溶瘤病毒與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療策略演講人01溶瘤病毒與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療策略02溶瘤病毒的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀03PD-1抑制劑的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及治療局限性04溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的協(xié)同生物學(xué)基礎(chǔ)05溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的臨床前研究進(jìn)展06溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展07溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與未來方向08總結(jié)與展望目錄01溶瘤病毒與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療策略溶瘤病毒與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療策略作為腫瘤免疫治療領(lǐng)域的研究者，我始終在探索如何突破傳統(tǒng)治療模式的局限。近年來，溶瘤病毒與PD-1抑制劑的聯(lián)合治療策略逐漸成為腫瘤免疫治療的新興熱點(diǎn)。這兩種機(jī)制迥異的療法通過“激活免疫系統(tǒng)”與“解除免疫抑制”的協(xié)同作用，為實(shí)體瘤治療帶來了新的可能。本文將從作用機(jī)制、協(xié)同效應(yīng)、臨床前與臨床研究進(jìn)展、現(xiàn)存挑戰(zhàn)及未來方向等維度，系統(tǒng)闡述這一聯(lián)合治療策略的科學(xué)基礎(chǔ)與實(shí)踐價(jià)值。02溶瘤病毒的作用機(jī)制與臨床應(yīng)用現(xiàn)狀1溶瘤病毒的生物學(xué)特性與靶向機(jī)制溶瘤病毒是一類天然或經(jīng)過基因工程改造的病毒，其核心特性是“選擇性裂解腫瘤細(xì)胞”。這種選擇性源于腫瘤細(xì)胞與正常細(xì)胞在信號(hào)通路、抗病毒免疫狀態(tài)等方面的差異：腫瘤細(xì)胞常存在p53、Rb等抑癌基因突變，導(dǎo)致干擾素（IFN）信號(hào)通路缺陷，無法有效抑制病毒復(fù)制；同時(shí)，腫瘤細(xì)胞表面過度表達(dá)的特異性分子（如HER2、EGFR）可作為溶瘤病毒的靶向識(shí)別位點(diǎn)。例如，以腺病毒為載體的溶瘤病毒（如T-VEC）通過識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的柯薩奇病毒和腺病毒受體（CAR）實(shí)現(xiàn)感染，而單純皰疹病毒（HSV）改造的溶瘤病毒（如G47Δ）則利用腫瘤細(xì)胞中神經(jīng)生長(zhǎng)因子受體（NGFR）的高表達(dá)實(shí)現(xiàn)靶向遞送。1溶瘤病毒的生物學(xué)特性與靶向機(jī)制在感染腫瘤細(xì)胞后，溶瘤病毒通過裂解細(xì)胞釋放大量子代病毒，繼續(xù)感染周圍腫瘤細(xì)胞，形成“級(jí)聯(lián)擴(kuò)增效應(yīng)”。更重要的是，裂解過程中釋放的腫瘤相關(guān)抗原（TAAs）、新抗原及損傷相關(guān)分子模式（DAMPs），如熱休克蛋白（HSPs）、高遷移率族蛋白B1（HMGB1），能夠激活先天免疫系統(tǒng)，為后續(xù)適應(yīng)性免疫應(yīng)答奠定基礎(chǔ)。2溶瘤病毒的免疫激活作用溶瘤病毒的免疫調(diào)節(jié)功能遠(yuǎn)不止于“裂解腫瘤”，其更核心的價(jià)值在于“重塑腫瘤微環(huán)境（TME）”。具體而言：-激活樹突狀細(xì)胞（DCs）：病毒感染誘導(dǎo)的DCs成熟通過Toll樣受體（TLRs）、RIG-I樣受體（RLRs）等模式識(shí)別受體（PRRs）通路，促進(jìn)DCs表面共刺激分子（CD80、CD86）和MHC分子表達(dá)，增強(qiáng)其抗原提呈能力；-促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)：溶瘤病毒誘導(dǎo)釋放的趨化因子（如CXCL9、CXCL10）能夠招募CD8+T細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞等免疫效應(yīng)細(xì)胞進(jìn)入腫瘤微環(huán)境；-誘導(dǎo)“原位疫苗接種”效應(yīng)：腫瘤細(xì)胞裂解后釋放的抗原被DCs提呈至淋巴結(jié)，激活腫瘤特異性T細(xì)胞，形成針對(duì)全身腫瘤的系統(tǒng)性免疫應(yīng)答，這種效應(yīng)可能對(duì)轉(zhuǎn)移性病灶產(chǎn)生治療作用。