CML的1%-3%，治療原則與成人相似，但需注意藥物劑量調(diào)整（基于體表面積或體重）及長(zhǎng)期毒性（如生長(zhǎng)發(fā)育影響）。伊馬替尼是兒童患者的一線選擇（起始劑量340mg/m2/d，最大600mg/d），二代TKI的安全性數(shù)據(jù)有限，需嚴(yán)格評(píng)估。3.老年患者：老年CML患者常合并心腦血管疾病、肝腎功能減退，治療需個(gè)體化。伊馬替尼因不良反應(yīng)相對(duì)較少，可作為首選；若需使用二代TKI，需密切監(jiān)測(cè)QT間期（尼洛替尼）、胸腔積液（達(dá)沙替尼）及胃腸道反應(yīng)（博舒替尼）。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）：盡管TKI顯著降低了移植需求，但allo-HSCT仍是部分高?；颊撸ㄈ鏣315I突變、加速期/急變期對(duì)TKI無(wú)反應(yīng)、合并克隆性染色體演變）的挽救治療選擇。移植時(shí)機(jī)以慢性期為佳，清髓性預(yù)處理方案（如白消安+環(huán)磷酰胺）是主流，非清髓性方案適用于老年或合并癥患者。移植后需監(jiān)測(cè)移植物抗宿主?。℅VHD）及復(fù)發(fā)，分子學(xué)監(jiān)測(cè)可早期發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)跡象（BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本升高），及時(shí)予供者淋巴細(xì)胞輸注（DLI）或TKI治療。三、療效監(jiān)測(cè)與全程管理規(guī)范的療效監(jiān)測(cè)是調(diào)整治療策略的關(guān)鍵，需根據(jù)不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)評(píng)估血液學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)及分子學(xué)反應(yīng)。監(jiān)測(cè)指標(biāo)與時(shí)間：-血液學(xué)反應(yīng)：治療后每2-4周檢測(cè)血常規(guī)，直至獲得完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR，即白細(xì)胞≤10×10?/L，分類正常，血小板≤450×10?/L，無(wú)髓系幼稚細(xì)胞，脾大消失）。-細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)：治療后3、6、12個(gè)月進(jìn)行骨髓染色體核型分析或FISH檢測(cè)，評(píng)估完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR，Ph+細(xì)胞0%）、部分細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（PCyR，Ph+細(xì)胞1%-35%）等。-分子學(xué)反應(yīng)：治療后3、6、12個(gè)月及之后每3-6個(gè)月進(jìn)行RQ-PCR檢測(cè)，以BCR-ABL1/ABL1IS值評(píng)估。主要分子學(xué)反應(yīng)（MMR）定義為IS≤0.1%，CMR為IS≤0.0032%（即BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本低于檢測(cè)下限），DMR通常指IS≤0.001%。治療反應(yīng)評(píng)估與調(diào)整：根據(jù)ELN（歐洲白血病網(wǎng)）推薦的反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，治療3個(gè)月未達(dá)CHR、6個(gè)月未達(dá)PCyR（Ph+細(xì)胞≤35%）、12個(gè)月未達(dá)CCyR或治療中分子學(xué)反應(yīng)丟失（如MMR后IS＞0.1%）均提示治療失敗，需更換TKI或考慮allo-HSCT。若治療12個(gè)月獲得CCyR且分子學(xué)持續(xù)下降，可繼續(xù)原方案；若治療24個(gè)月獲得DMR，可考慮嘗試停藥（TFR），但需嚴(yán)格篩選（如DMR持續(xù)≥2年、無(wú)治療失敗史、患者依從性良好）。停藥后需每4周監(jiān)測(cè)分子學(xué)反應(yīng)，若BCR-ABL1轉(zhuǎn)錄本復(fù)陽(yáng)（IS＞0.01%），需重啟TKI治療。不良反應(yīng)管理：TKI的常見不良反應(yīng)需針對(duì)性處理以提高患者依從性。伊馬替尼的主要不良反應(yīng)為水腫（眶周或下肢）、惡心嘔吐、肌肉骨骼疼痛，可通過(guò)利尿劑（如螺內(nèi)酯）、止吐藥（如昂丹司瓊）或非甾體抗炎藥（如布洛芬）緩解；尼洛替尼可能引起QT間期延長(zhǎng)（需避免聯(lián)用延長(zhǎng)QT的藥物，定期監(jiān)測(cè)心電圖）、高膽紅素血癥（通常無(wú)需停藥）；達(dá)沙替尼易導(dǎo)致胸腔積液（發(fā)生率約10%-15%），輕度積液可觀察，中重度需暫停藥物并予利尿劑或激素治療；博舒替尼的胃腸道反應(yīng)（腹瀉、腹痛）較突出，可予洛哌丁胺或質(zhì)子泵抑制劑（PPI）對(duì)癥處理；普納替尼的主要風(fēng)險(xiǎn)是動(dòng)脈血栓（發(fā)生率約10%-20%），需嚴(yán)格評(píng)估心血管風(fēng)險(xiǎn)，必要時(shí)聯(lián)用阿司匹林預(yù)防?；颊呓逃c隨訪：全程管理需強(qiáng)調(diào)患者教育，包括藥物規(guī)范服用（如尼洛替尼需空腹，達(dá)沙替尼可隨餐）、漏服處理（漏服＜12小時(shí)補(bǔ)服，＞12小時(shí)跳過(guò)）、定期監(jiān)測(cè)的重要性及不良反應(yīng)識(shí)別。建立患者隨訪檔案，通過(guò)門診、電話或互聯(lián)網(wǎng)平臺(tái)定期跟蹤分子學(xué)反應(yīng)及生活質(zhì)量。對(duì)于長(zhǎng)期緩解患者，需關(guān)注心理狀態(tài)（如恐復(fù)發(fā)焦慮）及社會(huì)回歸問題，提供必要的心理支持。四、總結(jié)慢性髓性白血病的診療已進(jìn)入精準(zhǔn)靶向治療時(shí)代，通過(guò)規(guī)范的診斷流程