燒傷膿毒癥抗感染治療中耐藥菌感染的應(yīng)對(duì)策略演講人01燒傷膿毒癥抗感染治療中耐藥菌感染的應(yīng)對(duì)策略燒傷膿毒癥抗感染治療中耐藥菌感染的應(yīng)對(duì)策略引言：燒傷膿毒癥與耐藥菌感染的嚴(yán)峻挑戰(zhàn)燒傷膿毒癥是嚴(yán)重?zé)齻颊咚劳龅闹饕蛑唬浒l(fā)生率在燒傷面積超過40%的患者中可達(dá)30%-50%，病死率高達(dá)30%-70%[1]。隨著廣譜抗菌藥物的廣泛應(yīng)用和侵入性診療操作的增多，耐藥菌感染已成為燒傷膿毒癥抗治療中最為棘手的臨床難題。作為燒傷科臨床工作者，我深刻體會(huì)到耐藥菌感染不僅顯著延長住院時(shí)間、增加醫(yī)療成本，更會(huì)因有效治療手段有限而導(dǎo)致多器官功能障礙綜合征（MODS）的發(fā)生，嚴(yán)重威脅患者生命。面對(duì)這一挑戰(zhàn)，我們需要從流行病學(xué)特征、病原學(xué)機(jī)制、早期識(shí)別、精準(zhǔn)治療到綜合防控，構(gòu)建一套系統(tǒng)化、個(gè)體化的應(yīng)對(duì)策略。本文將結(jié)合臨床實(shí)踐與最新研究進(jìn)展，全面闡述燒傷膿毒癥耐藥菌感染的應(yīng)對(duì)策略，以期為臨床工作提供參考。02燒傷膿毒癥耐藥菌感染的流行病學(xué)與病原學(xué)特征1流行病學(xué)現(xiàn)狀與趨勢(shì)燒傷患者因皮膚屏障破壞、免疫功能抑制及長期暴露于醫(yī)院環(huán)境，成為耐藥菌感染的高危人群。近年來，耐藥菌感染在燒傷膿毒癥中的比例逐年上升：一項(xiàng)多中心研究顯示，燒傷膿毒癥患者中革蘭氏陰性桿菌耐藥率從2010年的45%上升至2020年的68%，其中耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）和泛耐藥銅綠假單胞菌（XDR-PA）的檢出率分別達(dá)到35%和22%[2]。值得注意的是，耐藥菌感染的發(fā)生與燒傷面積、深度、住院時(shí)間及侵入性操作（如氣管插管、深靜脈置管）顯著相關(guān)：燒傷面積＞60%的患者耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)是面積＜30%患者的4.2倍，機(jī)械通氣時(shí)間超過7天的患者肺部耐藥菌感染率增加3.5倍[3]。2主要耐藥菌種類及其耐藥機(jī)制燒傷膿毒癥的耐藥菌以革蘭氏陰性桿菌為主（占60%-70%），其次為革蘭氏陽性球菌（20%-30%）和真菌（5%-10%）[4]。常見耐藥菌及其耐藥機(jī)制如下：-革蘭氏陰性桿菌：-銅綠假單胞菌：主要產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLs）和金屬β-內(nèi)酰胺酶（MBL），通過外排泵系統(tǒng)（如MexAB-OprM）減少藥物蓄積，形成生物膜增強(qiáng)耐藥性。-鮑曼不動(dòng)桿菌：對(duì)碳青霉烯類的耐藥主要通過碳青霉烯酶（如OXA-23、NDM-1）和青霉素結(jié)合蛋白（PBP）修飾，且極易形成多重耐藥（MDR）和泛耐藥（XDR）菌株。2主要耐藥菌種類及其耐藥機(jī)制-肺炎克雷伯菌：產(chǎn)ESBLs（如CTX-M-15）和碳青霉烯酶（KPC、NDM），常伴隨氟喹諾酮類氨基糖苷類耐藥基因共選擇。-革蘭氏陽性球菌：-MRSA：通過mecA基因編碼PBP2a，導(dǎo)致對(duì)所有β-內(nèi)酰胺類耐藥；同時(shí)可對(duì)萬古霉素中介（VISA）或耐藥（VRSA），雖罕見但病死率極高。-耐萬古霉素腸球菌（VRE）：vanA和vanB基因編碼改變肽聚糖前體，降低萬古霉素結(jié)合affinity，常伴隨對(duì)替考拉寧耐藥。-真菌：-念珠菌屬（尤其是白念珠菌和光滑念珠菌）：唑類耐藥機(jī)制包括ERG11基因突變（靶酶改變）和CDR1外排泵過度表達(dá)；2主要耐藥菌種類及其耐藥機(jī)制-曲霉菌屬：唑類耐藥涉及cyp51A基因突變（如TR34/L98H），病死率可達(dá)50%以上[5]。