ArthurL.Herbst,M.D.AssistantClinicalProfessorofObstetricsandGynecologyMassachusettsGeneralHospital,HarvardMedicalSchool,Boston,Massachusetts1第1頁研究實例美國波士頓Vincent紀念醫(yī)院婦產科醫(yī)生Herbst發(fā)覺1966～1969年收治7例陰道腺癌患者年紀15～22歲陰道癌占女性生殖系統(tǒng)癌2%陰道腺癌僅占陰道癌5%～10%，非常罕見，常發(fā)生于中老年婦女1966年以前該院從未發(fā)生過此病7例在15～22歲之間，7例全是腺癌2第2頁Herbst對陰道腺癌危險原因進行探索7例患者加上另一個醫(yī)院１例患者作為病例組每個病人配4個對照，同病房出生、出生相差≤5天共32個對照

調查員用調查表對病例、對照進行調查陰道局部刺激史、性生活史、避孕藥史對她們母親進行了調查經統(tǒng)計學處理后主要結果見下表3第3頁研究結果4第4頁研究結果總結母親懷孕期間使用己烯雌酚激素治療與她們女兒發(fā)生陰道腺癌親密相關懷孕出血及以往流產史也有統(tǒng)計學關聯出生時母親年紀、母親吸煙、母親懷孕時照射X線、母親哺乳史、出生體重、初潮年紀、母親懷孕時合并癥、懷孕時服用其它藥品、母親兒童期疾病、飲食和使用化裝品情況、切除扁桃體史、雙親患病史、雙親飲酒史、職業(yè)、受教育年限等均與疾病無統(tǒng)計學關聯5第5頁乙烯雌酚陰道腺癌Vaginaladenocarcinoma6第6頁病例對照研究Case-ControlStudy7第7頁觀察法試驗法描述性研究分析性研究現況研究生態(tài)學研究……生態(tài)比較研究生態(tài)趨勢研究普查抽樣調查8第8頁觀察法試驗法描述性研究分析性研究病例對照研究隊列研究不匹配匹配前瞻性歷史性雙向性9第9頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯絡.病例對照研究

按是否患所研究疾病區(qū)分10第10頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯絡.病例對照研究調查方法：問詢、試驗室檢驗、復查病史等11第11頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯絡.病例對照研究發(fā)病前情況：既往暴露史12第12頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯絡.病例對照研究

暴露：接觸過一些物質、具備一些特征、處于某種狀態(tài)暴露：有害、有益13第13頁選擇一組患某病病人與一組無此病對照,調查其發(fā)病前對某個(些)原因暴露情況,比較兩組中暴露比率和暴露珠平差異,以研究該疾病與這個(些)原因聯絡.病例對照研究可能是統(tǒng)計學上關聯14第14頁病例組對照組有暴露b無暴露c有暴露a無暴露d現在過去病例對照研究15第15頁病例：以確診患某種特定疾病病人作為病例對照：以不患該病但含有可比性個體作為對照調查方法：經過問詢、試驗室檢驗或復查病史，搜集既往危險原因暴露史比較：測量并比較兩組各原因暴露百分比，經統(tǒng)計學檢驗該原因與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關聯基本原理（1）a/a+c=b/b+d暴露原因與可能疾病無關（2）a/a+c≠b/b+d暴露原因與可能疾病相關