3溶瘤病毒的臨床應(yīng)用與局限性目前，全球已有3款溶瘤病毒獲批上市：2015年，T-VEC（talimogenelaherparepvec）成為首個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的溶瘤病毒，用于治療晚期黑色素瘤；2019年，Delytact（G47Δ）在日本獲批用于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；2021年，H101（安柯瑞）在中國(guó)獲批聯(lián)合化療頭頸鱗癌。這些藥物的臨床研究表明，溶瘤病毒單藥治療在部分患者中可持久的緩解，但客觀緩解率（ORR）普遍低于20%，且響應(yīng)率存在顯著的異質(zhì)性。究其原因，溶瘤病毒的臨床療效受多重因素制約：-腫瘤屏障：實(shí)體瘤間質(zhì)壓力高、血管結(jié)構(gòu)異常，阻礙病毒在腫瘤組織內(nèi)的擴(kuò)散；-免疫抑制微環(huán)境：腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（TAMs）、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）、髓源抑制細(xì)胞（MDSCs）等免疫抑制細(xì)胞的存在，會(huì)抑制溶瘤病毒誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答；3溶瘤病毒的臨床應(yīng)用與局限性-中和抗體：機(jī)體預(yù)存的抗病毒抗體或治療中產(chǎn)生的中和抗體可中和溶瘤病毒，降低其感染效率。這些局限性提示我們，溶瘤病毒單藥治療難以滿足臨床需求，亟需與其他療法聯(lián)合以發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)。03PD-1抑制劑的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制及治療局限性1PD-1/PD-L1通路的免疫抑制作用程序性死亡蛋白-1（PD-1）是表達(dá)在活化T細(xì)胞、B細(xì)胞、NK細(xì)胞表面的免疫檢查點(diǎn)分子，其配體PD-L1/PD-L2廣泛分布于腫瘤細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞及基質(zhì)細(xì)胞中。當(dāng)PD-1與PD-L1結(jié)合后，通過激活下游SHP-2磷酸酶，抑制T細(xì)胞受體（TCR）信號(hào)通路，導(dǎo)致T細(xì)胞功能耗竭（exhaustion），表現(xiàn)為細(xì)胞因子分泌減少、增殖能力下降及細(xì)胞毒性降低。腫瘤細(xì)胞通過上調(diào)PD-L1表達(dá)，形成“免疫逃逸”機(jī)制：一方面，PD-L1與T細(xì)胞表面的PD-1直接結(jié)合，抑制其抗腫瘤活性；另一方面，PD-L1可誘導(dǎo)Tregs分化，進(jìn)一步加劇免疫抑制。PD-1/PD-L1通路的過度激活是腫瘤免疫逃逸的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICIs）發(fā)揮作用的核心靶點(diǎn)。2PD-1抑制劑的臨床應(yīng)用與療效瓶頸PD-1抑制劑（如帕博利珠單抗、納武利尤單抗、替雷利珠單抗等）通過阻斷PD-1/PD-L1通路，恢復(fù)T細(xì)胞的抗腫瘤功能，已在黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、腎細(xì)胞癌（RCC）等多種腫瘤中取得顯著療效。然而，PD-1單藥治療的響應(yīng)率仍存在“天花板效應(yīng)”：例如，在PD-L1高表達(dá)的NSCLC患者中，ORR約為30%-40%；而在PD-L1陰性或低表達(dá)患者中，ORR不足10%。導(dǎo)致療效局限性的主要因素包括：-原發(fā)耐藥：部分患者存在“免疫冷腫瘤”特征，如T細(xì)胞浸潤(rùn)稀疏（“沙漠型”TME）、抗原提呈功能缺陷、免疫抑制細(xì)胞富集等，導(dǎo)致PD-1抑制劑無法發(fā)揮療效；-繼發(fā)耐藥：響應(yīng)患者中約20%-30%會(huì)在1-2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，耐藥機(jī)制涉及新抗原丟失、抗原提呈通路突變（如B2M基因突變）、替代性免疫檢查點(diǎn)激活（如TIM-3、LAG-3）等；2PD-1抑制劑的臨床應(yīng)用與療效瓶頸-免疫相關(guān)不良事件（irAEs）：PD-1抑制劑過度激活免疫系統(tǒng)可能導(dǎo)致肺炎、結(jié)腸炎、內(nèi)分泌紊亂等irAEs，約10%-15%的患者需要永久停藥，限制了其在臨床中的廣泛應(yīng)用。