骨髓纖維化診療實(shí)踐指南骨髓纖維化（myelofibrosis,MF）是一類以骨髓巨核細(xì)胞與粒細(xì)胞異常增殖、進(jìn)行性纖維組織替代正常造血組織為核心特征的骨髓增殖性腫瘤（MPN）。疾病進(jìn)程中，患者常因髓外造血（脾臟、肝臟等器官受累）、血細(xì)胞異常（貧血、血小板波動(dòng)、白細(xì)胞異常）及全身癥狀（乏力、盜汗、體重下降）影響生活質(zhì)量，部分患者可向急性白血病轉(zhuǎn)化。規(guī)范的診療實(shí)踐需兼顧疾病分層、癥狀控制與遠(yuǎn)期預(yù)后，本文結(jié)合最新臨床證據(jù)與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，梳理MF診療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，為臨床決策提供參考。一、臨床識(shí)別：癥狀、體征與高危因素MF的臨床表現(xiàn)具有異質(zhì)性，從無(wú)癥狀到嚴(yán)重癥狀群均可出現(xiàn)，需結(jié)合多維度信息綜合判斷：1.癥狀譜解析血液學(xué)相關(guān)癥狀：貧血導(dǎo)致的乏力、活動(dòng)耐量下降是最常見(jiàn)主訴；血小板減少或功能異常可表現(xiàn)為皮膚瘀斑、鼻出血等出血傾向，而血小板增多時(shí)則需警惕血栓事件（如肢體腫脹、胸痛、頭痛）；白細(xì)胞異常（升高或減少）可能伴隨感染風(fēng)險(xiǎn)或髓系分化異常相關(guān)癥狀。髓外造血相關(guān)癥狀：脾臟腫大是標(biāo)志性體征，程度從肋下可及到巨脾（占據(jù)全腹），常伴隨左上腹飽脹、早飽感，甚至因脾梗死出現(xiàn)突發(fā)劇痛；肝臟受累可表現(xiàn)為肝腫大、門靜脈高壓相關(guān)的腹水、食管靜脈曲張；罕見(jiàn)情況下，淋巴結(jié)、胸膜、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等部位的髓外造血可引發(fā)局部壓迫或功能障礙（如呼吸困難、神經(jīng)癥狀）。全身癥狀群（B癥狀）：盜汗、不明原因發(fā)熱（體溫＞38.5℃，持續(xù)＞1周）、體重下降（6個(gè)月內(nèi)減重＞10%）提示疾病處于活躍期，與細(xì)胞因子釋放綜合征相關(guān)，影響患者生存質(zhì)量與預(yù)后。2.體征評(píng)估腹部查體：需重點(diǎn)評(píng)估脾臟大?。ɡ呦吕迕讛?shù)或通過(guò)超聲/CT量化）、質(zhì)地（硬韌提示纖維化進(jìn)展），肝臟是否腫大；注意有無(wú)腹水征（移動(dòng)性濁音）。皮膚與黏膜：貧血貌（瞼結(jié)膜、甲床蒼白）、出血點(diǎn)/瘀斑、黃疸（提示溶血或肝損傷）。其他：胸骨壓痛（提示骨髓增殖活躍）、下肢水腫（可能與脾亢、低蛋白血癥或血栓相關(guān)）。3.高危因素篩查既往MPN病史：約15%~20%的MF為“繼發(fā)性MF”，由真性紅細(xì)胞增多癥（PV）或原發(fā)性血小板增多癥（ET）轉(zhuǎn)化而來(lái)，需追溯病史并結(jié)合驅(qū)動(dòng)基因突變（如JAK2、CALR、MPL）判斷。年齡與合并癥：高齡（＞65歲）、合并心血管疾?。ǜ哐獕?、冠心病）、慢性肝病等，會(huì)影響治療耐受性與預(yù)后分層。二、診斷路徑：實(shí)驗(yàn)室與影像學(xué)的整合應(yīng)用MF的診斷需突破“單一檢查依賴”，通過(guò)多模態(tài)手段明確疾病分期與分子特征：1.