a/a+c>b/b+d暴露原因為可能疾病危險原因a/a+c<b/b+d暴露原因為可能疾病保護原因16第16頁相關概念（1）暴露：指曾經接觸過某種研究原因或具備某種特征。（2）危險原因：能使人群發(fā)病率升高原因。（3）保護原因：能使人群發(fā)病率降低原因。17第17頁目標人群發(fā)病時序工作時序暴露未暴露暴露未暴露某病患者(病例)非患者(對照)可比acbda/(a+c)b/(b+d)比較病例對照研究基本原理18第18頁病例對照研究特點屬于觀察法設置對照組回顧性由“果”及“因”:疾病暴露探索、檢驗病因假說，不能驗證病因病例對照研究基本原理19第19頁胃癌病例對照研究胃癌是我國危害人民生命最嚴重惡性腫瘤占全部癌癥死因23.3%，居腫瘤死亡首位1981年總結上海、北京等5個城市398正確病例對照研究病例為省、市住院病人，當地連續(xù)居住10年以上對照1:1匹配，來自同一醫(yī)院非消化系統(tǒng)非惡性腫瘤病人，與病例同民族、同性別、年紀相差≤2歲廣泛探討病因20第20頁胃癌病例對照研究調查內容：家族腫瘤史、家族胃癌史、胃病史與慢性疾病史、主副食情況、飲食習慣、煙酒茶癖好、經濟收入、伙食標準、接觸有毒物質史和精神原因等200多項統(tǒng)一調查表，病床邊問詢，專員負責5個城市資料合并出現有統(tǒng)計學意義指標包含食新鮮蔬菜少、家族腫瘤史、吃飯時生氣、三餐不定時、喜吃燙食、接觸有毒物質、喜重鹽、生悶氣、進食快等21第21頁用途：1.廣泛探索疾病危險原因。2.深入檢驗某個或某幾個病因假說。3.為深入前瞻性研究提供依據。22第22頁20世紀60年代以來孕婦服用反應停（thalidomide）與嬰兒短肢畸形母親吸煙與先天性畸形早產兒吸入高濃度氧與晶體后纖維組織增生癥經期使用月經棉與中毒性休克綜合征小劑量電離輻射與白血病母親早孕期服用雌激素與少女陰道腺癌等之間關系23第23頁研究設計與實施研究步驟病例與對照選擇樣本含量預計資料起源與搜集方法24第24頁研究步驟提出假設依據以往疾病分布統(tǒng)計或現況調查得到結果，結合文件資料，提出病因假設25第25頁制訂研究計劃培訓調查員與預調查實施調查資料整理與分析提出研究匯報26第26頁病例選擇對照選擇診療疾病標準詳細、明確盡可能采取國際通用或國內統(tǒng)一診療標準病例對照研究設計27第27頁病例選擇對照選擇新發(fā)病例現患病例死亡病例病例對照研究設計種類28第28頁病例選擇對照選擇來自小區(qū):代表性較強，但不易得到來自醫(yī)療機構:易取得，難以定義源人群，易發(fā)生選擇偏倚病例對照研究設計起源以人群為基礎病例對照研究以醫(yī)院為基礎病例對照研究29第29頁病例選擇對照選擇更復雜、更困難！選擇是否恰當是病例對照研究成敗關鍵之一！病例對照研究設計30第30頁研究對象選擇基本標準代表性病例能代表總體病例對照能代表產生病例總體人群或源人群可比性

兩組主要特征方面無顯著差異31第31頁匹配

是一個限制伎倆，即要求對照組在一些原因或特征上與病例組保持相同。匹配目標

排除匹配原因對研究結果干擾。病例對照研究設計32第32頁匹配原因確實定

普通與疾病及所研究暴露都有聯絡原因，可能是混雜原因，可選為匹配原因。研究膽固醇水平與冠心病關系，考慮性別和年紀匹配原因限制所選匹配原因與疾病關聯作用不能評價，所以欲分析其作用原因或與其相關原因不能匹配，不然會造成匹配過頭。研究膽固醇水平與冠心病關系，把BMI作為匹配原因33第33頁匹配優(yōu)點（1）增加流行病學效率。（2）控制非研究原因影響。匹配缺點

（1）選擇對象復雜。

（2）需匹配原因多時，難以決定適當匹配原因。（3）有時可造成匹配過頭。34第34頁匹配種類1.成組匹配：就是要求對照組匹配原因所占百分比與病例組一致。2.個體匹配：以每一病例為單位，選擇在一些特征或變量方面與病例一致一個或幾個對照，組成計數和分析單位。

表示為1：R，常見有1:1、1:2、1:3、1:435第35頁病例選擇對照選擇是否匹配對照起源病例與對照不匹配病例與對照匹配頻數匹配：成組匹配個體匹配：1︰M病例對照研究設計36第36頁匹配定性指標病例對照研究設計37第37頁53歲533歲匹配定量指標病例對照研究設計38第38頁不匹配匹配頻數匹配個體匹配:1:1、…、1:4、…廣泛探索危險原因罕見病/符合要求病例數極少病例選擇對照選擇是否匹配對照起源病例對照研究設計39第39頁以小區(qū)為基礎以醫(yī)院為基礎病例選擇對照選擇病例對照研究設計40第40頁同一或多個醫(yī)療機構中診療其它病例病例鄰居或所在同一居委會、住宅區(qū)內健康人或非該病病人社會團體人群中非該病病例或健康人小區(qū)人口中非病例或健康人群病例配偶、同胞、親戚、同學或同事等沒有哪一個對照就一定優(yōu)于另一個對照，各有優(yōu)勢、各有不足，不一樣起源對照處理不一樣問題。病例選擇對照選擇病例對照研究設計41第41頁選擇對照應注意：對照必須不患所調查疾病，不是隱性病例，也不是處于潛伏期病例。與病例病因原因無關或無聯絡；如肺癌，慢性支氣管炎，肺結核均可能與吸煙相關，不能互為對照。必須與病例選自同一人群，即在研究時他如患病，他將是被研究病例。選擇方法應事先要求，要求后要嚴格恪守，不可隨意更改。對照與病例組除要比較原因外，其它各方面特征應盡可能一致，即所謂均衡。42第42頁樣本量預計影響原因研究原因在對照組中暴露率P0預期該原因引發(fā)相對危險度RR或暴露比值比OR顯著性水平期望把握度1-病例對照研究設計43第43頁方法查表法公式法：求病例對照研究樣本含量公式或近似公式病例組暴露率對照組暴露率預計樣本量方法44第44頁病例組與對照組例數不等時公式：病例數:對照數=1:c對照組例數為c*n45第45頁1:1匹配設計總對子數46第46頁病例對照研究設計研究原因選擇

