獲得性血友病(AHA)診療指南2026版一、概述獲得性血友?。ˋHA）是一種由于體內(nèi)產(chǎn)生針對凝血因子的自身抗體而導(dǎo)致的獲得性凝血障礙性疾病。與遺傳性血友病不同，AHA患者無既往出血史及陽性家族史。該病發(fā)病率較低，約為每年百萬分之一至二，但可導(dǎo)致嚴(yán)重出血并發(fā)癥，甚至危及生命。其發(fā)病機(jī)制主要是自身免疫功能異常，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生針對凝血因子Ⅷ（FVIII）的自身抗體，使FVIII活性降低，從而影響凝血過程。二、病因和發(fā)病機(jī)制1.病因AHA的病因尚不完全明確，但與多種因素有關(guān)。自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等，自身免疫系統(tǒng)紊亂可促使機(jī)體產(chǎn)生抗FVIII抗體。惡性腫瘤，包括實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)腫瘤，腫瘤細(xì)胞可能分泌某些物質(zhì)影響免疫系統(tǒng)，引發(fā)針對FVIII的免疫反應(yīng)。藥物，如抗生素、抗驚厥藥等，可能作為半抗原與體內(nèi)蛋白質(zhì)結(jié)合，誘導(dǎo)免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗體。妊娠及產(chǎn)后，女性在妊娠和產(chǎn)后體內(nèi)激素水平變化及免疫系統(tǒng)的調(diào)整，可能導(dǎo)致免疫失衡，產(chǎn)生FVIII自身抗體。此外，部分患者無明顯誘因，稱為特發(fā)性AHA。2.發(fā)病機(jī)制正常情況下，F(xiàn)VIII在凝血過程中作為輔因子，參與凝血因子Ⅸa對凝血因子Ⅹ的激活。當(dāng)體內(nèi)產(chǎn)生抗FVIII自身抗體時(shí)，抗體與FVIII結(jié)合形成免疫復(fù)合物，加速FVIII的清除，同時(shí)抑制FVIII的活性，使凝血酶生成減少，凝血過程受阻，導(dǎo)致出血傾向。三、臨床表現(xiàn)1.出血表現(xiàn)AHA患者出血癥狀通常較為嚴(yán)重，且多為突然發(fā)生。皮膚瘀斑、紫癜是常見的表現(xiàn)，可出現(xiàn)在四肢、軀干等部位，大小不一，形狀不規(guī)則。肌肉出血可導(dǎo)致局部疼痛、腫脹，嚴(yán)重時(shí)可影響肢體活動(dòng)。關(guān)節(jié)出血相對遺傳性血友病少見，但也可發(fā)生，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、活動(dòng)受限。胃腸道出血可出現(xiàn)嘔血、黑便或血便。泌尿系統(tǒng)出血可表現(xiàn)為血尿。此外，還可能出現(xiàn)顱內(nèi)出血、鼻出血、牙齦出血等，其中顱內(nèi)出血是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，可危及生命。2.其他表現(xiàn)部分患者可能伴有原發(fā)病的表現(xiàn)，如自身免疫性疾病患者可能有關(guān)節(jié)疼痛、皮疹、發(fā)熱等癥狀；惡性腫瘤患者可能有消瘦、乏力、腫塊等表現(xiàn)。四、實(shí)驗(yàn)室檢查1.篩選試驗(yàn)活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）延長是AHA的重要篩選指標(biāo)。APTT反映內(nèi)源性凝血系統(tǒng)的功能，由于FVIII活性降低，APTT通常明顯延長，且不能被正常血漿糾正。凝血酶原時(shí)間（PT）、凝血酶時(shí)間（TT）和纖維蛋白原水平一般正常，可排除外源性凝血系統(tǒng)和纖維蛋白溶解系統(tǒng)的異常。2.確診試驗(yàn)FVIII活性測定是確診AHA的關(guān)鍵檢查。采用一期法或二期法檢測FVIII活性，AHA患者FVIII活性顯著降低，通常低于正常參考值的10%?？