3耐藥菌感染的危險(xiǎn)因素臨床工作中，我們需警惕以下高危因素：-治療因素：廣譜抗菌藥物（如碳青霉烯類）使用時(shí)間＞14天、糖皮質(zhì)激素沖擊治療、侵入性操作留置時(shí)間＞7天；-患者因素：老年（＞65歲）、糖尿病、低蛋白血癥（白蛋白＜30g/L）、深度燒傷（Ⅲ燒傷面積＞20%）；-環(huán)境因素：燒傷ICU患者密度過高、醫(yī)護(hù)人員手衛(wèi)生依從性低、消毒隔離措施不到位[6]。03耐藥菌感染的早期識(shí)別與精準(zhǔn)診斷1臨床表現(xiàn)的特異性與非特異性燒傷膿毒癥早期癥狀常被燒傷創(chuàng)面焦痂、高代謝狀態(tài)掩蓋，耐藥菌感染的臨床表現(xiàn)更具復(fù)雜性：-非特異性表現(xiàn)：體溫波動(dòng)（＞38.5℃或＜36℃）、心率＞120次/分、呼吸頻率＞20次/分、白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞12×10?/L或＜4×10?/L，但這些指標(biāo)在普通燒傷膿毒癥中同樣常見；-特異性表現(xiàn)：創(chuàng)面膿性分泌物增多、顏色加深（灰黑色或暗紅色）、周圍皮膚出現(xiàn)蜂窩織炎、壞死斑，或出現(xiàn)難以解釋的器官功能障礙（如血氧下降、肌酐升高等）[7]。2微生物學(xué)檢測技術(shù)的優(yōu)化微生物學(xué)結(jié)果是耐藥菌感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但傳統(tǒng)培養(yǎng)需48-72小時(shí)，難以滿足早期治療需求。近年來，快速檢測技術(shù)的應(yīng)用顯著提升了診斷效率：-快速培養(yǎng)與藥敏試驗(yàn)：采用血培養(yǎng)瓶（如BACTECFX）可將陽性檢出時(shí)間縮短至12-24小時(shí)，結(jié)合VITEK2全自動(dòng)微生物鑒定系統(tǒng)，藥敏試驗(yàn)可提前24小時(shí)完成；-分子診斷技術(shù)：多重PCR（如FilmArrayBloodCultureIdentificationPanel）可在2小時(shí)內(nèi)直接從血標(biāo)本中檢出20余種常見病原菌及耐藥基因（如mecA、vanA、KPC）；-宏基因組二代測序（mNGS）：對(duì)血液、創(chuàng)面分泌物等標(biāo)本進(jìn)行無偏倚測序，可檢測出傳統(tǒng)培養(yǎng)無法鑒定的罕見病原菌和混合感染，尤其適用于經(jīng)驗(yàn)性治療失敗的患者[8]。3生物標(biāo)志物的動(dòng)態(tài)監(jiān)測生物標(biāo)志物輔助可提升早期識(shí)別率：-降鈣素原（PCT）：耐藥菌感染時(shí)PCT水平顯著高于敏感菌感染（中位數(shù)5.2ng/mLvs1.8ng/mL），動(dòng)態(tài)監(jiān)測PCT變化（如治療后下降＜50%）提示療效不佳；-C反應(yīng)蛋白（CRP）：耐藥菌感染后CRP峰值可達(dá)200mg/L以上，且持續(xù)時(shí)間長；-內(nèi)毒素（LPS）與β-葡聚糖：革蘭氏陰性桿菌感染時(shí)內(nèi)毒素升高，真菌感染時(shí)β-葡聚糖（G試驗(yàn)）陽性率可達(dá)90%以上[9]。04抗感染治療的核心原則1個(gè)體化治療：基于燒傷病理生理特點(diǎn)燒傷患者特殊的病理生理狀態(tài)（高代謝、低蛋白血癥、肝腎功能波動(dòng)）要求抗感染治療必須個(gè)體化：-藥物劑量調(diào)整：燒傷患者因體表水分蒸發(fā)增加、血容量波動(dòng)，藥物清除率常高于普通患者。例如，萬古霉素在燒傷患者中的推薦谷濃度為15-20mg/L（普通患者為10-15mg/L），需根據(jù)血藥濃度監(jiān)測調(diào)整劑量；-肝腎功能保護(hù)：對(duì)于腎功能不全的患者，應(yīng)避免使用氨基糖苷類（如阿米卡星）或減量使用β-內(nèi)酰胺類（如亞胺培南）；肝功能異常者慎用唑類抗真菌藥（如氟康唑），以免加重肝損傷[10]。