這些瓶頸提示我們，PD-1抑制劑需要與其他療法聯(lián)合，以擴(kuò)大受益人群、延長(zhǎng)緩解持續(xù)時(shí)間。04溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的協(xié)同生物學(xué)基礎(chǔ)溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的協(xié)同生物學(xué)基礎(chǔ)溶瘤病毒與PD-1抑制劑的聯(lián)合并非簡(jiǎn)單的“機(jī)制疊加”，而是通過“免疫激活”與“免疫解除抑制”的雙向協(xié)同，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，形成“1+1>2”的治療效應(yīng)。其協(xié)同機(jī)制可概括為以下幾個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)：3.1溶瘤病毒逆轉(zhuǎn)“免疫冷腫瘤”，為PD-1抑制劑提供“靶標(biāo)”“免疫冷腫瘤”（如胰腺癌、肝癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤）的特征是T細(xì)胞浸潤(rùn)稀少、PD-L1表達(dá)低，導(dǎo)致PD-1抑制劑難以發(fā)揮作用。溶瘤病毒通過以下機(jī)制將“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”：-釋放腫瘤抗原：溶瘤病毒裂解腫瘤細(xì)胞后，釋放大量TAAs和新抗原，增加腫瘤免疫原性；溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的協(xié)同生物學(xué)基礎(chǔ)-促進(jìn)DCs成熟與抗原提呈：病毒核酸（如dsDNA、RNA）通過TLR3/7/9、STING等通路激活DCs，增強(qiáng)其對(duì)腫瘤抗原的提呈能力，促進(jìn)腫瘤特異性T細(xì)胞的活化與增殖；01-招募并活化免疫效應(yīng)細(xì)胞：溶瘤病毒誘導(dǎo)釋放的趨化因子（如CCL5、CXCL10）能夠募集CD8+T細(xì)胞、NK細(xì)胞等進(jìn)入腫瘤微環(huán)境，同時(shí)通過IFN-γ等細(xì)胞因子增強(qiáng)其細(xì)胞毒性。02臨床前研究顯示，在胰腺癌模型中，溶瘤病毒JX-594治療后，腫瘤組織內(nèi)CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量增加5倍以上，PD-L1表達(dá)水平上調(diào)2-3倍，為PD-1抑制劑的作用提供了“靶標(biāo)”和“效應(yīng)細(xì)胞”。03溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的協(xié)同生物學(xué)基礎(chǔ)3.2PD-1抑制劑解除T細(xì)胞耗竭，增強(qiáng)溶瘤病毒的免疫清除效應(yīng)溶瘤病毒誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答可能面臨“免疫抑制反彈”：腫瘤細(xì)胞在病毒感染壓力下上調(diào)PD-L1表達(dá)，同時(shí)T細(xì)胞在持續(xù)抗原刺激下逐漸耗竭，表現(xiàn)為PD-1、TIM-3、LAG-3等檢查點(diǎn)分子的高表達(dá)。PD-1抑制劑通過阻斷PD-1/PD-L1通路，能夠：-恢復(fù)T細(xì)胞功能：逆轉(zhuǎn)耗竭T細(xì)胞的抑制性表型，促進(jìn)IFN-γ、TNF-α等細(xì)胞因子的分泌及細(xì)胞毒性顆粒酶的釋放；-增強(qiáng)病毒擴(kuò)散：活化的T細(xì)胞可進(jìn)一步裂解腫瘤細(xì)胞，釋放更多子代病毒，形成“病毒擴(kuò)散-免疫激活-T細(xì)胞活化”的正反饋循環(huán)；溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的協(xié)同生物學(xué)基礎(chǔ)-抑制免疫抑制細(xì)胞：PD-1抑制劑可減少Tregs的浸潤(rùn)及功能，降低MDSCs的免疫抑制活性，進(jìn)一步優(yōu)化溶瘤病毒的療效。例如，在黑色素瘤模型中，溶瘤病毒T-VEC與PD-1抑制劑聯(lián)合治療后，腫瘤內(nèi)CD8+T細(xì)胞/Pregs比值顯著升高，腫瘤清除率較單藥組提高60%，小鼠中位生存期延長(zhǎng)3倍以上。3協(xié)同誘導(dǎo)“原位疫苗接種”效應(yīng)，產(chǎn)生系統(tǒng)性抗腫瘤免疫溶瘤病毒與PD-1抑制劑的聯(lián)合可能通過“原位疫苗接種”效應(yīng)，激活針對(duì)腫瘤全身轉(zhuǎn)移的免疫應(yīng)答。