血液學(xué)基礎(chǔ)檢查血常規(guī)與血涂片：典型表現(xiàn)為“三系異常”，如貧血（正細(xì)胞正色素性為主，可伴淚滴形紅細(xì)胞）、血小板計(jì)數(shù)波動(dòng)（升高→正常→降低）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高（可見(jiàn)中晚幼粒細(xì)胞、有核紅細(xì)胞）；血涂片對(duì)“幼粒幼紅”現(xiàn)象、淚滴形紅細(xì)胞的識(shí)別是重要線索。生化指標(biāo)：乳酸脫氫酶（LDH）升高反映細(xì)胞增殖與組織破壞，是疾病活動(dòng)度的標(biāo)志物；維生素B12水平常升高（與粒細(xì)胞異常增殖相關(guān)）；鐵代謝指標(biāo)（鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度）需結(jié)合貧血類型判斷（如合并鐵缺乏時(shí)需補(bǔ)鐵）。2.骨髓評(píng)估：穿刺與活檢的互補(bǔ)價(jià)值骨髓穿刺：約50%的MF患者出現(xiàn)“干抽”（因骨髓纖維化導(dǎo)致穿刺困難），但成功穿刺時(shí)可觀察到巨核細(xì)胞異常增生（大小不等、核分葉異常）、粒細(xì)胞增殖、紅系受抑。骨髓活檢（核心）：病理是診斷MF的金標(biāo)準(zhǔn)，需關(guān)注：①纖維化分期（根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，MF-0：無(wú)或極輕度纖維化；MF-1：輕中度；MF-2：顯著；MF-3：重度）；②巨核細(xì)胞形態(tài)（核質(zhì)比異常、核分葉紊亂）；③有無(wú)髓系原始細(xì)胞增多（提示白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)）。建議活檢標(biāo)本同時(shí)行免疫組化（如CD61標(biāo)記巨核細(xì)胞）與網(wǎng)狀纖維染色（Gomori銀染）。3.分子遺傳學(xué)檢測(cè)驅(qū)動(dòng)基因突變：JAK2V617F（約55%~65%的MF患者陽(yáng)性）、CALR（20%~25%，以第9號(hào)外顯子移碼突變?yōu)橹鳎?、MPL（5%~10%，如W515L/K）是診斷的核心標(biāo)志物，需采用PCR或二代測(cè)序（NGS）明確；若三者均陰性，需警惕“三陰性MF”，可能伴隨其他罕見(jiàn)突變（如CSF3R、U2AF1等）。預(yù)后相關(guān)突變：ASXL1、SRSF2、U2AF1、EZH2等“高風(fēng)險(xiǎn)突變”與不良預(yù)后相關(guān)，建議初診時(shí)行NGSpanel檢測(cè)，指導(dǎo)危險(xiǎn)分層。4.影像學(xué)輔助診斷腹部超聲/CT：量化脾臟大?。ㄕＦ⑴K長(zhǎng)徑＜12cm，MF患者常顯著增大），評(píng)估肝腫大、腹水、門靜脈寬度；CT還可發(fā)現(xiàn)髓外造血結(jié)節(jié)（如腹膜后、縱隔淋巴結(jié)腫大）。PET-CT：在鑒別髓外造血與惡性腫瘤（如淋巴瘤、轉(zhuǎn)移癌）時(shí)具有優(yōu)勢(shì)，典型髓外造血灶表現(xiàn)為FDG攝取輕度升高（SUVmax2~4），而惡性腫瘤通常更高且代謝不均勻。三、危險(xiǎn)分層：精準(zhǔn)分層指導(dǎo)治療決策基于DIPSS（DynamicInternationalPrognosticScoringSystem）或DIPSS-plus標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合年齡、血紅蛋白、血小板、白細(xì)胞、原始細(xì)胞比例、體能狀態(tài)及分子突變，將MF分為低危、中危-1、中危-2、高危，不同分層的治療目標(biāo)與策略差異顯著：1.低危MF（DIPSS低?