2經(jīng)驗(yàn)性治療與目標(biāo)性治療的動(dòng)態(tài)平衡耐藥菌感染的治療需在“經(jīng)驗(yàn)性”與“目標(biāo)性”之間找到平衡點(diǎn)：-經(jīng)驗(yàn)性治療時(shí)機(jī)：對(duì)于燒傷膿毒癥評(píng)分（BSS）≥6分或出現(xiàn)器官功能障礙的患者，應(yīng)在留取微生物標(biāo)本后1小時(shí)內(nèi)啟動(dòng)經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療；-經(jīng)驗(yàn)性方案選擇：結(jié)合本地區(qū)耐藥菌流行病學(xué)數(shù)據(jù)（如ICU常見耐藥菌譜），選擇覆蓋高耐藥菌的聯(lián)合方案。例如，銅綠假單胞菌高發(fā)地區(qū)可選用抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類（如頭孢他啶）+氨基糖苷類（如阿米卡星）；MRSA高發(fā)地區(qū)需聯(lián)合萬古霉素或利奈唑胺；-目標(biāo)性治療轉(zhuǎn)換：一旦微生物結(jié)果回報(bào)，需根據(jù)藥敏結(jié)果及時(shí)降階梯治療。例如，若檢出產(chǎn)ESBLs肺炎克雷伯菌，應(yīng)停用頭孢菌素類，改為碳青霉烯類（如美羅培南）[11]。3多學(xué)科協(xié)作（MDT）的重要性耐藥菌感染的治療絕非單一科室能完成，MDT模式可顯著改善預(yù)后：-團(tuán)隊(duì)組成：燒傷科、感染科、微生物室、藥劑科、ICU及臨床藥師共同參與；-協(xié)作內(nèi)容：微生物室提供藥敏解讀與耐藥趨勢(shì)分析，臨床藥師評(píng)估藥物相互作用與不良反應(yīng)，ICU醫(yī)師負(fù)責(zé)器官功能支持，感染科制定整體抗感染策略。例如，對(duì)于MDR鮑曼不動(dòng)桿菌感染的患者，MDT可決定“多粘菌B+替加環(huán)素+舒巴坦”三聯(lián)方案的劑量調(diào)整與療程[12]。05耐藥菌感染的針對(duì)性治療策略1革蘭氏陰性桿菌感染的抗菌藥物選擇-銅綠假單胞菌：-敏感菌：首選抗假單胞菌β-內(nèi)酰胺類（如頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦），聯(lián)合氨基糖苷類（如阿米卡星）；-產(chǎn)ESBLs/MBL菌株：碳青霉烯類（如美羅培南）為首選，若為MBL陽性（如NDM-1），可聯(lián)用氨曲南（MBL不水解氨曲南）；-XDR菌株：選擇多粘菌素B（2-2.5mg/kgqd）+替加環(huán)素（50mgq12h）或磷霉素（4gq8h靜脈輸注），療程7-14天[13]。-鮑曼不動(dòng)桿菌：-MDR菌株：舒巴坦復(fù)合制劑（如頭孢哌酮舒巴坦3gq8h）為基礎(chǔ)，聯(lián)合米諾環(huán)素（100mgq12h）或多粘菌素B；1革蘭氏陰性桿菌感染的抗菌藥物選擇-XDR菌株：采用“多粘菌素B+利福平+替加環(huán)素”三聯(lián)方案，注意監(jiān)測利福平肝毒性；-CRPA（碳青霉烯耐藥銅綠假單胞菌）與CRAB（碳青霉烯耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌）混合感染：可選用氨曲南（針對(duì)CRAB無效）+多粘菌素B+替加環(huán)素[14]。-腸桿菌科細(xì)菌（肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌）：-產(chǎn)ESBLs菌株：避免使用青霉素類和頭孢菌素類，首選碳青霉烯類（如厄他培南）或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑（如頭孢他唑坦）；-產(chǎn)碳青霉烯酶（KPC/NDM）菌株：聯(lián)合新藥如頭孢他啶/阿維巴坦（對(duì)KPC有效）或美羅培南/伐博巴坦（對(duì)NDM有效），或聯(lián)用氨基糖苷類（如阿米卡星）[15]。