具體而言，溶瘤病毒在原發(fā)灶誘導(dǎo)的腫瘤抗原釋放與DCs激活，在PD-1抑制劑的輔助下，能夠產(chǎn)生大量腫瘤特異性記憶T細(xì)胞（TRM），這些細(xì)胞可遷移至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，識(shí)別并清除腫瘤細(xì)胞。臨床前研究顯示，在雙側(cè)荷瘤小鼠模型中（一側(cè)原發(fā)灶，一側(cè)轉(zhuǎn)移灶），溶瘤病毒聯(lián)合PD-1抑制劑不僅可清除原發(fā)灶，還可使70%以上的轉(zhuǎn)移灶消退，且這種效應(yīng)具有抗原特異性——當(dāng)再次接種同一腫瘤細(xì)胞時(shí)，小鼠仍能抵抗腫瘤生長(zhǎng)，提示形成了持久的免疫記憶。05溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的臨床前研究進(jìn)展1不同溶瘤病毒與PD-1抑制劑的聯(lián)合效應(yīng)臨床前研究已對(duì)多種溶瘤病毒（腺病毒、皰疹病毒、痘病毒、柯薩奇病毒等）與PD-1抑制劑的聯(lián)合進(jìn)行了探索，結(jié)果顯示不同病毒載體具有各自的優(yōu)勢(shì)：-溶瘤腺病毒：如Ad5-D24-GMCSF，在肝癌模型中聯(lián)合PD-1抑制劑，可顯著延長(zhǎng)小鼠生存期，且腫瘤內(nèi)GM-CSF的表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)了DCs的活化；-溶瘤皰疹病毒：如G47Δ，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型中聯(lián)合PD-1抑制劑，可穿透血腦屏障，激活腦內(nèi)免疫微環(huán)境，顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)；-溶瘤痘病毒：如JX-594，在腎細(xì)胞癌模型中聯(lián)合PD-1抑制劑，可誘導(dǎo)強(qiáng)烈的IFN-γ反應(yīng)，增強(qiáng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒性；-溶瘤柯薩奇病毒：如CVA21，在黑色素瘤模型中聯(lián)合PD-1抑制劑，可通過靶向整合素αvβ3增強(qiáng)腫瘤感染效率，促進(jìn)T細(xì)胞浸潤(rùn)。321451不同溶瘤病毒與PD-1抑制劑的聯(lián)合效應(yīng)這些研究不僅驗(yàn)證了聯(lián)合治療的協(xié)同效應(yīng)，還為不同腫瘤類型的選擇提供了依據(jù)：例如，溶瘤皰疹病毒因具有嗜神經(jīng)特性，更適合膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；溶瘤腺病毒因易于基因改造，適合攜帶免疫刺激因子（如GM-CSF、IL-12）。2聯(lián)合治療的給藥方案優(yōu)化臨床前研究還關(guān)注給藥順序、劑量及途徑的優(yōu)化，以最大化協(xié)同效應(yīng)并降低毒性：-給藥順序：先給予溶瘤病毒激活免疫系統(tǒng)，再使用PD-1抑制劑解除T細(xì)胞抑制，是多數(shù)研究的首選方案。例如，在黑色素瘤模型中，先給予溶瘤病毒T-VEC，3天后給予PD-1抑制劑，其療效顯著優(yōu)于同時(shí)給藥或先給予PD-1抑制劑；-劑量調(diào)整：高劑量溶瘤病毒可能導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)，而低劑量則可能無法有效激活免疫。研究表明，中等劑量（如1×10^8PFU）的溶瘤病毒聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)劑量PD-1抑制劑可平衡療效與安全性；-給藥途徑：局部給藥（如瘤內(nèi)注射）可提高腫瘤部位病毒濃度，減少全身毒性；對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤，聯(lián)合靜脈給藥可能更有效。例如，在胰腺癌模型中，瘤內(nèi)注射溶瘤病毒聯(lián)合靜脈給予PD-1抑制劑，可同時(shí)控制原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。06溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的臨床研究進(jìn)展1已完成的臨床試驗(yàn)近年來，多項(xiàng)I/II期臨床試驗(yàn)評(píng)估了溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的安全性和有效性，初步結(jié)果令人鼓舞：-黑色素瘤：II期MASTERKEY-265研究評(píng)估了溶瘤病毒T-VEC聯(lián)合帕博利珠單抗治療晚期黑色素瘤的療效，結(jié)果顯示聯(lián)合組的ORR為31.5%，顯著高于T-VEC單藥組的18.0%，且中位無進(jìn)展生存期（PFS）延長(zhǎng)至8.4個(gè)月；-肝癌：Ib期研究評(píng)估了溶瘤腺病毒H101聯(lián)合信迪利單抗治療晚期肝癌，結(jié)果顯示聯(lián)合組的疾病控制率（DCR）為76.9%，且安全性良好，僅3例患者出現(xiàn)3級(jí)irAEs；-頭頸鱗癌：I期研究評(píng)估了溶瘤病毒CG0070聯(lián)合帕博利珠單抗治療復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸鱗癌，結(jié)果顯示聯(lián)合組的ORR為33%，中位總生存期（OS）達(dá)到12.1個(gè)月，且在PD-L1陽性患者中療效更顯著；1已完成的臨床試驗(yàn)-膠質(zhì)母細(xì)胞瘤：I期研究評(píng)估了溶瘤皰疹病毒G207聯(lián)合PD-1抑制劑治療復(fù)發(fā)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，結(jié)果顯示6個(gè)月無進(jìn)展生存率為38%，且未觀察到劑量限制性毒性。2正在進(jìn)行的臨床試驗(yàn)1目前，多項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)已啟動(dòng)，進(jìn)一步驗(yàn)證聯(lián)合治療的療效：2-CheckMate9L試驗(yàn)：評(píng)估溶瘤病毒T-VEC聯(lián)合納武利尤單抗治療晚期黑色素瘤的III期研究，主要終點(diǎn)為PFS和OS；3-PEMBRO-VAC試驗(yàn)：評(píng)估溶瘤病毒PVSRIPO聯(lián)合帕博利珠單抗治療PD-L1陽性NSCLC的III期研究，主要終點(diǎn)為ORR；4-TACI試驗(yàn)：評(píng)估溶瘤病毒Delytact聯(lián)合PD-1抑制劑治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的III期研究，主要終點(diǎn)為OS。5這些III期試驗(yàn)的結(jié)果將直接影響聯(lián)合治療的臨床地位，有望為更多患者提供新的治療選擇。3安全性評(píng)估溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的安全性是臨床關(guān)注的重點(diǎn)?？傮w而言，聯(lián)合治療的不良事件發(fā)生率與單藥治療相當(dāng)，最常見的包括流感樣癥狀（發(fā)熱、寒戰(zhàn)）、疲勞、皮疹等，多為1-2級(jí)；3級(jí)及以上irAEs的發(fā)生率約為10%-15%，與PD-1抑制劑單藥治療相似。值得注意的是，溶瘤病毒可能增強(qiáng)PD-1抑制劑的免疫激活效應(yīng)，理論上可能增加irAEs的風(fēng)險(xiǎn)。但臨床前研究顯示，溶瘤病毒誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答具有“腫瘤特異性”，全身性炎癥反應(yīng)相對(duì)可控。例如，在T-VEC聯(lián)合帕博利珠單抗的I期研究中，僅1例患者出現(xiàn)3級(jí)肺炎，且經(jīng)激素治療后緩解。07溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與未來方向溶瘤病毒與PD-1抑制劑聯(lián)合治療的挑戰(zhàn)與未來方向盡管聯(lián)合治療展現(xiàn)出巨大潛力，但其臨床轉(zhuǎn)化仍面臨多重挑戰(zhàn)，需要從以下方向進(jìn)行優(yōu)化：1溶瘤病毒的改造與優(yōu)化-增強(qiáng)靶向性：通過基因工程改造溶瘤病毒，使其特異性識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特異性分子（如EGFRvIII、PSMA），減少對(duì)正常細(xì)胞的感染；-攜帶免疫刺激因子：將免疫刺激因子（如GM-CSF、IL-12、IFN-α）插入溶瘤病毒基因組，增強(qiáng)其免疫激活能力。例如，溶瘤病毒Ad5-D24-GMCSF因攜帶GM-CSF基因，可促進(jìn)DCs活化，與PD-1抑制劑聯(lián)合療效更佳；-抵抗中和抗體：通過聚乙二醇化（PEGylation）或衣殼蛋白改造，降低溶瘤病毒被中和抗體清除的風(fēng)險(xiǎn)，提高靜脈給藥的效率。2患者選擇與生物標(biāo)志物-預(yù)測(cè)性生物標(biāo)志物：尋找能夠預(yù)測(cè)聯(lián)合治療療效的生物標(biāo)志物，如腫瘤突變負(fù)荷（TMB）、PD-L1表達(dá)水平、CD8+T細(xì)胞浸潤(rùn)密度、病毒復(fù)制能力等。例如，在黑色素瘤中，TMB高表達(dá)的患者對(duì)聯(lián)合治療的響應(yīng)率更高；-動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)：通過液體活檢監(jiān)測(cè)