原因定義原因測量：定性、定量47第47頁詳細實施(資料搜集)數據分析結果解釋研究設計病例對照研究實施48第48頁資料起源與搜集方法資料搜集在病例對照研究中十分主要方式方法不恰當，搜集資料就不可靠統(tǒng)計處理無法糾正系統(tǒng)誤差資料起源醫(yī)院病案統(tǒng)計疾病登記匯報等摘錄致病原因數據需檢測病人標本或環(huán)境取得問詢調查取得49第49頁詳細實施(資料搜集)數據分析結果解釋研究設計病例對照研究分析50第50頁病例對照研究分析1、資料整理：核查、分組、歸納、編碼、錄入2、資料分析1）統(tǒng)計描述描述研究對象普通特征均衡性檢驗2）統(tǒng)計推斷51第51頁工作時序病例對照研究資料整理表病例對照研究分析52第52頁實例為了研究脂質代謝異常與冠心病關系而進行病例對照研究。選擇84名冠心病患者為病例組，對照組包含醫(yī)院對照87例、健康體檢76例。檢驗他們血清中低密度脂蛋白水平。暴露情況病例組對照組累計低密度脂蛋白高41（a）33（b）74（a+b)低密度脂蛋白正常43（c）130（d）173（c+d）累計84（a+c）163（b+d）247（n）

2=[（41×130-33×43）2×247]÷(74×173×84×163)=20.2153第53頁研究者從腫瘤登記處選擇了100例白血病患兒作為病例組，從病例鄰居中取得了與病例含有可比性200名非白血病兒童作為對照組，經過調查取得兒童母親懷孕期間是否接收過放射線照射相關信息，結果病例組中有30位母親對照組中有45位母親曾在懷孕期作過放射線檢驗。實例：54第54頁實例：放射暴露病例對照累計有304575無70155225累計100200300母親孕期接收放射線照射與兒童白血病關系病例對照研究

2=[（30×155－45×70）2×300]/（100×200×75×225）=255第55頁病例對照研究分析

2=7.7056第56頁暴露與疾病聯絡強度：慣用指標是相對危險度(Relativerisk,RR)RR是指暴露人群發(fā)病率與非暴露人群發(fā)病率之比。在病例對照研究中用比值比來代替。57第57頁關聯效應指標：比值比(oddsratio,OR)比值比：病例組與對照組暴露比值之比比值（odds）：指某事物發(fā)生可能性與不發(fā)生可能性之比。暴露比值：暴露可能性與不暴露可能性之比病例對照研究分析58第58頁病例對照研究分析工作時序病例對照研究資料整理表59第59頁比值比(oddsratio,OR)OR含義，指暴露組疾病危險性為非暴露組多少倍。OR>1說明疾病危險度因暴露而增加；OR<1說明疾病危險度因暴露而降低；OR=1說明疾病發(fā)生與暴露是否無關。OR大小在疾病率<5%時是RR極好近似值。病例對照研究分析60第60頁資料分析步驟計算

2計算暴露與疾病聯絡強度OROR95%可信區(qū)間OR(1±1.96/

)病例對照研究分析61第61頁不匹配不分層（成組設計）不匹配分層分級暴露資料匹配資料（配對設計）病例對照研究分析62第62頁1.不匹配不分層(成組設計)Χ2=7.70OR=2.20OR95％可信區(qū)間為1.26～3.8463第63頁HBV感染與原發(fā)性肝癌關系病例對照研究結果病例組對照組累計HBV+98(a)49(b)147(n1)HBV-11(c)60(d)71(n0)累計109(m1)109(m0)218(t)1、不匹配不分層資料（成組設計）64第64頁HBV感染與原發(fā)性肝癌關系病例對照研究結果病例組對照組累計HBV+98(a)49(b)147(n1)HBV-11(c)60(d)71(n0)累計109(m1)109(m0)218(t)65第65頁結果分析