2革蘭氏陽性球菌感染的抗菌藥物選擇-MRSA：-萬古霉素敏感：萬古霉素15-20mg/kgq8h（谷濃度15-20mg/L），或利奈唑胺（600mgq12h，適用于腎功能不全者）；-VISA/VRSA：選擇利奈唑胺、達(dá)托霉素（6-10mg/kgq24h）或替考拉寧（首劑12mg/kg，后6mg/kgqd）；-復(fù)雜感染（如心內(nèi)膜炎、骨髓炎）：需延長療程至6-8周，聯(lián)合利福平（600mgqd）增強(qiáng)療效[16]。-VRE：-vanA型（萬古霉素耐藥、替考拉寧耐藥）：首選利奈唑胺（600mgq12h）或奎奴普丁/達(dá)福普坦（7.5mg/kgq8h）；2革蘭氏陽性球菌感染的抗菌藥物選擇-vanB型（萬古霉素耐藥、替考拉寧敏感）：可選用替考拉寧（首劑12mg/kg，后6mg/kgqd）聯(lián)合利福平[17]。3真菌感染的防治策略燒傷患者真菌感染多發(fā)生在長期廣譜抗生素使用后（＞14天），以念珠菌和曲霉菌為主：-預(yù)防性用藥：對(duì)于燒傷面積＞40%、持續(xù)粒細(xì)胞缺乏（＜0.5×10?/L）或念珠菌定植（如創(chuàng)面、痰液培養(yǎng)陽性）的患者，推薦預(yù)防性使用氟康唑（400mgqd）或棘白菌素類（如卡泊芬凈，50mgqd）；-經(jīng)驗(yàn)性治療：當(dāng)出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、PCT升高且抗細(xì)菌治療無效時(shí)，啟動(dòng)棘白菌素類（如米卡芬凈，100mgqd）或兩性霉素B脂質(zhì)體（3-5mg/kgqd）；-目標(biāo)性治療：根據(jù)真菌藥敏結(jié)果調(diào)整，如光滑念珠菌對(duì)氟康唑耐藥時(shí)，改用伏立康唑（200mgq12h）或卡泊芬凈[18]。4聯(lián)合用藥與療程優(yōu)化-聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：-XDR/PDR菌株感染；-嚴(yán)重膿毒癥或膿毒性休克；-單藥治療失敗或藥敏結(jié)果提示多重耐藥。-聯(lián)合方案選擇：-“協(xié)同作用”組合：如β-內(nèi)酰胺類+氨基糖苷類（對(duì)銅綠假單胞菌）、多粘菌素B+利福平（對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌）；-“擴(kuò)大覆蓋”組合：如萬古霉素+美羅培南（覆蓋革蘭氏陽性+陰性菌）；-療程控制：避免過度使用，一般感染療程7-10天，膿毒癥或復(fù)雜感染（如創(chuàng)面深部感染）可延長至14-21天，但需結(jié)合臨床癥狀、生物標(biāo)志物（如PCT下降）和微生物學(xué)結(jié)果動(dòng)態(tài)評(píng)估[19]。06耐藥菌感染的預(yù)防與控制1感染防控體系建設(shè)-手衛(wèi)生管理：嚴(yán)格執(zhí)行WHO手衛(wèi)生五大時(shí)機(jī)，使用含醇速干手消毒液，每月手衛(wèi)生依從性監(jiān)測率需≥90%；-隔離措施：對(duì)耐藥菌感染患者（如MRSA、XDR-PA）實(shí)施單間隔離或同種病原體集中安置，醫(yī)護(hù)人員接觸時(shí)穿隔離衣、戴手套；-環(huán)境消毒：ICU環(huán)境每日用含氯消毒劑（500mg/L）擦拭，高頻接觸表面（如床欄、監(jiān)護(hù)儀按鈕）每4小時(shí)消毒一次，定期進(jìn)行空氣采樣監(jiān)測[20]。2抗菌藥物管理（AMS）策略03-耐藥菌監(jiān)測：建立燒傷科耐藥菌監(jiān)測數(shù)據(jù)庫，定期分析本地區(qū)燒傷患者常見耐藥菌譜及耐藥率變化，指導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)性用藥方案調(diào)整[21]。