；蛑形?1，無(wú)高風(fēng)險(xiǎn)突變）治療目標(biāo)：控制癥狀（如脾大、B癥狀）、維持血細(xì)胞穩(wěn)定、延緩疾病進(jìn)展。一線策略：觀察與監(jiān)測(cè)：若患者無(wú)癥狀、血常規(guī)基本正常，可每3~6個(gè)月復(fù)查血常規(guī)、脾超聲、LDH，避免過(guò)度治療。對(duì)癥支持：貧血患者可嘗試促紅細(xì)胞生成素（EPO，Hb＜100g/L且血清EPO＜500mU/mL時(shí)），但需注意血栓風(fēng)險(xiǎn)；血小板減少伴出血時(shí)，輸注血小板或使用TPO受體激動(dòng)劑（如艾曲泊帕）；鐵缺乏時(shí)補(bǔ)充鐵劑（口服或靜脈）。癥狀性脾大/全身癥狀：若患者因脾大導(dǎo)致疼痛、早飽，或B癥狀明顯，可啟動(dòng)JAK抑制劑（如蘆可替尼），初始劑量根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整：血小板≥200×10?/L時(shí)，15mg每日兩次（bid）；100~199×10?/L時(shí)，10mgbid；50~99×10?/L時(shí)，5mgbid（血小板＜50×10?/L時(shí)慎用，需評(píng)估獲益風(fēng)險(xiǎn)）。2.中高危MF（DIPSS中危-2或高危，或存在高風(fēng)險(xiǎn)突變）治療目標(biāo)：延長(zhǎng)生存期、改善生活質(zhì)量、降低白血病轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，部分患者需追求治愈。核心策略：JAK抑制劑：無(wú)論是否適合移植，JAKi都是中高危MF的基礎(chǔ)治療。蘆可替尼可快速縮小脾臟、改善B癥狀，但對(duì)貧血的改善作用有限（部分患者貧血加重，需聯(lián)合輸血或EPO）；菲卓替尼（Fedratinib）適用于蘆可替尼不耐受或進(jìn)展的患者，需警惕肝毒性；佩非替尼（Peficitinib）等新型JAKi在臨床試驗(yàn)中顯示出潛力。異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）：唯一可能治愈MF的手段，推薦年齡＜65歲、體能狀態(tài)良好、有合適供者的中高危患者盡早評(píng)估。移植前需優(yōu)化疾病控制（如JAKi橋接），降低移植相關(guān)并發(fā)癥（如移植物抗宿主病、感染）。減瘤與姑息治療：脾切除術(shù)僅用于藥物難治性脾痛、脾梗死或嚴(yán)重血小板消耗的患者，需權(quán)衡手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)（如出血、感染、門靜脈血栓）；脾區(qū)放療（低劑量，10~15Gy分次）可短期緩解脾大癥狀，但長(zhǎng)期效果有限；對(duì)于血小板極低或出血風(fēng)險(xiǎn)高的患者，可考慮血小板輸注或促血小板生成藥物。新興治療：針對(duì)BCL-2（維奈克拉）、Hedgehog通路（Glasdegib）、免疫調(diào)節(jié)（PD-1抑制劑聯(lián)合JAKi）的臨床試驗(yàn)正在探索，適合標(biāo)準(zhǔn)治療失敗或不耐受的患者。四、全程管理：隨訪、并發(fā)癥與患者教育MF是慢性進(jìn)展性疾病，全程管理需貫穿診斷、治療、隨訪的全周期，關(guān)注并發(fā)癥與患者自我管理：1.隨訪監(jiān)測(cè)要點(diǎn)癥狀與體征：每1~3個(gè)月評(píng)估B癥狀、脾大小變化、出血/血栓事件，記錄Karnofsky體能狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)（每月）、LDH（每月）、鐵代謝（每3~6個(gè)月）、骨髓活檢（每年或疾病進(jìn)展時(shí)）、分子突變（每年，監(jiān)測(cè)克隆演變）。