笷VIII抗體滴度測定，常用Bethesda法，抗體滴度越高，提示病情越嚴(yán)重。此外，還可進(jìn)行狼瘡抗凝物檢測、抗核抗體譜、腫瘤標(biāo)志物等檢查，以尋找可能的病因。五、診斷和鑒別診斷1.診斷標(biāo)準(zhǔn)患者有嚴(yán)重的出血癥狀，無既往出血史及陽性家族史。APTT延長且不能被正常血漿糾正，F(xiàn)VIII活性降低，抗FVIII抗體滴度升高。排除其他凝血障礙性疾病和獲得性凝血因子缺乏癥。2.鑒別診斷與遺傳性血友病A相鑒別，遺傳性血友病A有陽性家族史，自幼即有出血傾向，而AHA無家族史，多為成年人發(fā)病。與維生素K缺乏癥相鑒別，維生素K缺乏癥除APTT延長外，PT也延長，補(bǔ)充維生素K后凝血指標(biāo)可改善，而AHA患者補(bǔ)充維生素K無效。與彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）相鑒別，DIC患者除有出血表現(xiàn)外，還有血小板減少、纖維蛋白原降低、D二聚體升高等表現(xiàn)，而AHA患者血小板和纖維蛋白原一般正常。六、治療1.止血治療旁路治療對于急性出血的患者，當(dāng)抗FVIII抗體滴度較高（≥5Bethesda單位）時(shí)，首選旁路治療。重組人凝血因子Ⅶa（rFVIIa）可直接激活凝血因子Ⅹ，繞過FVIII發(fā)揮止血作用。推薦劑量為90μg/kg，靜脈注射，每23小時(shí)重復(fù)給藥，直至出血停止?；罨冈瓘?fù)合物（APCC）含有多種凝血因子，可提供凝血活性，促進(jìn)止血。劑量為50100U/kg，靜脈滴注，每812小時(shí)重復(fù)給藥。補(bǔ)充FVIII當(dāng)抗FVIII抗體滴度較低（<5Bethesda單位）時(shí)，可嘗試補(bǔ)充FVIII濃縮物。劑量應(yīng)根據(jù)患者的出血情況和FVIII活性水平確定，一般首劑為50100U/kg，然后根據(jù)FVIII活性監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量，每812小時(shí)給藥一次。2.免疫抑制治療免疫抑制治療的目的是消除抗FVIII抗體，恢復(fù)FVIII活性。常用藥物包括糖皮質(zhì)激素、環(huán)磷酰胺、利妥昔單抗等。糖皮質(zhì)激素潑尼松是最常用的糖皮質(zhì)激素，劑量為1mg/（kg·d），口服，持續(xù)46周，然后逐漸減量。部分患者在單用糖皮質(zhì)激素治療后抗FVIII抗體滴度可下降，F(xiàn)VIII活性恢復(fù)。環(huán)磷酰胺可與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用，以提高療效。劑量為12mg/（kg·d），口服，或200400mg/周，靜脈注射。使用過程中應(yīng)注意監(jiān)測血常規(guī)、肝腎功能等，防止不良反應(yīng)的發(fā)生。利妥昔單抗是一種抗CD20單克隆抗體，可特異性地清除B淋巴細(xì)胞，減少抗體產(chǎn)生。推薦劑量為375mg/m2，靜脈滴注，每周一次，共4次。利妥昔單抗起效較快，可提高緩解率，但價(jià)格相對昂貴。3.其他治療血漿置換可迅速清除體內(nèi)的抗FVIII抗體和免疫復(fù)合物，適用于出血嚴(yán)重且抗體滴度較高的患者。免疫吸附治療可選擇性地清除抗FVIII抗體，具有較好的療效和安全性。七、監(jiān)測和隨訪1.治療期間監(jiān)測在止血治療和免疫抑制治療期間，應(yīng)密切監(jiān)測患者的出血癥狀、生命體征、血常規(guī)、凝血指標(biāo)（APTT、FVIII活性、抗FVIII抗體滴度）等。根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整治療方案，確保治療的有效性和安全性。2.隨訪患者出院后應(yīng)定期隨訪，監(jiān)測FVIII活性和抗FVIII抗體滴度，評估治療效果和復(fù)發(fā)情況。同時(shí)，對原發(fā)病進(jìn)行監(jiān)測和治療，預(yù)防AHA的復(fù)發(fā)。隨訪時(shí)間一般為治療后第1、3、6、12個(gè)月，以后每半年隨訪一次。八、