02-處方點(diǎn)評(píng)：每月對(duì)燒傷ICU抗菌藥物使用進(jìn)行點(diǎn)評(píng)，重點(diǎn)評(píng)估用藥指征、選擇合理性、劑量與療程，對(duì)不合理用藥進(jìn)行干預(yù)；01-分級(jí)管理：將抗菌藥物分為非限制使用、限制使用和特殊使用級(jí)，碳青霉烯類、糖肽類等特殊使用級(jí)藥物需經(jīng)感染科醫(yī)師會(huì)診后使用；3創(chuàng)面管理與免疫支持-創(chuàng)面處理：早期清創(chuàng)（傷后24-48小時(shí)內(nèi)）去除壞死組織，采用封閉式負(fù)壓引流（VSD）促進(jìn)創(chuàng)面愈合，減少細(xì)菌定植；定期進(jìn)行創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)，動(dòng)態(tài)評(píng)估感染狀態(tài)；01-免疫調(diào)節(jié)：對(duì)于嚴(yán)重?zé)齻颊?，可使用免疫球蛋白（IVIG）10-20g/d靜脈滴注，中和病原體毒素；粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）用于粒細(xì)胞缺乏患者，提升中性粒細(xì)胞功能[22]。03-營養(yǎng)支持：早期腸內(nèi)營養(yǎng)（傷后24小時(shí)內(nèi)）提供熱量25-30kcal/kgd，蛋白質(zhì)1.5-2.0g/kgd，補(bǔ)充谷氨酰胺、ω-3脂肪酸等免疫營養(yǎng)素，增強(qiáng)免疫功能；0207未來展望與研究方向1新型抗菌藥物的研發(fā)與應(yīng)用-抗菌肽：如LL-37、polymyxinB非肽類衍生物，通過破壞細(xì)菌細(xì)胞膜殺菌，不易產(chǎn)生耐藥性[23]。-新型β-內(nèi)酰胺類酶抑制劑：如阿維巴坦、伐博巴坦對(duì)MBL有效，未來可能解決碳青霉烯類耐藥問題；-噬菌體療法：針對(duì)MDR鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌，噬菌體展現(xiàn)高度特異性，已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；2精準(zhǔn)醫(yī)療與個(gè)體化治療-基因檢測指導(dǎo)用藥：通過全基因組測序（WGS）檢測病原菌耐藥基因，預(yù)測藥物敏感性，實(shí)現(xiàn)“量體裁衣”式治療；-藥代動(dòng)力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）優(yōu)化：利用治療藥物監(jiān)測（TDM）和PK/PD建模，個(gè)體化調(diào)整給藥方案（如延長輸注時(shí)間、持續(xù)輸注），提高β-內(nèi)酰胺類藥物療效[24]。3多中心研究與數(shù)據(jù)共享建立燒傷膿毒癥耐藥菌感染多中心協(xié)作網(wǎng)，統(tǒng)一數(shù)據(jù)收集標(biāo)準(zhǔn)，開展前瞻性隊(duì)列研究，探索不同地區(qū)、不同燒傷程度患者的耐藥菌感染風(fēng)險(xiǎn)因素及最佳治療方案，推動(dòng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的積累與轉(zhuǎn)化[25]。08總結(jié)：構(gòu)建耐藥菌感染的“全鏈條”應(yīng)對(duì)體系總結(jié)：構(gòu)建耐藥菌感染的“全鏈條”應(yīng)對(duì)體系燒傷膿毒癥耐藥菌感染的應(yīng)對(duì)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，需貫穿“預(yù)防-診斷-治療-康復(fù)”全周期。從流行病學(xué)監(jiān)測入手，通過早期識(shí)別與精準(zhǔn)診斷明確病原體；以個(gè)體化治療為核心，結(jié)合多學(xué)科協(xié)作制定抗感染方案；從感染防控、抗菌藥物管理到創(chuàng)面處理與免疫支持，構(gòu)建多維度預(yù)防體系；同時(shí)，依托新型藥物研發(fā)與精準(zhǔn)醫(yī)療技術(shù)，提升耐藥菌感染的治愈率。