影像學(xué)：腹部超聲（每3~6個(gè)月）評(píng)估脾/肝大小，必要時(shí)行CT/MRI明確髓外造血或并發(fā)癥（如脾梗死）。2.并發(fā)癥防治血栓與出血：血小板＞450×10?/L時(shí)，低劑量阿司匹林（75~100mg/d）可降低血栓風(fēng)險(xiǎn)；血小板＜50×10?/L時(shí)，避免抗栓治療，警惕顱內(nèi)出血等嚴(yán)重出血事件。白血病轉(zhuǎn)化：當(dāng)骨髓原始細(xì)胞比例＞10%時(shí)，提示疾病進(jìn)展，需調(diào)整治療（如加用去甲基化藥物、allo-HSCT），密切監(jiān)測(cè)原始細(xì)胞比例與形態(tài)學(xué)變化。感染：中性粒細(xì)胞減少（＜1.0×10?/L）或使用JAKi（免疫抑制）時(shí)，需預(yù)防感染（如肺炎球菌疫苗、抗病毒藥物），出現(xiàn)發(fā)熱時(shí)盡早抗感染治療。3.患者教育與支持生活方式指導(dǎo)：避免劇烈運(yùn)動(dòng)（預(yù)防脾破裂）、均衡營(yíng)養(yǎng)（高蛋白、富含維生素）、規(guī)律作息，減少感染暴露（勤洗手、避免人群密集場(chǎng)所）。心理支持：MF患者常因長(zhǎng)期疾病、治療副作用出現(xiàn)焦慮/抑郁，建議聯(lián)合心理科干預(yù)，鼓勵(lì)患者參與病友會(huì)或線上支持團(tuán)體。治療依從性：強(qiáng)調(diào)按時(shí)服藥（尤其是JAKi需規(guī)律劑量）、定期復(fù)查的重要性，告知患者藥物不良反應(yīng)的早期表現(xiàn)（如貧血加重、感染征象），及時(shí)就醫(yī)。家庭支持：指導(dǎo)家屬觀察患者癥狀變化，協(xié)助記錄癥狀日記（如B癥狀頻率、脾區(qū)不適程度），提高家庭照護(hù)能力。五、特殊臨床場(chǎng)景的處理1.繼發(fā)性MF（Post-PV/ETMF）診斷：需結(jié)合既往PV/ET病史（通常病程＞10年）、驅(qū)動(dòng)基因突變（如PV患者JAK2V617F持續(xù)陽(yáng)性，ET患者CALR/MPL突變）、骨髓活檢纖維化特征。治療：與原發(fā)性MF類似，但需注意既往治療史（如羥基脲、干擾素的暴露）對(duì)后續(xù)治療的影響，allo-HSCT的時(shí)機(jī)需更早（因轉(zhuǎn)化后預(yù)后更差）。2.髓外造血急癥脊髓壓迫：罕見(jiàn)但致命，表現(xiàn)為突發(fā)肢體無(wú)力、大小便失禁，需緊急行MRI明確，予大劑量激素（地塞米松10~20mg/d）減壓，聯(lián)合放療或手術(shù)（風(fēng)險(xiǎn)高，需多學(xué)科評(píng)估）。門靜脈高壓：由肝髓外造血或脾亢導(dǎo)致，表現(xiàn)為腹水、食管靜脈曲張破裂出血，需內(nèi)鏡下套扎/硬化治療，慎用β受體阻滯劑（可能加重脾大），優(yōu)先控制MF原發(fā)病。3.妊娠與生育MF患者妊娠罕見(jiàn)，且疾病活動(dòng)期妊娠風(fēng)險(xiǎn)極高（流產(chǎn)、早產(chǎn)、母體并發(fā)癥）。若計(jì)劃妊娠，需在疾病穩(wěn)定（低危、無(wú)B癥狀、血常規(guī)正常）時(shí)，由血液科與產(chǎn)科多學(xué)科管理，停用致畸藥物（如JAKi、化療藥），密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)與胎兒發(fā)育。結(jié)語(yǔ)骨髓纖維化的診療需立足“精準(zhǔn)分層、全程管理”，從早期臨床識(shí)別到危險(xiǎn)分層指導(dǎo)下的個(gè)體化治療，再到并發(fā)癥防