2

=50.15>6.63，p<0.01

拒絕無效假設，即兩組暴露率差異有統(tǒng)計學意義。暴露與疾病聯絡強度：OR=10.91>1提醒：HBV感染是原發(fā)性肝癌發(fā)生危險原因OR95%C.I.=5.26～22.61不含1，說明OR值大小不是因為偶然造成。66第66頁不匹配不分層（成組設計）不匹配分層分級暴露資料匹配資料67第67頁OR=2.20(1.26~3.84)考慮年紀可能是混雜原因2.不匹配分層68第68頁分層分析是把人群按一些原因或特征有沒有以及某原因水平分成不一樣層次，再分別對各層人群進行暴露與疾病關聯分析。借以分層原因是可能混雜原因。分層目標是排除這些原因或特征對暴露原因與疾病關聯干擾。69第69頁分析步驟按可能混雜原因分層，每層整理成一個四格表，計算每層

2和OR；判斷是否為混雜原因；假如兩層OR值靠近，謂之同質，能夠計算總OR值（ORmh）、總

2值和ORmh95%CI；假如不一樣質，不能合并，分別計算，假如一定要出總關聯，可計算SMR。70第70頁整理四格表暴露特征i層發(fā)病情況累計病例對照有aibin1i無cidin01累計m1im0iti71第71頁ORMH=∑(aidi/ti)/∑(bici/ti)x2MH=[∑ai-∑E(ai)]2/∑V(ai)∑E(ai)=∑m1in1i/tiI∑V(ai)=∑m1im0in1in0i/t2i(ti-1)i=172第72頁2.不匹配分層73第73頁2.不匹配分層OR<40=2.80,OR40=2.78,經檢驗，同質，能夠計算總OR總ORMH=2.79P<0.001分層分析后，OR從2.20增加到2.79，提醒年紀混雜作用，低估了暴露原因OC與心肌梗死間關聯，是負混雜74第74頁不匹配分層吸煙與食管癌關系病例對照研究病例對照累計吸煙309208517不吸煙126243369累計435451886OR=2.87(2.17~3.78)，

2=56.5675第75頁對飲酒進行分層飲酒不飲酒病例對照累計病例對照累計吸煙4952101260156416不吸煙6810217058141199累計117154271318297615表.吸煙與食管癌關系病例對照研究－－按飲酒分層76第76頁飲酒不飲酒病例對照累計病例對照累計吸煙4952101260156416不吸煙6810217058141199累計117154271318297615表.吸煙與食管癌關系病例對照研究－－按飲酒分層飲酒OR1=1.41,不飲酒OR2=4.05,經檢驗，不一樣質，不能合并，分別計算，假如一定要出總關聯，可計算SMR。77第77頁不匹配不分層不匹配分層分級暴露資料匹配資料78第78頁參考組3.分級暴露資料79第79頁3.分級暴露資料OR1=8.10OR2=11.52OR3=17.93需進行趨勢性

2檢驗，

2＝40.01P<0.001提醒伴隨每日吸煙量增加，發(fā)生肺癌危險性遞增，展現有統(tǒng)計學顯著性劑量反應關系。80第80頁不匹配不分層不匹配分層分級暴露資料匹配資料81第81頁配對資料（1:1）將資料整理為四格表對照病例有暴露未暴露有暴露ab未暴露cd82第82頁配對資料（1:1）將資料整理為四格表

2檢驗：McNemar公式比值比：OR＝c/b83第83頁4.匹配資料84第84頁4.匹配資料

2=19.53OR=9.67(3.53,26.65)85第85頁在口服避孕藥與心肌梗塞病例對照研究中，共有175例病例和175例對照。在住院之前一個月內，67例病例及23例對照服用避孕藥。將他們配成175對對子，雙方均服避孕藥有10對，僅病例服避孕藥有57對，僅對照服避孕藥有13對，雙方都未服避孕藥有95對。試用成組資料及配對資料來預計相對危險度，并分別列出四格表，進行解釋分析。86第86頁避孕藥心梗對照累計服用672390未服用108152260累計175175350對照病例服用未服用服用1013