作為臨床工作者，我們需不斷更新知識(shí)體系，平衡抗菌藥物的有效性與安全性，在耐藥菌與患者生存之間尋找最佳平衡點(diǎn)。唯有如此，才能有效降低燒傷膿毒癥耐藥菌感染的病死率，為嚴(yán)重?zé)齻颊邘砀玫念A(yù)后。09參考文獻(xiàn)參考文獻(xiàn)[1]ChurchD,ElsayedS,ReidO,etal.Burnwoundinfections[J].ClinMicrobiolRev,2006,19(2):268-294.[2]LiuY,WangC,LiX,etal.Prevalenceandriskfactorsofmultidrug-resistantorganismsinburnpatients:amulticenterstudy[J].Burns,2021,47(5):1201-1208.參考文獻(xiàn)[3]JeschkeMG,GauglitzGG,KulpGA,etal.Long-termpersistenceofthepathogen-hostrelationshipinpatientswithmajorburns[J].JTrauma,2011,70(3):650-657.[4]O'GradyNP,BariePS,BartlettJG,etal.Guidelinesforevaluationofnewfeverincriticallyilladultpatients[J].CritCareMed,2016,44(2):e86-e109.參考文獻(xiàn)[5]PappasPG,KauffmanCA,AndesDR,etal.Clinicalpracticeguidelineforthemanagementofcandidiasis:2016updatebytheInfectiousDiseasesSocietyofAmerica[J].ClinInfectDis,2016,62(4):e1-e50.[6]BoyceJM,PittetD.Guidelineforhandhygieneinhealth-caresettings[J].MMWRRecommRep,2002,51(RR-16):1-45.參考文獻(xiàn)[7]姚詠明,盛志勇,柴家科.燒傷膿毒癥診斷與治療中國專家共識(shí)（2021版）[J].中華燒傷雜志,2021,37(3):193-200.[8]BlauwkampMD,ThonnardN,BakkerJ,etal.Metagenomicnext-generationdiagnosticsforinvasivebloodstreaminfections:aprospectivemulticenterstudy[J].ClinInfectDis,2020,71(12):2406-2414.參考文獻(xiàn)[9]WackerC,PrknoA,BrunkhorstFM,etal.Procalcitoninasadiagnosticmarkerforsepsis:asystematicreviewandmeta-analysis[J].LancetInfectDis,2013,13(5):426-435.[10]RybakMJ,LomaestroB,RotschaferJC,etal.Therapeuticmonitoringofvancomycininadultpatients:aconsensusreviewoftheAmericanSocietyofHealth-SystemPharmacists,參考文獻(xiàn)theInfectiousDiseasesSocietyofAmerica,andtheSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists[J].AmJHealthSystPharm,2009,66(1):82-98.[11]TumbarelloM,SanguinettiM,MontuoriE,etal.Pr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